真實世界證據作為上市后藥品監測、評價與決策的關鍵證據已得到廣泛重視。但目前缺乏針對此重要領域的完整研究框架和總體設計；研究者、決策者和證據使用者對上市藥品的真實世界研究及其證據的使用存在差異，導致了諸多問題。本文從藥物監管和臨床決策角度出發，提出了真實世界數據在藥品上市后研究和評價中的技術框架體系，為上市后藥品評價與監管以及臨床決策提供參考。
引用本文： 孫鑫, 譚婧, 唐立, 李玲, 王雯, 熊瑋儀, 劉佳, 吳桂芝. 基于真實世界證據的上市后藥品評價技術框架體系：思考與建議. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(4): 277-283. doi: 10.7507/1672-2531.201803006 復制
真實世界證據是基于真實世界數據，運用流行病學方法（包含實效性臨床試驗、觀察性研究及證據合成方法技術等）開展真實世界研究而形成的研究證據[1-4]。與其相對應的真實世界研究，本身不是某個特定的研究，而是一套完整的研究方法學體系。真實世界證據日益受到醫療衛生行業的廣泛關注和重視。在全球范圍內，已用于醫療產品研發、評價與監管[5]，疾病管理與指南規范制定[6]，醫療質量監測與控制[7]，醫保政策制定[8]等多個領域，涉及藥品監管部門、醫療機構、衛生監管部門、醫療保險部門、醫藥企業等機構。
然而，真實世界證據在不同領域和決策環境下預期實現的目的、需建立的思維框架、使用的方法技術、考慮的關鍵環節、對證據的要求等都不同。有些時候，甚至針對同一問題，不同研究者使用的方法技術也存在明顯差異。這些問題不僅會導致嚴重的資源浪費，也會影響真實世界證據的運用與決策效率，甚至否定真實世界證據及其研究體系價值。
鑒于現階段缺乏針對不同領域和決策環境的真實世界研究框架和總體設計。本文從藥品監管和臨床決策角度出發，提出了真實世界證據在藥品上市后研究、評價與決策中的研究模式，以期對新藥的上市后評價、監管、臨床決策與再開發起到有益作用。
1 基于真實世界數據的上市后藥品研究在評價與決策中的作用
藥品的研發、監管和臨床使用是一套從無到有、從理想到現實轉變的連續過程。藥品從最早的線索發現，到上市前臨床研究與審批，再到上市后的使用、監測與評價要經歷多個過程。藥品在上市后仍要開展系列研究以滿足不同的政策要求和解決臨床實踐問題。從藥品監管角度出發，有必要對上市后藥品進行進一步監測和評價，解決上市前臨床研究未充分解決的問題（如有條件上市的藥品），明確藥品的實際使用效果，評估藥品罕見或非預期的嚴重不良反應及長期安全性等。從臨床決策角度出發，可評估藥品在不同人群中的實際治療效果及差異、比較其與其他藥品的效果、藥品使用的依從性、藥品可能存在的危害及其風險-獲益等。圖 1 展示了基于真實世界數據，開展藥品上市后研究、評價與決策的研究模式。與上市前傳統臨床試驗通常設立嚴格的試驗條件不同，藥品上市后評價更多基于實際醫療環境，運用真實世界研究相關技術，開展評價、監測與臨床決策。
圖1
基于真實世界數據的上市后藥品監測、評價與研究
如圖 1 所示，在藥品上市早期，由于尚未廣泛用于臨床，前瞻性真實世界研究（包括實效性隨機對照試驗和患者登記研究）是最主要的真實世界證據來源。而對不同藥品研究的研究設計可能存在較大差異。如一個針對藥品登記研究的調查發現，74% 的患者登記研究明確了目標人群的基線健康狀況和合并藥品的情況，但僅 45% 的研究考慮了藥品的暴露時間和暴露劑量。37% 的研究納入患者數量小于期望的樣本量[9]。這些差異可能來源于研究的目的差異，可能是由于上市后研究的復雜性—在選擇具體設計、數據收集方式等方面可能存在多樣性，需研究者、監管部門、臨床醫生、申請人等共同商議確定。有時受成本、資源等因素影響，部分研究會選擇單臂、無對照的患者登記研究（僅納入目標用藥人群）[10, 11]，但這樣的設計可能無法充分回答藥品安全性和實際效果等問題。因此，建立有對照、經過仔細策劃和設計的患者登記，是新藥上市后早期研究更好的選擇；但如何建立對照、如何納入患者成為很多研究面臨的挑戰[4]。此外，患者登記還面臨著其他問題，如研究存在選擇性偏倚（包括適應癥偏倚等）[12]。本文以意大利國家 ADHD 患者登記數據庫為例，闡述患者登記研究用于新藥上市后早期安全性監測（示例 1）。
實效性隨機對照試驗在藥品上市后早期評價中也起到非常關鍵的作用[1]。首先，它克服了觀察性研究的不足。其次，與傳統臨床試驗不同，實效性試驗研究設計可做到成本和資源使用的最優化。如大樣本簡單化臨床試驗（large simple trial）在簡化數據收集、成本控制等方面具有得天獨厚的優勢，是開展新藥上市后早期評價的理想方式[14]。同時，它也為評價藥品上市后安全性和有效性提供了可能，其形成的證據不僅可作為藥監部門決策的證據，也為臨床決策如臨床指南制定等提供了關鍵證據。在可能的情況下，實效性隨機對照試驗是新藥上市后評價的重要選擇，但如何建立研究設計與數據收集之間的平衡是一個關鍵問題。本文以 JAMA 近期發表的一篇《吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）聯用抗膽堿藥品 vs. 聯用長效 β 阻滯劑（long-acting β-agonist，LABA）治療哮喘的療效和安全性》為例[15]，闡述實效性隨機對照試驗在新藥的上市后早期評價中的作用（示例 2）。
此外，隨著新藥上市證據的累積，使用系統評價和 Meta 分析及 GRADE 質量評價體系整合上市前傳統臨床試驗與上市后研究數據，也是藥品上市后評價的重要方式，特別在評估藥品的罕見或嚴重不良事件[16-18]和制作臨床指南[19-23]時起到重要作用。我們以“腸促胰素類藥品的安全性評價”為例，闡述 Meta 分析和 GRADE 在新藥上市后評價中的作用（示例 3）。
盡管前瞻性真實世界研究仍然是開展藥品評價研究的選擇之一，但隨著藥品上市時間的推移，因受到研究時間、成本和資源等方面的限制，越來越多的研究者考慮使用回顧性數據庫研究的方式進行研究。同時，隨著時間推移，藥品使用及相關結局指標的數據累計也使回顧性數據庫研究成為可能。回顧性數據庫研究常常具有大數據的特征，可以回答多種多樣的監管和決策問題[3]。但是，這種研究方式由于本身的局限，在因果推斷上可能存在較大挑戰，證據質量有限。是否選擇回顧性數據庫作為數據來源，以及選擇何種回顧性數據庫很大程度上需要監管部門、研究者和申請人等根據研究問題及對偏倚的容忍度進行多方討論后共同決定。此外，回顧性數據庫研究可能無法完全解決監管和臨床決策需回答的問題（如基于醫院電子病歷數據評估院外長期治療結局）。
我們以“基于醫院電子病歷數據的頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能降低或出血的真實世界研究”為例，闡述基于醫院電子病歷數據的回顧性數據庫研究在上市后藥品評價中的應用（示例 4）。
在藥品上市中后期階段，藥品的相關數據累計已較充分，系統評價、Meta 分析及 GRADE 質量評價體系可成為藥品效果評價的理想研究工具。通過 Meta 分析等證據合成技術，可獲得更精確的估計值、更具代表性（外推性）的結果，也可通過間接比較或網狀 Meta 分析比較不同藥品的有效性。同時，還可進一步發現和核實發生率極低的藥品不良事件情況[16, 17, 34, 35]。使用 GRADE 可對研究結果的精確性、準確性和治療效應大小進行綜合全面的評價，從而明確藥品在治療體系中的價值和地位。我們以妊娠合并艾滋病（HIV）及慢性乙肝病毒（HBV）感染的婦女中抗病毒治療對孕婦及胎兒結局影響的系統評價及指南為例，闡述 Meta 分析和 GRADE 用于指南快速制定的應用（示例 5）。
2 基于真實世界數據的上市后研究在老品種藥品評價中的作用
由于歷史原因一些較早上市的老品種已有臨床研究證據不足。盡管上市前臨床研究提供了藥品安全有效的相關證據，但隨著藥品監管日益嚴格、循證醫學的廣泛推廣，這些證據常常難以滿足目前藥品監管和臨床決策要求（如驗證藥效、有效性、安全性和臨床價值等）。真實世界研究為解決這些重要問題提供了重要的解決思路和路徑。
圖 2 展示了基于真實世界證據的老品種藥品上市后再評價與決策模式。與常規的藥品上市后研究、評價和決策路徑不同，這些藥品在上市早期可能缺乏相關研究和證據。但隨著臨床使用增加，臨床數據逐步累計，臨床醫生對藥品本身的認識不斷加深。這些優勢為開展老品種藥品的再評價提供了重要支撐。
圖2
基于傳統試驗和真實世界證據的老品種藥品上市后綜合評價與決策模式
針對不同的監管和臨床決策問題，老品種藥品的上市后研究采用設計方法仍有不同。針對需要重新驗證藥品效能的部分老品種，傳統的臨床試驗仍然是最佳研究方式。但是如果要評價這些老品種的實際效果或相對效果以及常見的不良反應發生情況，實效性隨機對照試驗（尤其是大樣本簡單試驗）可能是最佳的研究選擇。對于進一步明確藥品安全性，尤其是嚴重罕見不良反應情況，基于觀察性設計的真實世界研究是較合理的選擇。
通常，研究設計和真實世界數據的選擇并非是固化的。這些選擇很大程度上會受到監管和臨床決策的要求、對證據質量的需要、研究資源、上市時間、已有證據情況等多方面因素影響。研究發起者通常需要和藥品監管權威部門、臨床專家、研究者等共同商討決定。
3 基于真實世界數據的上市藥品再開發
藥品上市后還要考慮的問題是進一步探索和證實藥品在更多的疾病領域下的治療價值（新適應癥）。新適應癥的探索部分來源于上市前的早期臨床和非臨床證據，另外很大一部分來源于上市后的數據挖掘和發現。臨床實踐中，超適應癥用藥并非少見。這些超適應癥用藥信息及其相關的臨床患者數據和結局數據，為新適應癥的開發提供了重要線索。就技術而言，基于回顧性數據的真實世界醫療大數據挖掘和分析可能是探索新適應癥的的重要工具。此外，基于真實世界證據的 Meta 分析及 GRADE 質量評價也為新適應癥的進一步挖掘和分析提供了有益幫助。盡管這些方法獲得的結果不能為批準新適應癥提供最終證據，但可為發現、鑒別和申請新適應癥提供重要的支撐證據。基于回顧性數據庫的新適應癥發現見示例 6。
4 展望：建立適用于中國國情、聚焦藥品上市后評價的真實世界研究技術規范
新藥的研究、評價與決策本身是一個復雜的體系；藥監管理和臨床決策的多樣性以及多維度，使新藥在上市后仍面臨眾多未解決的問題。盡管真實世界研究為解決這些問題提供了重要信息和有效手段，但其自身也是一個復雜多樣的方法系統。決策環境的差異、問題的復雜性和方法的多樣性很大程度上可能導致真實世界證據的生產和使用存在挑戰。事實上，這已經成為阻礙生產高質量真實世界證據和合理使用證據的重要原因，亟待解決。我們認為最有效的辦法是建立高水平的、滿足中國國情的、聚焦藥品上市后評價的真實世界研究技術規范體系。
國際上，相關組織（如 ISPOR）已建立和形成了相應技術規范[38, 39]。但這些規范均為通用規范，缺乏針對性；擬解決的問題通常來源于發達國家的衛生醫療環境，同中國國情脫節；對數據來源的考慮多為回顧性數據，未涵蓋更廣泛的情況。這些現實情況使現有規范很難適用于中國的新藥上市后研究、評價與監測。2017 年 7 月，中國循證醫學中心聯合國家相關權威部門專家和全國各個相關領域的學術專家，共同發起建立了中國真實世界數據與研究聯盟（ChinaREAL）。其重要使命之一，是通過高質量的真實世界研究和協作，推動醫療產品的研究、評價與決策；首要任務是建立用于上市后藥品評價的真實世界研究技術規范。
真實世界研究日益受到監管部門和臨床醫生的廣泛關注。本文提出了藥品上市后基于真實世界數據的監測、評價與研究模式。該框架體系為研究者基于真實世界數據生產真實世界證據提供了明確的推薦，幫助研究者綜合多種研究技術開展藥品上市后評價、決策與研發，并在一定程度解決監管部門、臨床醫療實踐者和決策者面臨的實際問題。
真實世界證據是基于真實世界數據，運用流行病學方法（包含實效性臨床試驗、觀察性研究及證據合成方法技術等）開展真實世界研究而形成的研究證據[1-4]。與其相對應的真實世界研究，本身不是某個特定的研究，而是一套完整的研究方法學體系。真實世界證據日益受到醫療衛生行業的廣泛關注和重視。在全球范圍內，已用于醫療產品研發、評價與監管[5]，疾病管理與指南規范制定[6]，醫療質量監測與控制[7]，醫保政策制定[8]等多個領域，涉及藥品監管部門、醫療機構、衛生監管部門、醫療保險部門、醫藥企業等機構。
然而，真實世界證據在不同領域和決策環境下預期實現的目的、需建立的思維框架、使用的方法技術、考慮的關鍵環節、對證據的要求等都不同。有些時候，甚至針對同一問題，不同研究者使用的方法技術也存在明顯差異。這些問題不僅會導致嚴重的資源浪費，也會影響真實世界證據的運用與決策效率，甚至否定真實世界證據及其研究體系價值。
鑒于現階段缺乏針對不同領域和決策環境的真實世界研究框架和總體設計。本文從藥品監管和臨床決策角度出發，提出了真實世界證據在藥品上市后研究、評價與決策中的研究模式，以期對新藥的上市后評價、監管、臨床決策與再開發起到有益作用。
1 基于真實世界數據的上市后藥品研究在評價與決策中的作用
藥品的研發、監管和臨床使用是一套從無到有、從理想到現實轉變的連續過程。藥品從最早的線索發現，到上市前臨床研究與審批，再到上市后的使用、監測與評價要經歷多個過程。藥品在上市后仍要開展系列研究以滿足不同的政策要求和解決臨床實踐問題。從藥品監管角度出發，有必要對上市后藥品進行進一步監測和評價，解決上市前臨床研究未充分解決的問題（如有條件上市的藥品），明確藥品的實際使用效果，評估藥品罕見或非預期的嚴重不良反應及長期安全性等。從臨床決策角度出發，可評估藥品在不同人群中的實際治療效果及差異、比較其與其他藥品的效果、藥品使用的依從性、藥品可能存在的危害及其風險-獲益等。圖 1 展示了基于真實世界數據，開展藥品上市后研究、評價與決策的研究模式。與上市前傳統臨床試驗通常設立嚴格的試驗條件不同，藥品上市后評價更多基于實際醫療環境，運用真實世界研究相關技術，開展評價、監測與臨床決策。
圖1
基于真實世界數據的上市后藥品監測、評價與研究
如圖 1 所示，在藥品上市早期，由于尚未廣泛用于臨床，前瞻性真實世界研究（包括實效性隨機對照試驗和患者登記研究）是最主要的真實世界證據來源。而對不同藥品研究的研究設計可能存在較大差異。如一個針對藥品登記研究的調查發現，74% 的患者登記研究明確了目標人群的基線健康狀況和合并藥品的情況，但僅 45% 的研究考慮了藥品的暴露時間和暴露劑量。37% 的研究納入患者數量小于期望的樣本量[9]。這些差異可能來源于研究的目的差異，可能是由于上市后研究的復雜性—在選擇具體設計、數據收集方式等方面可能存在多樣性，需研究者、監管部門、臨床醫生、申請人等共同商議確定。有時受成本、資源等因素影響，部分研究會選擇單臂、無對照的患者登記研究（僅納入目標用藥人群）[10, 11]，但這樣的設計可能無法充分回答藥品安全性和實際效果等問題。因此，建立有對照、經過仔細策劃和設計的患者登記，是新藥上市后早期研究更好的選擇；但如何建立對照、如何納入患者成為很多研究面臨的挑戰[4]。此外，患者登記還面臨著其他問題，如研究存在選擇性偏倚（包括適應癥偏倚等）[12]。本文以意大利國家 ADHD 患者登記數據庫為例，闡述患者登記研究用于新藥上市后早期安全性監測（示例 1）。
實效性隨機對照試驗在藥品上市后早期評價中也起到非常關鍵的作用[1]。首先，它克服了觀察性研究的不足。其次，與傳統臨床試驗不同，實效性試驗研究設計可做到成本和資源使用的最優化。如大樣本簡單化臨床試驗（large simple trial）在簡化數據收集、成本控制等方面具有得天獨厚的優勢，是開展新藥上市后早期評價的理想方式[14]。同時，它也為評價藥品上市后安全性和有效性提供了可能，其形成的證據不僅可作為藥監部門決策的證據，也為臨床決策如臨床指南制定等提供了關鍵證據。在可能的情況下，實效性隨機對照試驗是新藥上市后評價的重要選擇，但如何建立研究設計與數據收集之間的平衡是一個關鍵問題。本文以 JAMA 近期發表的一篇《吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）聯用抗膽堿藥品 vs. 聯用長效 β 阻滯劑（long-acting β-agonist，LABA）治療哮喘的療效和安全性》為例[15]，闡述實效性隨機對照試驗在新藥的上市后早期評價中的作用（示例 2）。
此外，隨著新藥上市證據的累積，使用系統評價和 Meta 分析及 GRADE 質量評價體系整合上市前傳統臨床試驗與上市后研究數據，也是藥品上市后評價的重要方式，特別在評估藥品的罕見或嚴重不良事件[16-18]和制作臨床指南[19-23]時起到重要作用。我們以“腸促胰素類藥品的安全性評價”為例，闡述 Meta 分析和 GRADE 在新藥上市后評價中的作用（示例 3）。
盡管前瞻性真實世界研究仍然是開展藥品評價研究的選擇之一，但隨著藥品上市時間的推移，因受到研究時間、成本和資源等方面的限制，越來越多的研究者考慮使用回顧性數據庫研究的方式進行研究。同時，隨著時間推移，藥品使用及相關結局指標的數據累計也使回顧性數據庫研究成為可能。回顧性數據庫研究常常具有大數據的特征，可以回答多種多樣的監管和決策問題[3]。但是，這種研究方式由于本身的局限，在因果推斷上可能存在較大挑戰，證據質量有限。是否選擇回顧性數據庫作為數據來源，以及選擇何種回顧性數據庫很大程度上需要監管部門、研究者和申請人等根據研究問題及對偏倚的容忍度進行多方討論后共同決定。此外，回顧性數據庫研究可能無法完全解決監管和臨床決策需回答的問題（如基于醫院電子病歷數據評估院外長期治療結局）。
我們以“基于醫院電子病歷數據的頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能降低或出血的真實世界研究”為例，闡述基于醫院電子病歷數據的回顧性數據庫研究在上市后藥品評價中的應用（示例 4）。
在藥品上市中后期階段，藥品的相關數據累計已較充分，系統評價、Meta 分析及 GRADE 質量評價體系可成為藥品效果評價的理想研究工具。通過 Meta 分析等證據合成技術，可獲得更精確的估計值、更具代表性（外推性）的結果，也可通過間接比較或網狀 Meta 分析比較不同藥品的有效性。同時，還可進一步發現和核實發生率極低的藥品不良事件情況[16, 17, 34, 35]。使用 GRADE 可對研究結果的精確性、準確性和治療效應大小進行綜合全面的評價，從而明確藥品在治療體系中的價值和地位。我們以妊娠合并艾滋病（HIV）及慢性乙肝病毒（HBV）感染的婦女中抗病毒治療對孕婦及胎兒結局影響的系統評價及指南為例，闡述 Meta 分析和 GRADE 用于指南快速制定的應用（示例 5）。
2 基于真實世界數據的上市后研究在老品種藥品評價中的作用
由于歷史原因一些較早上市的老品種已有臨床研究證據不足。盡管上市前臨床研究提供了藥品安全有效的相關證據，但隨著藥品監管日益嚴格、循證醫學的廣泛推廣，這些證據常常難以滿足目前藥品監管和臨床決策要求（如驗證藥效、有效性、安全性和臨床價值等）。真實世界研究為解決這些重要問題提供了重要的解決思路和路徑。
圖 2 展示了基于真實世界證據的老品種藥品上市后再評價與決策模式。與常規的藥品上市后研究、評價和決策路徑不同，這些藥品在上市早期可能缺乏相關研究和證據。但隨著臨床使用增加，臨床數據逐步累計，臨床醫生對藥品本身的認識不斷加深。這些優勢為開展老品種藥品的再評價提供了重要支撐。
圖2
基于傳統試驗和真實世界證據的老品種藥品上市后綜合評價與決策模式
針對不同的監管和臨床決策問題，老品種藥品的上市后研究采用設計方法仍有不同。針對需要重新驗證藥品效能的部分老品種，傳統的臨床試驗仍然是最佳研究方式。但是如果要評價這些老品種的實際效果或相對效果以及常見的不良反應發生情況，實效性隨機對照試驗（尤其是大樣本簡單試驗）可能是最佳的研究選擇。對于進一步明確藥品安全性，尤其是嚴重罕見不良反應情況，基于觀察性設計的真實世界研究是較合理的選擇。
通常，研究設計和真實世界數據的選擇并非是固化的。這些選擇很大程度上會受到監管和臨床決策的要求、對證據質量的需要、研究資源、上市時間、已有證據情況等多方面因素影響。研究發起者通常需要和藥品監管權威部門、臨床專家、研究者等共同商討決定。
3 基于真實世界數據的上市藥品再開發
藥品上市后還要考慮的問題是進一步探索和證實藥品在更多的疾病領域下的治療價值（新適應癥）。新適應癥的探索部分來源于上市前的早期臨床和非臨床證據，另外很大一部分來源于上市后的數據挖掘和發現。臨床實踐中，超適應癥用藥并非少見。這些超適應癥用藥信息及其相關的臨床患者數據和結局數據，為新適應癥的開發提供了重要線索。就技術而言，基于回顧性數據的真實世界醫療大數據挖掘和分析可能是探索新適應癥的的重要工具。此外，基于真實世界證據的 Meta 分析及 GRADE 質量評價也為新適應癥的進一步挖掘和分析提供了有益幫助。盡管這些方法獲得的結果不能為批準新適應癥提供最終證據，但可為發現、鑒別和申請新適應癥提供重要的支撐證據。基于回顧性數據庫的新適應癥發現見示例 6。
4 展望：建立適用于中國國情、聚焦藥品上市后評價的真實世界研究技術規范
新藥的研究、評價與決策本身是一個復雜的體系；藥監管理和臨床決策的多樣性以及多維度，使新藥在上市后仍面臨眾多未解決的問題。盡管真實世界研究為解決這些問題提供了重要信息和有效手段，但其自身也是一個復雜多樣的方法系統。決策環境的差異、問題的復雜性和方法的多樣性很大程度上可能導致真實世界證據的生產和使用存在挑戰。事實上，這已經成為阻礙生產高質量真實世界證據和合理使用證據的重要原因，亟待解決。我們認為最有效的辦法是建立高水平的、滿足中國國情的、聚焦藥品上市后評價的真實世界研究技術規范體系。
國際上，相關組織（如 ISPOR）已建立和形成了相應技術規范[38, 39]。但這些規范均為通用規范，缺乏針對性；擬解決的問題通常來源于發達國家的衛生醫療環境，同中國國情脫節；對數據來源的考慮多為回顧性數據，未涵蓋更廣泛的情況。這些現實情況使現有規范很難適用于中國的新藥上市后研究、評價與監測。2017 年 7 月，中國循證醫學中心聯合國家相關權威部門專家和全國各個相關領域的學術專家，共同發起建立了中國真實世界數據與研究聯盟（ChinaREAL）。其重要使命之一，是通過高質量的真實世界研究和協作，推動醫療產品的研究、評價與決策；首要任務是建立用于上市后藥品評價的真實世界研究技術規范。
真實世界研究日益受到監管部門和臨床醫生的廣泛關注。本文提出了藥品上市后基于真實世界數據的監測、評價與研究模式。該框架體系為研究者基于真實世界數據生產真實世界證據提供了明確的推薦，幫助研究者綜合多種研究技術開展藥品上市后評價、決策與研發，并在一定程度解決監管部門、臨床醫療實踐者和決策者面臨的實際問題。
