隨機對照試驗（RCTs）是在嚴格選定的人群里開展的研究，以確保研究結果不受外界各類干擾因素影響并提供有關安全性和有效性的證據信息。真實世界研究是創新技術及藥物上市后開展的研究，其通過收集創新技術及藥物在臨床使用中的實際效果數據，幫助醫療決策者了解新的藥物在其被使用的不同醫療環境中所能發揮的真實效果。RCTs 是真實世界研究的基礎，真實世界研究是 RCTs 的有益補充。醫保數據庫是真實世界數據研究的重要數據庫之一。目前我國醫保正進入新的定位時期，由被動支付和補償向以價值為基礎的戰略性購買轉變，以期為參保者購買最佳性價比的服務。醫保作為民眾的醫療基金管理方，需要建立一個成熟、完善、以價值為基礎、以臨床結果導向為目標的保障機制。醫保考慮的核心是價值，是創新藥物及技術的性價比而不單一分開地看療效或價格。評估創新藥物價值是醫保評估中至關重要的一環。筆者認為創新技術或藥物全面價值的評估具體包含臨床價值、經濟價值、患者價值和社會價值四個維度。
引用本文： 宣建偉, 李幼平. 真實世界研究與創新藥物價值. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(4): 273-276. doi: 10.7507/1672-2531.201801090 復制
當今社會，數據已滲透到每一個行業和業務職能領域，海量數據不斷產生，生成速度越來越快，大數據時代已經來臨。隨著數據挖掘與分析、云計算等信息技術手段的發展，這些具有大容量、高速度、多樣性、高價值的大數據能夠在商業、生活、醫療及其他領域中獲取、分析和應用。大數據收集及其同步挖掘和證據生產合成的實用化推動決策從基于經驗和直覺向基于數據、分析和證據迅速轉變。長期困擾醫療行業的海量和非結構化數據無法進行有效分析的問題也有了新的解決手段和方法，長期累積的海量真實世界醫療歷史數據將被分析利用，以發揮更大價值。
我國擁有全球最多的人口，臨床數據極為豐富，但大多以孤島形式存在，迫切需要周密頂層設計下的醫療衛生大數據的優化整合，成立多個區域衛生數據平臺—真實世界醫療大數據庫和大醫院數據聯盟體，并參照國際經驗在確保患者隱私的前提下開放真實世界醫療大數據進行研究，以產生高質量證據支持臨床實踐、醫療管理及循證決策。
1 真實世界研究的意義
2007 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）、國際藥物經濟學與結果研究協會（ISPOR）定義真實世界醫療大數據為：除傳統臨床試驗以外的醫療數據[1, 2]。醫療大數據來源主要包含：① 醫療從業者提供的電子醫療檔案、健康檔案、臨床測試結果、臨床評估記錄；② 來自患者的社交網絡、行為數據及患者提供的結果研究數據；③ 醫藥企業提供的市場營銷數據、醫療數據、研發數據；④ 醫保機構持有的報銷數據、管理人群等基本數據；⑤ 政府管理機關制定的政策和規范數據。這些海量的復雜數據，通過科學、規范、同步、動態的真實世界大數據分析，能更好地發揮其應有的價值，為臨床醫療決策管理、醫保支付決策及政府衛生政策的制定提供證據支持，促進決策機制從行政決策到專家決策最終到證據決策的轉化。
真實世界醫療大數據研究不同于傳統意義上的隨機臨床對照試驗（RCTs）。兩類研究各有優劣，分別回答不同的醫療問題，兩者既不能相互取代，也不存在相互對立，而是互為基礎、互相補充。
1.1 RCTs
RCTs 在嚴格選定的特定人群里開展研究，以確保該研究結果不受外界各類干擾因素影響，從而提供有關有效性和安全性的臨床證據，用于回答“該不該”在人群中使用該創新技術及藥物的問題。RCTs 結果使審批部門和使用者對創新技術及藥物的療效和安全性有足夠信心，適用于如新藥、新設備、新材料的 GCP（Good clinical practice）研究。
但 RCT 嚴謹的研究設計及嚴格的入組標準也導致其研究結果可能不適宜直接在臨床實踐中應用。如 RCTs 常選擇性排除孕婦、老人、兒童、危重患者和患有致死性疾病的患者入組以保障其研究結果的可比性。但在臨床實踐中我們無法選擇性治療或拒絕治療每一個門診及住院患者。我們需要創新技術及藥物在孕婦、老人、兒童、危重患者及患有致死性疾病患者中的臨床數據以指導臨床診療決策。同樣，醫保決策者更關注創新技術及藥物在醫保人群中的真實療效和性價比，而非依據 RCTs 結果直接進行衛生經濟決策。如創新降血脂藥在 RCTs 研究中顯示能降低 50% 的血脂。該企業根據 50% 的降血脂臨床結果為該藥定價為 50 元一天。但若醫保納入該創新降血脂藥后發現，由于患者依從性、人群亞組特異性及其他因素導致該創新降血脂藥在全體醫保人群中的血脂降幅僅為 30%。醫保為什么要支付 50 元一天的價格而不是 30 元一天的價格來獲取全體人群 30% 的血脂降幅？
1.2 真實世界研究
真實世界研究是在創新技術及藥物上市后開展的研究，通過收集創新技術及藥物在臨床使用中的實際效果數據，幫助醫療決策者了解其在不同醫療環境中所能發揮的真實效果，用于回答創新技術及藥物在不同人群中“該怎么用”、“支付多少錢”的問題。
1.2.1 真實世界醫療大數據的可獲得性是真實世界研究能否開展的前提
一個良好的真實世界數據庫不僅數據量大，病種覆蓋范圍廣，輻射地域面積大，還能獲得患者的全面、長期可追蹤的數據以評價遠期療效指標。如一個基于醫療電子病歷（electronic medical record，EMR）數據庫的研究追蹤了我國 50 余例萬糖尿病患者，其中部分患者隨訪長達 10 年。該研究發現糖尿病患者的 3 年不良事件發生率（如心絞痛、腦卒中、眼底視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足/壞疽）約為 1 年不良事件發生率的 2 倍。
1.2.2 醫保數據庫也是進行真實世界數據研究的重要數據庫之一
中山大學藥學院醫藥經濟研究所基于 2014 和 2015 年醫保大數據的對比研究結果顯示：廣州醫保乙肝門特政策的實施，使乙肝患者醫療覆蓋率達到從 2014 年的 82% 增加到 2015 年的 95%。患者自付比例由 53% 顯著下降到 33%，極大地降低了患者的經濟負擔。臨床指南推薦的一線乙肝治療藥物使用率提高，一線藥物的患者治療依從性大幅提升。藥物持有率由 2014 年的 65% 增到 2015 年的 84%，提示患者遠期療效將獲得改善。
1.2.3 回顧性研究也屬于真實世界研究范疇
蘇州大學陳蘇寧等對蘇州大學附屬第一醫院 2011 至 2014 年 335 位慢性粒細胞白血病患者開展了回顧性分析，探索酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）納入江蘇省醫保報銷后對臨床效果和社會成本的影響，其結果表明將 TKI 納入報銷后，患者治療 12 個月獲得主要分子學反應和完全細胞遺傳學反應顯著高于未納入報銷前。將靶向治療藥物納入醫保報銷后，人均社會總成本（包括降低骨髓移植的經濟負擔、減少患者及看護者的勞動力損失）比報銷前顯著下降。
2 創新技術、創新藥物的價值
隨著創新醫療科學技術的發展，人均衛生資源需求量顯著增加，人均期望壽命增長，如何合理有效地利用衛生資源已成為政府、社會和個人必須面對的問題。政府（作為付費方）需鼓勵創新藥物及創新技術的使用，但受總體支付能力限制，不可能把層出不窮的新藥及創新技術照單全收到醫保名單中，必須找到一個公平的方式評價哪些新藥/新技術的性價比最高可納入醫療支付系統。因此，創新藥物價值的體現成為了聚焦點。而我國醫保正進入新定位階段，由被動支付、補償向以價值為基礎的戰略性購買轉變，以期為參保者購買最佳性價比的服務。中國醫保作為民眾的醫療基金管理方，需要建立一個成熟、完善、以價值為基礎、以臨床結果導向為目標的機制。醫保考慮的核心是價值，是創新藥物及技術的性價比而非單一的療效或價格。展示創新藥物價值將是未來醫保評估中至關重要的一環，我們認為創新技術或藥物全面價值的評估應包含以下 4 個維度：
2.1 臨床價值
臨床價值為一切價值評估的基礎。臨床價值的評估應著重評估該藥品是否具有臨床創新性，是否能更好地滿足患者的臨床需求。臨床價值評估的最初依據為臨床研究數據及 CFDA 用于審評的證據和結論，但僅依靠 CFDA 數據尚不足以滿足醫保決策的需求，政府還必須了解該創新藥物及技術在全體醫保參保人群中的臨床價值。這就需各類真實世界研究數據的支持。醫保系統應鼓勵企業在醫保人群中進行真實世界研究并上報該類資料支持醫保談判及醫保目錄調整。
2.2 經濟價值
經濟價值評估是運用經濟分析方法將臨床價值轉化為經濟價值。著重評估該創新藥品或技術的經濟性。經濟性包括兩個方面：① 通過成本-效益模型綜合評估該藥品/技術的性價比。② 通過基金沖擊模型評估醫保基金納入該藥品/技術的承受或者支付能力。即醫保只支付具有性價比的創新藥品及技術，但具有性價比的創新藥品及技術也不能都支付，而應根據各地醫保基金自身支付能力并按創新藥品及技術的性價比高低決定是否支付。
衛生經濟學的核心是評估創新藥物和技術總體的性價比，以確定被評估藥物及技術是否“物有所值”。評估關鍵是把一個創新藥品/醫學技術的臨床價值轉換成經濟價值，著眼總體價值的評估而不局限于單一的價格對比。如果創新藥物及技術雖比現有藥物貴，但因療效更高，產生了臨床價值的增值，如避免了患者中風、骨折和心梗等發生，從而降低了其他方面的費用。同時，衛生經濟學評估也應著重總體花費和健康效益的平衡，不僅應展示各干預手段的總體治療費用，并要從真實世界角度去評估，展示治療干預方案能夠獲得的最佳人群健康效益。
衛生經濟學在醫保決策評估中的應用將會為醫保目錄的準入標準和醫療服務的支付標準，為以價值為基礎的創新藥物及技術的價格制定及醫保基金的總體風險評估提供科學依據，實現支持醫保政策的精準決策，并為未來的醫保目錄動態調整機制及高值藥品/器械談判奠定價值基礎。從政策上引導藥品及醫療器械企業提供其產品具有臨床及經濟學差異化價值的證據，鼓勵開發具較高臨床及經濟價值的創新專利藥物及創新器械，將有助醫藥產業的發展，形成良性循環。
2.3 患者價值
患者價值的評估著重評估該創新藥品及技術在改善患者臨床癥狀以外能否進一步提高患者生命質量，降低不良反應，改善患者疾病轉歸路徑。該評估主要依據以患者價值為中心的臨床結果來進行。而傳統 RCTs 設計無法完全滿足這方面的證據要求。如果上市后的Ⅳ期臨床及真實世界研究能填補相應空白，則醫保應鼓勵企業進行臨床試驗、生產證據并提交相應資料。
2.4 社會價值
社會價值的評估著重評估該創新藥品及技術對社會帶來的整體價值，包括對某種疾病的預防、根治及對社會生產力的提高等。該評估主要依據臨床研究、疾病負擔研究及流行病學研究。該類價值數據的產生將有助于政府的全面決策。
3 結語
真實世界研究有助于實現醫保精準管理，評價創新藥品及技術的價值，是衛生技術評估中至關重要的一環。醫保目錄制定、談判證據及支付決策均應基于被評估創新藥品及技術的臨床價值、經濟價 值、患者價值和社會價值。
當今社會，數據已滲透到每一個行業和業務職能領域，海量數據不斷產生，生成速度越來越快，大數據時代已經來臨。隨著數據挖掘與分析、云計算等信息技術手段的發展，這些具有大容量、高速度、多樣性、高價值的大數據能夠在商業、生活、醫療及其他領域中獲取、分析和應用。大數據收集及其同步挖掘和證據生產合成的實用化推動決策從基于經驗和直覺向基于數據、分析和證據迅速轉變。長期困擾醫療行業的海量和非結構化數據無法進行有效分析的問題也有了新的解決手段和方法，長期累積的海量真實世界醫療歷史數據將被分析利用，以發揮更大價值。
我國擁有全球最多的人口，臨床數據極為豐富，但大多以孤島形式存在，迫切需要周密頂層設計下的醫療衛生大數據的優化整合，成立多個區域衛生數據平臺—真實世界醫療大數據庫和大醫院數據聯盟體，并參照國際經驗在確保患者隱私的前提下開放真實世界醫療大數據進行研究，以產生高質量證據支持臨床實踐、醫療管理及循證決策。
1 真實世界研究的意義
2007 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）、國際藥物經濟學與結果研究協會（ISPOR）定義真實世界醫療大數據為：除傳統臨床試驗以外的醫療數據[1, 2]。醫療大數據來源主要包含：① 醫療從業者提供的電子醫療檔案、健康檔案、臨床測試結果、臨床評估記錄；② 來自患者的社交網絡、行為數據及患者提供的結果研究數據；③ 醫藥企業提供的市場營銷數據、醫療數據、研發數據；④ 醫保機構持有的報銷數據、管理人群等基本數據；⑤ 政府管理機關制定的政策和規范數據。這些海量的復雜數據，通過科學、規范、同步、動態的真實世界大數據分析，能更好地發揮其應有的價值，為臨床醫療決策管理、醫保支付決策及政府衛生政策的制定提供證據支持，促進決策機制從行政決策到專家決策最終到證據決策的轉化。
真實世界醫療大數據研究不同于傳統意義上的隨機臨床對照試驗（RCTs）。兩類研究各有優劣，分別回答不同的醫療問題，兩者既不能相互取代，也不存在相互對立，而是互為基礎、互相補充。
1.1 RCTs
RCTs 在嚴格選定的特定人群里開展研究，以確保該研究結果不受外界各類干擾因素影響，從而提供有關有效性和安全性的臨床證據，用于回答“該不該”在人群中使用該創新技術及藥物的問題。RCTs 結果使審批部門和使用者對創新技術及藥物的療效和安全性有足夠信心，適用于如新藥、新設備、新材料的 GCP（Good clinical practice）研究。
但 RCT 嚴謹的研究設計及嚴格的入組標準也導致其研究結果可能不適宜直接在臨床實踐中應用。如 RCTs 常選擇性排除孕婦、老人、兒童、危重患者和患有致死性疾病的患者入組以保障其研究結果的可比性。但在臨床實踐中我們無法選擇性治療或拒絕治療每一個門診及住院患者。我們需要創新技術及藥物在孕婦、老人、兒童、危重患者及患有致死性疾病患者中的臨床數據以指導臨床診療決策。同樣，醫保決策者更關注創新技術及藥物在醫保人群中的真實療效和性價比，而非依據 RCTs 結果直接進行衛生經濟決策。如創新降血脂藥在 RCTs 研究中顯示能降低 50% 的血脂。該企業根據 50% 的降血脂臨床結果為該藥定價為 50 元一天。但若醫保納入該創新降血脂藥后發現，由于患者依從性、人群亞組特異性及其他因素導致該創新降血脂藥在全體醫保人群中的血脂降幅僅為 30%。醫保為什么要支付 50 元一天的價格而不是 30 元一天的價格來獲取全體人群 30% 的血脂降幅？
1.2 真實世界研究
真實世界研究是在創新技術及藥物上市后開展的研究，通過收集創新技術及藥物在臨床使用中的實際效果數據，幫助醫療決策者了解其在不同醫療環境中所能發揮的真實效果，用于回答創新技術及藥物在不同人群中“該怎么用”、“支付多少錢”的問題。
1.2.1 真實世界醫療大數據的可獲得性是真實世界研究能否開展的前提
一個良好的真實世界數據庫不僅數據量大，病種覆蓋范圍廣，輻射地域面積大，還能獲得患者的全面、長期可追蹤的數據以評價遠期療效指標。如一個基于醫療電子病歷（electronic medical record，EMR）數據庫的研究追蹤了我國 50 余例萬糖尿病患者，其中部分患者隨訪長達 10 年。該研究發現糖尿病患者的 3 年不良事件發生率（如心絞痛、腦卒中、眼底視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足/壞疽）約為 1 年不良事件發生率的 2 倍。
1.2.2 醫保數據庫也是進行真實世界數據研究的重要數據庫之一
中山大學藥學院醫藥經濟研究所基于 2014 和 2015 年醫保大數據的對比研究結果顯示：廣州醫保乙肝門特政策的實施，使乙肝患者醫療覆蓋率達到從 2014 年的 82% 增加到 2015 年的 95%。患者自付比例由 53% 顯著下降到 33%，極大地降低了患者的經濟負擔。臨床指南推薦的一線乙肝治療藥物使用率提高，一線藥物的患者治療依從性大幅提升。藥物持有率由 2014 年的 65% 增到 2015 年的 84%，提示患者遠期療效將獲得改善。
1.2.3 回顧性研究也屬于真實世界研究范疇
蘇州大學陳蘇寧等對蘇州大學附屬第一醫院 2011 至 2014 年 335 位慢性粒細胞白血病患者開展了回顧性分析，探索酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）納入江蘇省醫保報銷后對臨床效果和社會成本的影響，其結果表明將 TKI 納入報銷后，患者治療 12 個月獲得主要分子學反應和完全細胞遺傳學反應顯著高于未納入報銷前。將靶向治療藥物納入醫保報銷后，人均社會總成本（包括降低骨髓移植的經濟負擔、減少患者及看護者的勞動力損失）比報銷前顯著下降。
2 創新技術、創新藥物的價值
隨著創新醫療科學技術的發展，人均衛生資源需求量顯著增加，人均期望壽命增長，如何合理有效地利用衛生資源已成為政府、社會和個人必須面對的問題。政府（作為付費方）需鼓勵創新藥物及創新技術的使用，但受總體支付能力限制，不可能把層出不窮的新藥及創新技術照單全收到醫保名單中，必須找到一個公平的方式評價哪些新藥/新技術的性價比最高可納入醫療支付系統。因此，創新藥物價值的體現成為了聚焦點。而我國醫保正進入新定位階段，由被動支付、補償向以價值為基礎的戰略性購買轉變，以期為參保者購買最佳性價比的服務。中國醫保作為民眾的醫療基金管理方，需要建立一個成熟、完善、以價值為基礎、以臨床結果導向為目標的機制。醫保考慮的核心是價值，是創新藥物及技術的性價比而非單一的療效或價格。展示創新藥物價值將是未來醫保評估中至關重要的一環，我們認為創新技術或藥物全面價值的評估應包含以下 4 個維度：
2.1 臨床價值
臨床價值為一切價值評估的基礎。臨床價值的評估應著重評估該藥品是否具有臨床創新性，是否能更好地滿足患者的臨床需求。臨床價值評估的最初依據為臨床研究數據及 CFDA 用于審評的證據和結論，但僅依靠 CFDA 數據尚不足以滿足醫保決策的需求，政府還必須了解該創新藥物及技術在全體醫保參保人群中的臨床價值。這就需各類真實世界研究數據的支持。醫保系統應鼓勵企業在醫保人群中進行真實世界研究并上報該類資料支持醫保談判及醫保目錄調整。
2.2 經濟價值
經濟價值評估是運用經濟分析方法將臨床價值轉化為經濟價值。著重評估該創新藥品或技術的經濟性。經濟性包括兩個方面：① 通過成本-效益模型綜合評估該藥品/技術的性價比。② 通過基金沖擊模型評估醫保基金納入該藥品/技術的承受或者支付能力。即醫保只支付具有性價比的創新藥品及技術，但具有性價比的創新藥品及技術也不能都支付，而應根據各地醫保基金自身支付能力并按創新藥品及技術的性價比高低決定是否支付。
衛生經濟學的核心是評估創新藥物和技術總體的性價比，以確定被評估藥物及技術是否“物有所值”。評估關鍵是把一個創新藥品/醫學技術的臨床價值轉換成經濟價值，著眼總體價值的評估而不局限于單一的價格對比。如果創新藥物及技術雖比現有藥物貴，但因療效更高，產生了臨床價值的增值，如避免了患者中風、骨折和心梗等發生，從而降低了其他方面的費用。同時，衛生經濟學評估也應著重總體花費和健康效益的平衡，不僅應展示各干預手段的總體治療費用，并要從真實世界角度去評估，展示治療干預方案能夠獲得的最佳人群健康效益。
衛生經濟學在醫保決策評估中的應用將會為醫保目錄的準入標準和醫療服務的支付標準，為以價值為基礎的創新藥物及技術的價格制定及醫保基金的總體風險評估提供科學依據，實現支持醫保政策的精準決策，并為未來的醫保目錄動態調整機制及高值藥品/器械談判奠定價值基礎。從政策上引導藥品及醫療器械企業提供其產品具有臨床及經濟學差異化價值的證據，鼓勵開發具較高臨床及經濟價值的創新專利藥物及創新器械，將有助醫藥產業的發展，形成良性循環。
2.3 患者價值
患者價值的評估著重評估該創新藥品及技術在改善患者臨床癥狀以外能否進一步提高患者生命質量，降低不良反應，改善患者疾病轉歸路徑。該評估主要依據以患者價值為中心的臨床結果來進行。而傳統 RCTs 設計無法完全滿足這方面的證據要求。如果上市后的Ⅳ期臨床及真實世界研究能填補相應空白，則醫保應鼓勵企業進行臨床試驗、生產證據并提交相應資料。
2.4 社會價值
社會價值的評估著重評估該創新藥品及技術對社會帶來的整體價值，包括對某種疾病的預防、根治及對社會生產力的提高等。該評估主要依據臨床研究、疾病負擔研究及流行病學研究。該類價值數據的產生將有助于政府的全面決策。
3 結語
真實世界研究有助于實現醫保精準管理，評價創新藥品及技術的價值，是衛生技術評估中至關重要的一環。醫保目錄制定、談判證據及支付決策均應基于被評估創新藥品及技術的臨床價值、經濟價 值、患者價值和社會價值。