引用本文： 劉春煜, 周沐科, 蔡兆倫, 陳寧, 何俐. 激素和抗病毒藥物治療特發性面神經麻痹的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(6): 587-597. doi: 10.7507/1672-2531.201803021 復制
特發性面神經麻痹（idiopathic facial nerve paralysis，IFNP）是一種常見的急性單側周圍性面神經功能障礙[1]，臨床上幾乎過半的周圍性面癱患者都被排除性診斷為 IFNP。流行病學調查顯示，該病的年發病率為 11.5～53.3/10 萬人[2]。目前認為該病與病毒感染和面神經水腫等因素有關[3]。其中，前者主要涉及Ⅰ型單純皰疹病毒（herpes simplex virus-1，HSV-1）和水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV），其中 HSV-1 感染與 IFNP 的關系尤為密切[4]，VZV 感染也已通過外科手術和影像學檢查得以證實[5, 6]。因此，目前主要使用激素和抗病毒藥物治療 IFNP[2, 7, 8]。
有研究顯示治療 IFNP 單用激素效果明顯優于安慰劑[9]，也可能優于單用抗病毒藥物[10]。然而，至今尚未確定抗病毒藥物能否改善患者面神經功能，亦不能確定有無必要在激素基礎上加用抗病毒藥物[7]。因此，雖然目前存在多種治療方案，但是臨床醫生和患者對如何選擇治療藥物仍然存在一定程度的不確定性。有研究顯示，在 IFNP 治療的臨床實踐中，36% 選擇單用激素治療，0.6% 選擇單用抗病毒藥物治療，0.4% 選擇激素與抗病毒藥物聯合治療[11]。
盡管 Numthavaj 等[12]于 2011 年曾進行過關于激素和抗病毒藥物治療 IFNP 的網狀 Meta 分析，但所使用的統計學方法不夠規范，且涉及藥物僅包括阿昔洛韋、伐昔洛韋和潑尼松龍。且此后又陸續發表了 2 個設計更嚴謹的 RCT[13, 14]，為 IFNP 的治療提供了新證據。因此，本研究在納入迄今最新相關試驗的基礎上，采用改良的貝葉斯法重新進行網狀 Meta 分析，在納入試驗、比較內容和統計學方法等方面進行重要更新，重新評估了激素和抗病毒藥物治療 IFNP 的臨床療效，以期為臨床實踐提供高質量證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
急性起病，臨床診斷為 IFNP 的患者，年齡不限。
1.1.3 干預措施
治療方案包括：僅使用安慰劑、單用激素、單用抗病毒藥物、聯合使用激素和抗病毒藥物。激素主要指糖皮質激素，常用藥物包括可的松、強的松、地塞米松、潑尼松龍和甲潑尼龍等；抗病毒藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。給藥方式及療程不限。除上述治療方案以外，其他治療在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：隨訪 3 個月、6 個月及 6 個月以后患者的滿意恢復情況。由于 House-Brackmann 面神經功能評價量表已被美國耳鼻咽喉-頭頸外科學會采納并制定為學會標準[15]，目前使用廣泛，接受度較高，故本研究選用該量表評估面部功能恢復情況，并將其他量表得分與其進行等價轉換。由于各研究對“面部功能滿意恢復”的定義并不完全相同，所以主要結局測量標準有兩個：① 所有納入研究定義的滿意恢復（轉換為 House-Brackmann 等級≤Ⅱ級）；② House-Brackmann 評價量表所定義的完全恢復（即 House-Brackmann 等級Ⅰ級）。次要結局指標為：① 后遺癥（包括面肌痙攣、連帶運動和鱷魚淚綜合征）；② 不良反應發生情況。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 缺乏上述結局指標或重要信息的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關激素和抗病毒藥物治療 IFNP 的 RCT 或 CCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 1 月 31 日。此外，追溯已發表研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式。英文檢索詞包括：bell palsy、bell’s palsy、idiopathic facial palsy、steroids、corticosteroids、adrenal cortex hormones、glucocorticoids、cortisone、prednisone、prednisolone、acyclovir、aciclovi、valacyclovir、valaciclovir、famcyclovir、famciclovir、antiviral、antiviral agents 等；中文檢索詞采用英文檢索詞對應的中文。以 PubMed 為例，檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，討論或咨詢第三方協助解決。資料提取的內容包括：① 納入研究的基本情況，如作者和發表年份；② 研究對象的基線資料，如樣本量、年齡和病情嚴重程度；③ 干預措施的具體細節；④ 所關注的結局指標；⑤ 隨訪情況。如數據不全，則通過電子郵件聯系原文或既往對該領域進行過系統評價的文章作者。
1.4 納入文獻的偏倚風險評價
由 2 名研究者參照 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對其進行評價[16]。
1.5 統計分析
本研究采用貝葉斯等級模型，主要使用 R 3.3.3、JAGS 軟件包、gemtc 程序包及 GeMTC 軟件進行網狀 Meta 分析。因結局資料類型均為計數資料，故采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% CI 作為效應量指標。使用 χ2 檢驗分析納入研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.10），并結合 I2 定量判斷異質性的大小[17]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用節點分析模型進行一致性檢驗[18]：若 P>0.05，則直接與間接比較之間的差異無統計學意義，二者結果一致，選用一致性模型；若P<0.05，則直接與間接比較之間的差異有統計學意義，二者結果不一致，使用 GeMTC 軟件進行分析，選用不一致性模型。
使用 Stata 13.0 軟件繪制網狀 Meta 分析證據關系圖，呈現各干預措施之間的直接和間接比較。通過繪制排序概率圖，預測各干預措施療效優劣，以柱狀圖形式表示各干預排列在第 n 位的概率，橫坐標表示相關位次[19]。繪制漏斗圖對發表偏倚進行粗略的定性判斷。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 530 篇。經過逐層篩選，最終納入 16 個 RCT[10, 13, 14, 20-32]，包括 3 061 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究涉及 4 種激素藥物：可的松、強的松、潑尼松龍和甲潑尼龍；3 種抗病毒藥物：阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。各干預措施的網狀關系見圖 2。
圖2
不同干預措施治療特發性面神經麻痹的網狀關系圖
表1
納入研究的基本特征
圖3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀 Meta 分析結果
2.3.1 面部功能恢復情況
2.3.1.1 隨訪至 3 個月時
如將滿意恢復定義為 House-Brackmann 等級≤Ⅱ級，則在激素基礎上加用抗病毒藥物優于僅使用安慰劑或單用抗病毒藥物，差異有統計學意義。
2.3.1.2 隨訪至 6 個月時
如將滿意恢復定義為 House-Brackmann 等級≤Ⅱ級，則在激素基礎上加用抗病毒藥物優于僅使用安慰劑、單用抗病毒藥物或單用激素，差異有統計學意義。
2.3.1.3 隨訪超過 6 個月時
單用激素優于僅使用安慰劑或單用抗病毒藥物，在激素基礎上加用抗病毒藥物優于僅使用安慰劑或單用抗病毒藥物，差異均有統計學意義。
2.3.2 后遺癥
僅使用安慰劑比在激素基礎上加用抗病毒藥物或單用激素更可能出現后遺癥，單用抗病毒藥物比在激素基礎上加用抗病毒藥物或單用激素更可能出現后遺癥，單用激素比在激素基礎上加用抗病毒藥物更可能出現后遺癥，差異均有統計學意義。
2.3.3 不良反應
各治療組之間的比較差異均無統計學意義。
2.4 網狀 Meta 分析結果排序
綜合以上 3 個結局指標，治療措施療效和安全性排序依次為：在激素基礎上加用抗病毒藥物>單用激素>僅使用安慰劑>單用抗病毒藥物。其中，在激素基礎上加用抗病毒藥物進行治療的后遺癥最少。各干預措施排序見圖 4。
圖4
不同干預措施治療特發性面神經麻痹的排序圖
2.5 傳統 Meta 分析和網狀 Meta 分析的比較及一致性檢驗
見表 2。一致性檢驗結果顯示 P 值均大于 0.05，提示各組分析一致性良好。
表2
傳統和網狀 Meta 分析的比較及一致性檢驗結果
2.6 發表偏倚
發表偏倚結果見圖 5。結果顯示，滿意恢復定義為 House-Brackmann≤Ⅱ級，隨訪時間為 3 個月和 6 個月時的面部功能恢復、后遺癥和不良反應均可能存在發表偏倚。
圖5
納入研究的發表偏倚
3 討論
長期以來 IFNP 的藥物治療一直都存在爭議，其爭議熱點主要在于是否需要使用抗病毒藥物進行治療。本研究采用網狀 Meta 分析方法探討這一問題，不僅彌補了傳統 Meta 分析的不足，而且納入了迄今最新的相關研究，在評價試驗證據質量的同時，對治療方案加以歸類，較為全面地比較了單用激素、單用抗病毒藥物或聯合使用這兩種藥物治療 IFNP 的有效性及安全性，為臨床治療方案的選擇提供了更多科學的參考依據，具有一定的臨床指導意義。
在綜合比較 3 個結局指標的網狀 Meta 分析結果及排序結果后，發現：在不考慮起病時病情嚴重程度的前提下，激素基礎上加用抗病毒藥物的治療方案雖然可能出現一些不良反應，但面部功能恢復正常或接近正常的可能性更大，出現后遺癥的可能性更小。結合 2012 年 AAN 發布的 IFNP 臨床指南[7]，本研究建議在起病 72 小時內，若不存在使用禁忌，可優先選擇該治療方案，次之為單用激素方案。
我們的主要結論與既往大型 RCT 結論不一致。Sullivan 等[29]和 Engstr?m 等[30]曾分別進行了設計較為嚴謹的大型 RCT，各納入 551 例和 839 例 IFNP 患者，合計占本研究納入患者總數的 45%。2 個研究使用的激素均選用潑尼松龍，抗病毒藥物分別選用阿昔洛韋和伐昔洛韋。最終所得結論相似，即在起病 72 小時內進行抗病毒治療的療效與安慰劑相比沒有明顯差異，未發現在激素基礎上加用抗病毒藥物治療的額外獲益，似乎更支持單用激素的治療方案。然而，Hato 等[27]的研究所用藥物種類與 Engstr?m 等[30]相同，所得結論卻完全不同，即在激素基礎上加用抗病毒藥物進行治療的療效優于單用激素，臨床表現為嚴重面癱的患者獲益最為明顯，該結論后來得到了 Minnerop 等[31]和 Khedr 等[14]研究的證實。雖然 Hato 等[27]的試驗設計不夠嚴謹[5]，但由于其患者平均病情嚴重程度重于 Sullivan 等[29]和 Engstr?m 等[30]，考慮到納入較多面癱程度較輕的患者可能因其自愈性而削弱抗病毒藥物的治療效果[33]，以及 Hato 等[27]關注了臨床表現為嚴重面癱的患者群體（House-Brackmann Ⅴ～Ⅵ級），并對此進行了亞組分析，因而我們認為，Hato 等[27]的研究結論可能更具有臨床實用價值。
另外，本研究發現，僅使用安慰劑的治療效果反而優于單用抗病毒藥物。一個可能的解釋是，雖然抗病毒藥物具有抵抗或破壞病毒感染途徑的能力，但病毒可能因被迅速殺滅而釋放出大量異種蛋白，誘發機體產生急性變態反應，類似“吉海反應”，使病情未得到有效緩解。但激素具有一定的抗炎作用，可能不同程度地抑制該變態反應，因而激素與抗病毒藥物聯合使用的治療效果最佳[34]。
臨床上，若醫患雙方在全面綜合各項因素后選擇聯合治療方案，則下一步需要選用合理恰當的抗病毒藥物進行治療。本研究納入的 16 個試驗共涉及三種抗病毒藥物，即阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。阿昔洛韋是治療皰疹病毒感染的常用藥物，但其口服給藥的生物利用度僅為 15%，且每日需服藥 5 次，影響了患者的依從性[35]。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，可幾乎全部轉化為阿昔洛韋，生物利用度達 65%，起效迅速，且減少了每日服藥劑量和次數，在提高患者依從性的同時減少了不良反應的發生率[36]。它與阿昔洛韋之間的藥理學差異也可能是造成 Hato 等[27]和 Sullivan 等[29]研究結論不一致的原因之一。而作為噴昔洛韋的前體藥物，泛昔洛韋的生物利用度可超過 70%，較伐昔洛韋更高[37]。因此，本研究更推薦使用新型抗病毒藥物伐昔洛韋和泛昔洛韋。
需要注意的是，由于 IFNP 的病原體也可能是 VZV，個別患者在感染了 VZV 后，臨床表現并不典型，即“無疹型帶狀皰疹”，這種情況占 IFNP 的 8%～28%。治療時不僅需要使用抗病毒藥物，而且需要在常規劑量的基礎上加大劑量使用[38]。另外，當前臨床采取的治療措施主要是基于成人受試者，本研究納入文獻中僅 Taverner 等[20]和 Unüvar 等[25]兩個試驗納入了 14 歲以下的患兒，其中 Unüvar 等[25]專門針對嬰幼兒。本研究得出的結論可能并不能完全適用于兒童，部分學者并不主張對 IFNP 患兒常規使用激素治療[1]。首先，從解剖學角度考慮，年齡低于 5 歲的兒童面神經橫斷面明顯小于成人[39]，神經水腫和受壓可能更輕。其次，兒童自然病程多為良性，絕大多數 IFNP 患兒可以自愈[40-42]。有研究表明，患者年齡越小，面神經功能障礙恢復的可能性越大。其中，14 歲以下的患者恢復概率可達 90%，而 15～29 歲的患者恢復概率則降至 84%[43]。再次，即便使用激素，兒童與成人體內對激素的代謝過程也可能不同[44]。然而，至今針對兒童群體的面癱研究仍然較少，可能是因為兒童面癱的發病率較低。有研究報告，44 292 名新生兒中僅 0.2% 患有面癱[45]。未來仍需開展更多針對兒童群體的 IFNP 的前瞻性研究。
本研究局限性包括：① 英文是當今學術交流的主要語言，本研究僅納入了中、英文文獻，可能產生發表偏倚[46]。例如，Leizorovicz 等[47]和 Nurmohamed 等[48]在同一年對同一問題進行 Meta 分析，并分別發表于兩大權威期刊，但二者所得結論迥異。Egger 等[49]認為出現該問題的主要原因在于二者文獻納入標準不同，包括是否對文種加以限制。前者對文種無任何限制，而后者僅納入英文、德文和法文文獻，更可能產生發表偏倚。因此，在后續的系統評價中，應盡量從多渠道檢索多語種文獻，避免語言偏倚。② 隨訪時間為 3 個月，滿意恢復定義為 House-Brackmann 等級≤Ⅱ級，比較在激素基礎上加用抗病毒藥物與單用激素的治療效果，以及滿意恢復定義為 House-Brackmann 等級Ⅰ級，比較單用激素與單用抗病毒藥物的治療效果時，各研究間的異質性較高。其異質性來源可能與偏倚風險和臨床異質性等因素有關。如 Hato 等[27]在實施偏倚、測量偏倚和隨訪偏倚方面為高風險；Khedr 等[14]僅納入起病 3 天以內的患者，且患者病情較重；Sullivan 等[29]和 Engstr?m 等[30]所用的抗病毒藥物種類不同等。③ 由于本研究為基于二次文獻的常規 Meta 分析，而非基于單個病例的 Meta 分析（individual patient data meta-analysis），因此無法獲取完整的試驗數據，不能對疼痛程度和生活質量等結局指標進行評估，并且不能根據給藥劑量和疾病嚴重等級等可能影響治療效果的基線特征進行細致的亞組分析，探究臨床異質性來源[50]。④ 雖然網狀 Meta 分析是在傳統 Meta 分析基礎上的一大進步，現已被廣泛用于臨床干預措施的評價，但其相關報告的書寫規范仍無統一要求，NICE[51]、ISPOR[52]、Ohlssen 等[53]、Tan 等[54]、Thorlund 等[55]、Hutton 等[56]制定的報告書寫規范的側重點和適用范圍均有所不同。對于同一臨床問題，關注重點的差異可能影響報告書寫規范的選擇，進而體現在統計學方法的描述和研究結果的呈現等方面的不同[57]。本研究采用的是貝葉斯法，從整體角度出發考慮了所有藥物治療的主流干預措施，但仍不能包含所有網狀 Meta 分析書寫規范中要求的全部報告條目。因此，今后有必要制定出完整、嚴謹的網狀 Meta 分析書寫規范。
綜上所述，現有研究存在不同程度的缺陷，未來仍需開展更多高質量、大樣本、多中心的 RCT，并盡可能嚴格執行 RCT 的方案設計和實施方法，采用統一的臨床判效標準，根據 CONSORT 標準[58]對研究結果進行規范報告。同時，未來應重點關注兒童患者群體和臨床表現嚴重的面癱患者群體，以提高研究結果的準確性和實用性。另外，隨著分子生物學技術的不斷進步，今后可考慮引入 PCR 技術，利用其特異性強、靈敏度高、純度要求低、使用方便快捷的特點，快速明確病因，提高診斷準確率。同時，研究者在評估患者面部功能恢復程度的基礎上，可進一步采用面部殘疾指數 [59]和面部臨床評價量表[60]等量化工具，關注患者的社會心理狀態，重視患者的實際生活需求，幫助其盡早回歸正常生活。
特發性面神經麻痹（idiopathic facial nerve paralysis，IFNP）是一種常見的急性單側周圍性面神經功能障礙[1]，臨床上幾乎過半的周圍性面癱患者都被排除性診斷為 IFNP。流行病學調查顯示，該病的年發病率為 11.5～53.3/10 萬人[2]。目前認為該病與病毒感染和面神經水腫等因素有關[3]。其中，前者主要涉及Ⅰ型單純皰疹病毒（herpes simplex virus-1，HSV-1）和水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV），其中 HSV-1 感染與 IFNP 的關系尤為密切[4]，VZV 感染也已通過外科手術和影像學檢查得以證實[5, 6]。因此，目前主要使用激素和抗病毒藥物治療 IFNP[2, 7, 8]。
有研究顯示治療 IFNP 單用激素效果明顯優于安慰劑[9]，也可能優于單用抗病毒藥物[10]。然而，至今尚未確定抗病毒藥物能否改善患者面神經功能，亦不能確定有無必要在激素基礎上加用抗病毒藥物[7]。因此，雖然目前存在多種治療方案，但是臨床醫生和患者對如何選擇治療藥物仍然存在一定程度的不確定性。有研究顯示，在 IFNP 治療的臨床實踐中，36% 選擇單用激素治療，0.6% 選擇單用抗病毒藥物治療，0.4% 選擇激素與抗病毒藥物聯合治療[11]。
盡管 Numthavaj 等[12]于 2011 年曾進行過關于激素和抗病毒藥物治療 IFNP 的網狀 Meta 分析，但所使用的統計學方法不夠規范，且涉及藥物僅包括阿昔洛韋、伐昔洛韋和潑尼松龍。且此后又陸續發表了 2 個設計更嚴謹的 RCT[13, 14]，為 IFNP 的治療提供了新證據。因此，本研究在納入迄今最新相關試驗的基礎上，采用改良的貝葉斯法重新進行網狀 Meta 分析，在納入試驗、比較內容和統計學方法等方面進行重要更新，重新評估了激素和抗病毒藥物治療 IFNP 的臨床療效，以期為臨床實踐提供高質量證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
急性起病，臨床診斷為 IFNP 的患者，年齡不限。
1.1.3 干預措施
治療方案包括：僅使用安慰劑、單用激素、單用抗病毒藥物、聯合使用激素和抗病毒藥物。激素主要指糖皮質激素，常用藥物包括可的松、強的松、地塞米松、潑尼松龍和甲潑尼龍等；抗病毒藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。給藥方式及療程不限。除上述治療方案以外，其他治療在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：隨訪 3 個月、6 個月及 6 個月以后患者的滿意恢復情況。由于 House-Brackmann 面神經功能評價量表已被美國耳鼻咽喉-頭頸外科學會采納并制定為學會標準[15]，目前使用廣泛，接受度較高，故本研究選用該量表評估面部功能恢復情況，并將其他量表得分與其進行等價轉換。由于各研究對“面部功能滿意恢復”的定義并不完全相同，所以主要結局測量標準有兩個：① 所有納入研究定義的滿意恢復（轉換為 House-Brackmann 等級≤Ⅱ級）；② House-Brackmann 評價量表所定義的完全恢復（即 House-Brackmann 等級Ⅰ級）。次要結局指標為：① 后遺癥（包括面肌痙攣、連帶運動和鱷魚淚綜合征）；② 不良反應發生情況。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 缺乏上述結局指標或重要信息的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關激素和抗病毒藥物治療 IFNP 的 RCT 或 CCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 1 月 31 日。此外，追溯已發表研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式。英文檢索詞包括：bell palsy、bell’s palsy、idiopathic facial palsy、steroids、corticosteroids、adrenal cortex hormones、glucocorticoids、cortisone、prednisone、prednisolone、acyclovir、aciclovi、valacyclovir、valaciclovir、famcyclovir、famciclovir、antiviral、antiviral agents 等；中文檢索詞采用英文檢索詞對應的中文。以 PubMed 為例，檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，討論或咨詢第三方協助解決。資料提取的內容包括：① 納入研究的基本情況，如作者和發表年份；② 研究對象的基線資料，如樣本量、年齡和病情嚴重程度；③ 干預措施的具體細節；④ 所關注的結局指標；⑤ 隨訪情況。如數據不全，則通過電子郵件聯系原文或既往對該領域進行過系統評價的文章作者。
1.4 納入文獻的偏倚風險評價
由 2 名研究者參照 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對其進行評價[16]。
1.5 統計分析
本研究采用貝葉斯等級模型，主要使用 R 3.3.3、JAGS 軟件包、gemtc 程序包及 GeMTC 軟件進行網狀 Meta 分析。因結局資料類型均為計數資料，故采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% CI 作為效應量指標。使用 χ2 檢驗分析納入研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.10），并結合 I2 定量判斷異質性的大小[17]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用節點分析模型進行一致性檢驗[18]：若 P>0.05，則直接與間接比較之間的差異無統計學意義，二者結果一致，選用一致性模型；若P<0.05，則直接與間接比較之間的差異有統計學意義，二者結果不一致，使用 GeMTC 軟件進行分析，選用不一致性模型。
使用 Stata 13.0 軟件繪制網狀 Meta 分析證據關系圖，呈現各干預措施之間的直接和間接比較。通過繪制排序概率圖，預測各干預措施療效優劣，以柱狀圖形式表示各干預排列在第 n 位的概率，橫坐標表示相關位次[19]。繪制漏斗圖對發表偏倚進行粗略的定性判斷。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 530 篇。經過逐層篩選，最終納入 16 個 RCT[10, 13, 14, 20-32]，包括 3 061 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究涉及 4 種激素藥物：可的松、強的松、潑尼松龍和甲潑尼龍；3 種抗病毒藥物：阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。各干預措施的網狀關系見圖 2。
圖2
不同干預措施治療特發性面神經麻痹的網狀關系圖
表1
納入研究的基本特征
圖3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀 Meta 分析結果
2.3.1 面部功能恢復情況
2.3.1.1 隨訪至 3 個月時
如將滿意恢復定義為 House-Brackmann 等級≤Ⅱ級，則在激素基礎上加用抗病毒藥物優于僅使用安慰劑或單用抗病毒藥物，差異有統計學意義。
2.3.1.2 隨訪至 6 個月時
如將滿意恢復定義為 House-Brackmann 等級≤Ⅱ級，則在激素基礎上加用抗病毒藥物優于僅使用安慰劑、單用抗病毒藥物或單用激素，差異有統計學意義。
2.3.1.3 隨訪超過 6 個月時
單用激素優于僅使用安慰劑或單用抗病毒藥物，在激素基礎上加用抗病毒藥物優于僅使用安慰劑或單用抗病毒藥物，差異均有統計學意義。
2.3.2 后遺癥
僅使用安慰劑比在激素基礎上加用抗病毒藥物或單用激素更可能出現后遺癥，單用抗病毒藥物比在激素基礎上加用抗病毒藥物或單用激素更可能出現后遺癥，單用激素比在激素基礎上加用抗病毒藥物更可能出現后遺癥，差異均有統計學意義。
2.3.3 不良反應
各治療組之間的比較差異均無統計學意義。
2.4 網狀 Meta 分析結果排序
綜合以上 3 個結局指標，治療措施療效和安全性排序依次為：在激素基礎上加用抗病毒藥物>單用激素>僅使用安慰劑>單用抗病毒藥物。其中，在激素基礎上加用抗病毒藥物進行治療的后遺癥最少。各干預措施排序見圖 4。
圖4
不同干預措施治療特發性面神經麻痹的排序圖
2.5 傳統 Meta 分析和網狀 Meta 分析的比較及一致性檢驗
見表 2。一致性檢驗結果顯示 P 值均大于 0.05，提示各組分析一致性良好。
表2
傳統和網狀 Meta 分析的比較及一致性檢驗結果
2.6 發表偏倚
發表偏倚結果見圖 5。結果顯示，滿意恢復定義為 House-Brackmann≤Ⅱ級，隨訪時間為 3 個月和 6 個月時的面部功能恢復、后遺癥和不良反應均可能存在發表偏倚。
圖5
納入研究的發表偏倚
3 討論
長期以來 IFNP 的藥物治療一直都存在爭議，其爭議熱點主要在于是否需要使用抗病毒藥物進行治療。本研究采用網狀 Meta 分析方法探討這一問題，不僅彌補了傳統 Meta 分析的不足，而且納入了迄今最新的相關研究，在評價試驗證據質量的同時，對治療方案加以歸類，較為全面地比較了單用激素、單用抗病毒藥物或聯合使用這兩種藥物治療 IFNP 的有效性及安全性，為臨床治療方案的選擇提供了更多科學的參考依據，具有一定的臨床指導意義。
在綜合比較 3 個結局指標的網狀 Meta 分析結果及排序結果后，發現：在不考慮起病時病情嚴重程度的前提下，激素基礎上加用抗病毒藥物的治療方案雖然可能出現一些不良反應，但面部功能恢復正常或接近正常的可能性更大，出現后遺癥的可能性更小。結合 2012 年 AAN 發布的 IFNP 臨床指南[7]，本研究建議在起病 72 小時內，若不存在使用禁忌，可優先選擇該治療方案，次之為單用激素方案。
我們的主要結論與既往大型 RCT 結論不一致。Sullivan 等[29]和 Engstr?m 等[30]曾分別進行了設計較為嚴謹的大型 RCT，各納入 551 例和 839 例 IFNP 患者，合計占本研究納入患者總數的 45%。2 個研究使用的激素均選用潑尼松龍，抗病毒藥物分別選用阿昔洛韋和伐昔洛韋。最終所得結論相似，即在起病 72 小時內進行抗病毒治療的療效與安慰劑相比沒有明顯差異，未發現在激素基礎上加用抗病毒藥物治療的額外獲益，似乎更支持單用激素的治療方案。然而，Hato 等[27]的研究所用藥物種類與 Engstr?m 等[30]相同，所得結論卻完全不同，即在激素基礎上加用抗病毒藥物進行治療的療效優于單用激素，臨床表現為嚴重面癱的患者獲益最為明顯，該結論后來得到了 Minnerop 等[31]和 Khedr 等[14]研究的證實。雖然 Hato 等[27]的試驗設計不夠嚴謹[5]，但由于其患者平均病情嚴重程度重于 Sullivan 等[29]和 Engstr?m 等[30]，考慮到納入較多面癱程度較輕的患者可能因其自愈性而削弱抗病毒藥物的治療效果[33]，以及 Hato 等[27]關注了臨床表現為嚴重面癱的患者群體（House-Brackmann Ⅴ～Ⅵ級），并對此進行了亞組分析，因而我們認為，Hato 等[27]的研究結論可能更具有臨床實用價值。
另外，本研究發現，僅使用安慰劑的治療效果反而優于單用抗病毒藥物。一個可能的解釋是，雖然抗病毒藥物具有抵抗或破壞病毒感染途徑的能力，但病毒可能因被迅速殺滅而釋放出大量異種蛋白，誘發機體產生急性變態反應，類似“吉海反應”，使病情未得到有效緩解。但激素具有一定的抗炎作用，可能不同程度地抑制該變態反應，因而激素與抗病毒藥物聯合使用的治療效果最佳[34]。
臨床上，若醫患雙方在全面綜合各項因素后選擇聯合治療方案，則下一步需要選用合理恰當的抗病毒藥物進行治療。本研究納入的 16 個試驗共涉及三種抗病毒藥物，即阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。阿昔洛韋是治療皰疹病毒感染的常用藥物，但其口服給藥的生物利用度僅為 15%，且每日需服藥 5 次，影響了患者的依從性[35]。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，可幾乎全部轉化為阿昔洛韋，生物利用度達 65%，起效迅速，且減少了每日服藥劑量和次數，在提高患者依從性的同時減少了不良反應的發生率[36]。它與阿昔洛韋之間的藥理學差異也可能是造成 Hato 等[27]和 Sullivan 等[29]研究結論不一致的原因之一。而作為噴昔洛韋的前體藥物，泛昔洛韋的生物利用度可超過 70%，較伐昔洛韋更高[37]。因此，本研究更推薦使用新型抗病毒藥物伐昔洛韋和泛昔洛韋。
需要注意的是，由于 IFNP 的病原體也可能是 VZV，個別患者在感染了 VZV 后，臨床表現并不典型，即“無疹型帶狀皰疹”，這種情況占 IFNP 的 8%～28%。治療時不僅需要使用抗病毒藥物，而且需要在常規劑量的基礎上加大劑量使用[38]。另外，當前臨床采取的治療措施主要是基于成人受試者，本研究納入文獻中僅 Taverner 等[20]和 Unüvar 等[25]兩個試驗納入了 14 歲以下的患兒，其中 Unüvar 等[25]專門針對嬰幼兒。本研究得出的結論可能并不能完全適用于兒童，部分學者并不主張對 IFNP 患兒常規使用激素治療[1]。首先，從解剖學角度考慮，年齡低于 5 歲的兒童面神經橫斷面明顯小于成人[39]，神經水腫和受壓可能更輕。其次，兒童自然病程多為良性，絕大多數 IFNP 患兒可以自愈[40-42]。有研究表明，患者年齡越小，面神經功能障礙恢復的可能性越大。其中，14 歲以下的患者恢復概率可達 90%，而 15～29 歲的患者恢復概率則降至 84%[43]。再次，即便使用激素，兒童與成人體內對激素的代謝過程也可能不同[44]。然而，至今針對兒童群體的面癱研究仍然較少，可能是因為兒童面癱的發病率較低。有研究報告，44 292 名新生兒中僅 0.2% 患有面癱[45]。未來仍需開展更多針對兒童群體的 IFNP 的前瞻性研究。
本研究局限性包括：① 英文是當今學術交流的主要語言，本研究僅納入了中、英文文獻，可能產生發表偏倚[46]。例如，Leizorovicz 等[47]和 Nurmohamed 等[48]在同一年對同一問題進行 Meta 分析，并分別發表于兩大權威期刊，但二者所得結論迥異。Egger 等[49]認為出現該問題的主要原因在于二者文獻納入標準不同，包括是否對文種加以限制。前者對文種無任何限制，而后者僅納入英文、德文和法文文獻，更可能產生發表偏倚。因此，在后續的系統評價中，應盡量從多渠道檢索多語種文獻，避免語言偏倚。② 隨訪時間為 3 個月，滿意恢復定義為 House-Brackmann 等級≤Ⅱ級，比較在激素基礎上加用抗病毒藥物與單用激素的治療效果，以及滿意恢復定義為 House-Brackmann 等級Ⅰ級，比較單用激素與單用抗病毒藥物的治療效果時，各研究間的異質性較高。其異質性來源可能與偏倚風險和臨床異質性等因素有關。如 Hato 等[27]在實施偏倚、測量偏倚和隨訪偏倚方面為高風險；Khedr 等[14]僅納入起病 3 天以內的患者，且患者病情較重；Sullivan 等[29]和 Engstr?m 等[30]所用的抗病毒藥物種類不同等。③ 由于本研究為基于二次文獻的常規 Meta 分析，而非基于單個病例的 Meta 分析（individual patient data meta-analysis），因此無法獲取完整的試驗數據，不能對疼痛程度和生活質量等結局指標進行評估，并且不能根據給藥劑量和疾病嚴重等級等可能影響治療效果的基線特征進行細致的亞組分析，探究臨床異質性來源[50]。④ 雖然網狀 Meta 分析是在傳統 Meta 分析基礎上的一大進步，現已被廣泛用于臨床干預措施的評價，但其相關報告的書寫規范仍無統一要求，NICE[51]、ISPOR[52]、Ohlssen 等[53]、Tan 等[54]、Thorlund 等[55]、Hutton 等[56]制定的報告書寫規范的側重點和適用范圍均有所不同。對于同一臨床問題，關注重點的差異可能影響報告書寫規范的選擇，進而體現在統計學方法的描述和研究結果的呈現等方面的不同[57]。本研究采用的是貝葉斯法，從整體角度出發考慮了所有藥物治療的主流干預措施，但仍不能包含所有網狀 Meta 分析書寫規范中要求的全部報告條目。因此，今后有必要制定出完整、嚴謹的網狀 Meta 分析書寫規范。
綜上所述，現有研究存在不同程度的缺陷，未來仍需開展更多高質量、大樣本、多中心的 RCT，并盡可能嚴格執行 RCT 的方案設計和實施方法，采用統一的臨床判效標準，根據 CONSORT 標準[58]對研究結果進行規范報告。同時，未來應重點關注兒童患者群體和臨床表現嚴重的面癱患者群體，以提高研究結果的準確性和實用性。另外，隨著分子生物學技術的不斷進步，今后可考慮引入 PCR 技術，利用其特異性強、靈敏度高、純度要求低、使用方便快捷的特點，快速明確病因，提高診斷準確率。同時，研究者在評估患者面部功能恢復程度的基礎上，可進一步采用面部殘疾指數 [59]和面部臨床評價量表[60]等量化工具，關注患者的社會心理狀態，重視患者的實際生活需求，幫助其盡早回歸正常生活。
