引用本文： 趙宏杰, 張俊華, 郭利平, 楊豐文, 張明妍, 李越, 王虎城, 張立雙, 金鑫瑤. 我國高影響因子中文醫學期刊發表隨機對照試驗注冊、倫理、知情同意報告現狀及質量評價分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(7): 735-739. doi: 10.7507/1672-2531.201802027 復制
在臨床研究中，受試者的權益保障是開展臨床試驗的根本前提。倫理審查和臨床試驗注冊作為保障受試者權益的主要措施，近年來備受關注。《赫爾辛基宣言》明確提出，研究方案必須先由倫理委員會審查同意后方可開展研究，所有臨床試驗在納入第一位受試者前，須在公眾可及的數據庫中注冊研究方案[1]。臨床試驗注冊是指開展一種療法的臨床試驗前，將試驗的方案在特定注冊平臺進行登記，公開其研究信息，使研究過程透明化[2]。2010 年起，國際醫學期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）要求所有的臨床試驗在發表之前必須進行國際注冊，否則不予發表其試驗結果[3]。
2006 年，中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registration，ChiCTR）聯合中國 48 家醫藥學期刊成立中國臨床試驗注冊與發表協作網（ChiCTRPC），以期推動我國臨床試驗方案注冊。自 2007 年起，ChiCTRPC 成員期刊（增至 52 家）開始實施優先發表、并逐漸過渡到只發表具有全球唯一注冊號的臨床試驗報告[4]。2010 年 ChiCTRPC 提出建立倫理審查制度，并與臨床試驗注冊制度相結合，共同提高臨床試驗質量[5]。本文以中國科學引文數據庫（CSCD）影響力較高的 20 本醫學期刊為樣本，調查分析已發表隨機對照試驗（RCT）的注冊、倫理及知情同意情況，為提高我國 RCT 研究注冊和方法學質量報告提供基線情況和參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
RCT。疾病類型、干預措施、結局指標等不限。是否采用盲法或分配隱藏不限。
1.1.2 排除標準
重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 2017 年 CSCD 收錄的影響因子排名前 20 位的醫學期刊（除去針灸類期刊），按照復合影響因子排名依次為：《中國感染與化療雜志》、《中華心血管病雜志》、《中國腫瘤》、《中華婦產科雜志》、《中草藥》、《中國循環雜志》、《中華腫瘤雜志》、《中華骨科雜志》、《中華顯微外科雜志》、《中華消化外科雜志》、《中國中藥雜志》、《中華神經科雜志》、《中華兒科雜志》、《北京中醫藥大學學報》、《中華肝臟病雜志》、《中國糖尿病雜志》、《中國肺癌雜志》、《中華肝膽外科雜志》、《中華危重病急救醫學》和《中醫雜志》。搜集 2016、2017 年在上述期刊發表的所有 RCT，以“隨機、對照”為檢索詞進行檢索，檢索時限為 2016 年 1 月 1 日～2018 年 1 月 1 日。
1.3 資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻和提取信息，如有分歧，經討論解決。利用 Excel 軟件設計資料提取表提取信息，包括：期刊名稱、文獻題目、研究單位、注冊號、是否倫理審查、患者是否簽署知情同意書、基金資助、隨機方法、盲法實施和分配隱藏等。
文獻中如提及臨床試驗注冊平臺及注冊號視為報告了方案注冊信息；提及研究通過倫理委員會審查或通過倫理審查視為報告了倫理審查相關信息；提及患者簽署知情同意書視為報告了知情同意信息。
1.4 統計分析
對提取的數據進行描述性分析，計算方案注冊、倫理審查和簽署知情同意文獻數量及構成比，采用百分數表示。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 4 139 篇，經逐層篩選，最終納入 395 個 RCT。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 方案注冊、倫理審查與知情同意情況分析
納入的 20 個期刊包括西醫類期刊 16 個，中醫藥類期刊 4 個（針灸除外）。20 個期刊于 2016、2017 年共發表 395 個 RCT。共 19 個 RCT（4.8%）報告了方案注冊，其中西醫類期刊共發表 188 個 RCT，有 15 個報告方案注冊信息，占 8.0%；中醫藥類期刊共發表 207 個 RCT，有 4 個報告方案注冊信息，占 1.9%。19 個注冊研究中，14 個注冊于中國臨床試驗注冊平臺（ChiCTR），4 個注冊于美國臨床試驗注冊中心（Clinicaltrials.gov），1 個注冊于國際標準 RCT 注冊庫（表 1）。
在倫理審查報告方面，發表于《中華神經科雜志》、《中華腫瘤雜志》、《中華消化外科雜志》、《中國感染與化療雜志》、《中國腫瘤》、《中華危重病急救醫學》6 本期刊共 59 個 RCT 均報告了倫理審查，其余期刊發表 RCT 的倫理審查率在 13.7%～90.0% 之間（表 1）。
在知情同意報告方面，發表于《中華神經科雜志》、《中華消化外科雜志》、《中華心血管病雜志》、《中華婦產科雜志》、《中國感染與化療雜志》、《中國腫瘤》6 本期刊共 31 個 RCT 均報告了患者簽署知情同意書，其余期刊發表 RCT 報告知情同意比例在 25.5%～83.3% 之間（表 1）。
表1
20 本醫學期刊發表 RCT 的方案注冊、倫理審查與知情同意情況分析
2.3 研究單位分析
395 個 RCT 的研究單位類別為：大學附屬醫院（178 個）、省級醫院（68 個）、市級醫院（59 個）、大學（53 個）、研究所/研究院（19 個）、其他單位（包括縣級醫院、社區醫院、私立醫院）（18 個）。其中，方案注冊比例最高的單位是研究院/研究所（10.5%），其次是大學附屬醫院（7.3%），其余的注冊比例均較低（0%～2.9%）。倫理審查比例較高的為大學附屬醫院和市級醫院，均為 50% 以上，其余單位的倫理審查比例均在 50% 以下。省級醫院發表 RCT 的知情同意比例最高，為 70.6%，其次為大學（69.8%），知情同意比例最低的單位為研究院/研究所（42.1%）（表 2）。
表2
不同類別研究單位發表 RCT 的方案注冊、倫理審查與知情同意情況分析
2.4 基金資助分析
納入 RCT 中有基金資助共 252 個，占 63.8%。其方案注冊比例（5.6%）、倫理審查率（50.4%）和知情同意率（68.7%）均高于無基金資助的研究（3.5%、40.5% 和 55.9%）（表 3）。
表3
資金資助與方案注冊、倫理審查及知情同意的關系分析（n，%）
2.5 方法學質量評價
對納入研究的方法學質量（包括隨機序列的產生、分配隱藏及盲法等 3 個方面）進行了評價。395 個 RCT 中，報告隨機序列產生方法的 299 個，占 75.7%；報告分配隱藏的 38 個，占 9.6%；報告盲法的 60 個，占 15.2%（表 4）。
表4
納入 RCT 的方法學質量評價結果
3 討論
臨床研究方案注冊是提高臨床試驗透明度的重要舉措，可降低研究結果的發表偏倚并避免或減少重復研究[6, 7]。保障受試者權益是臨床試驗的前提條件，因此研究方案倫理審查和受試者知情同意都是研究實施和報告的重要內容。本研究結果表明，中國影響因子較高的 20 本醫學期刊近 2 年發表的 RCT 方案注冊比例僅為 4.8%，其中西醫類期刊注冊比例（8%）高于中醫藥類（1.9%）。倫理審查和知情同意報告情況總體也不理想。有基金資助的研究雖優于無基金資助的研究，但在這三方面的報告率仍然不高。RCT 的方法學質量較低，尤其是在實施分配隱藏和盲法上。有調查顯示，ICMJE 的 5 個創辦期刊（IF≥10.0）發表的臨床研究中，96% 報告了注冊的相關信息[8]；MEDLINE 核心期刊發表的 RCT 中，有 61% 報告了臨床試驗注冊號[9]；Physiotherapy Evidence Database 收錄的期刊中 RCT 的注冊報告比例為 34%[10]。與國外期刊相比，國內期刊發表的 RCT 存在注冊比例低、倫理審查欠缺及知情同意不完善等問題。
存在以上問題的原因可能有：① 研究者重視不夠。本研究中，81.8% 的研究開展單位為醫院，由于臨床研究多基于臨床實踐，故研究者大多數為臨床醫生。因為缺少系統的方法學培訓，他們缺乏臨床試驗方法學及實施的相關知識，對臨床試驗注冊及倫理審查等認識不足，對隨機序列的產生、盲法及分配隱藏等內容缺少了解。② 期刊審查不嚴。作為臨床研究的載體，醫學期刊有責任對其刊發的 RCT 提出規范化要求，以提高臨床試驗的報告質量。有研究表明，在接受 ICMJE 關于臨床試驗注冊的要求或簽署 CONSORT 聲明的期刊中，至少一半未能遵循臨床試驗注冊制度[11]，只有 1/3 的審稿人檢查了稿件注冊信息，并將注冊與否反饋給編輯[12]，大多期刊未對臨床試驗注冊及倫理審查進行明確聲明。我國臨床試驗注冊制度的執行也不理想，需要進一步加強。此外，RCT 質量的提高與期刊是否采用 CONSORT 標準有關[13]，本研究中 RCT 方法學質量較低可能與期刊對 CONSORT 標準的重視不足及對文章的報告質量審查力度不夠有關[14]。③ 倫理審查平臺不健全。有調查[15-17]顯示，國內醫療機構的倫理委員會缺乏統一的準入標準，建設程度及倫理審查能力參差不齊，且學科人員組成缺乏多樣性，獨立性也缺乏保證。因此亟需建立統一標準、完整有效的倫理委員會公共審查平臺，提高倫理審查的知曉率和可及性。
本研究的局限性：只選擇了 CSCD 收錄影響因子排名前 20 位的醫學期刊最近 2 年發表的 RCT，尚不能全面反映我國臨床試驗的研究現狀。
綜上所述，國內高影響因子中文醫學期刊發表 RCT 的方案注冊比例、倫理審查及知情同意的執行率仍然較低，RCT 研究的方法學質量有待提高。需要對臨床醫生、研究者、醫學生、企業管理人員、期刊編輯加強臨床試驗注冊、倫理審查及方法學相關技術的培訓，提供相關規范和要求的普及教育，推動國際臨床試驗報告規范在研究實施過程中的應用及在發表過程中的報告。建設倫理審查網上公共服務平臺可為臨床研究的倫理審查提供系統、便捷的服務體系，也利于促進效率提升，縮短倫理審查周期，節約時間。
在臨床研究中，受試者的權益保障是開展臨床試驗的根本前提。倫理審查和臨床試驗注冊作為保障受試者權益的主要措施，近年來備受關注。《赫爾辛基宣言》明確提出，研究方案必須先由倫理委員會審查同意后方可開展研究，所有臨床試驗在納入第一位受試者前，須在公眾可及的數據庫中注冊研究方案[1]。臨床試驗注冊是指開展一種療法的臨床試驗前，將試驗的方案在特定注冊平臺進行登記，公開其研究信息，使研究過程透明化[2]。2010 年起，國際醫學期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）要求所有的臨床試驗在發表之前必須進行國際注冊，否則不予發表其試驗結果[3]。
2006 年，中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registration，ChiCTR）聯合中國 48 家醫藥學期刊成立中國臨床試驗注冊與發表協作網（ChiCTRPC），以期推動我國臨床試驗方案注冊。自 2007 年起，ChiCTRPC 成員期刊（增至 52 家）開始實施優先發表、并逐漸過渡到只發表具有全球唯一注冊號的臨床試驗報告[4]。2010 年 ChiCTRPC 提出建立倫理審查制度，并與臨床試驗注冊制度相結合，共同提高臨床試驗質量[5]。本文以中國科學引文數據庫（CSCD）影響力較高的 20 本醫學期刊為樣本，調查分析已發表隨機對照試驗（RCT）的注冊、倫理及知情同意情況，為提高我國 RCT 研究注冊和方法學質量報告提供基線情況和參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
RCT。疾病類型、干預措施、結局指標等不限。是否采用盲法或分配隱藏不限。
1.1.2 排除標準
重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 2017 年 CSCD 收錄的影響因子排名前 20 位的醫學期刊（除去針灸類期刊），按照復合影響因子排名依次為：《中國感染與化療雜志》、《中華心血管病雜志》、《中國腫瘤》、《中華婦產科雜志》、《中草藥》、《中國循環雜志》、《中華腫瘤雜志》、《中華骨科雜志》、《中華顯微外科雜志》、《中華消化外科雜志》、《中國中藥雜志》、《中華神經科雜志》、《中華兒科雜志》、《北京中醫藥大學學報》、《中華肝臟病雜志》、《中國糖尿病雜志》、《中國肺癌雜志》、《中華肝膽外科雜志》、《中華危重病急救醫學》和《中醫雜志》。搜集 2016、2017 年在上述期刊發表的所有 RCT，以“隨機、對照”為檢索詞進行檢索，檢索時限為 2016 年 1 月 1 日～2018 年 1 月 1 日。
1.3 資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻和提取信息，如有分歧，經討論解決。利用 Excel 軟件設計資料提取表提取信息，包括：期刊名稱、文獻題目、研究單位、注冊號、是否倫理審查、患者是否簽署知情同意書、基金資助、隨機方法、盲法實施和分配隱藏等。
文獻中如提及臨床試驗注冊平臺及注冊號視為報告了方案注冊信息；提及研究通過倫理委員會審查或通過倫理審查視為報告了倫理審查相關信息；提及患者簽署知情同意書視為報告了知情同意信息。
1.4 統計分析
對提取的數據進行描述性分析，計算方案注冊、倫理審查和簽署知情同意文獻數量及構成比，采用百分數表示。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 4 139 篇，經逐層篩選，最終納入 395 個 RCT。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 方案注冊、倫理審查與知情同意情況分析
納入的 20 個期刊包括西醫類期刊 16 個，中醫藥類期刊 4 個（針灸除外）。20 個期刊于 2016、2017 年共發表 395 個 RCT。共 19 個 RCT（4.8%）報告了方案注冊，其中西醫類期刊共發表 188 個 RCT，有 15 個報告方案注冊信息，占 8.0%；中醫藥類期刊共發表 207 個 RCT，有 4 個報告方案注冊信息，占 1.9%。19 個注冊研究中，14 個注冊于中國臨床試驗注冊平臺（ChiCTR），4 個注冊于美國臨床試驗注冊中心（Clinicaltrials.gov），1 個注冊于國際標準 RCT 注冊庫（表 1）。
在倫理審查報告方面，發表于《中華神經科雜志》、《中華腫瘤雜志》、《中華消化外科雜志》、《中國感染與化療雜志》、《中國腫瘤》、《中華危重病急救醫學》6 本期刊共 59 個 RCT 均報告了倫理審查，其余期刊發表 RCT 的倫理審查率在 13.7%～90.0% 之間（表 1）。
在知情同意報告方面，發表于《中華神經科雜志》、《中華消化外科雜志》、《中華心血管病雜志》、《中華婦產科雜志》、《中國感染與化療雜志》、《中國腫瘤》6 本期刊共 31 個 RCT 均報告了患者簽署知情同意書，其余期刊發表 RCT 報告知情同意比例在 25.5%～83.3% 之間（表 1）。
表1
20 本醫學期刊發表 RCT 的方案注冊、倫理審查與知情同意情況分析
2.3 研究單位分析
395 個 RCT 的研究單位類別為：大學附屬醫院（178 個）、省級醫院（68 個）、市級醫院（59 個）、大學（53 個）、研究所/研究院（19 個）、其他單位（包括縣級醫院、社區醫院、私立醫院）（18 個）。其中，方案注冊比例最高的單位是研究院/研究所（10.5%），其次是大學附屬醫院（7.3%），其余的注冊比例均較低（0%～2.9%）。倫理審查比例較高的為大學附屬醫院和市級醫院，均為 50% 以上，其余單位的倫理審查比例均在 50% 以下。省級醫院發表 RCT 的知情同意比例最高，為 70.6%，其次為大學（69.8%），知情同意比例最低的單位為研究院/研究所（42.1%）（表 2）。
表2
不同類別研究單位發表 RCT 的方案注冊、倫理審查與知情同意情況分析
2.4 基金資助分析
納入 RCT 中有基金資助共 252 個，占 63.8%。其方案注冊比例（5.6%）、倫理審查率（50.4%）和知情同意率（68.7%）均高于無基金資助的研究（3.5%、40.5% 和 55.9%）（表 3）。
表3
資金資助與方案注冊、倫理審查及知情同意的關系分析（n，%）
2.5 方法學質量評價
對納入研究的方法學質量（包括隨機序列的產生、分配隱藏及盲法等 3 個方面）進行了評價。395 個 RCT 中，報告隨機序列產生方法的 299 個，占 75.7%；報告分配隱藏的 38 個，占 9.6%；報告盲法的 60 個，占 15.2%（表 4）。
表4
納入 RCT 的方法學質量評價結果
3 討論
臨床研究方案注冊是提高臨床試驗透明度的重要舉措，可降低研究結果的發表偏倚并避免或減少重復研究[6, 7]。保障受試者權益是臨床試驗的前提條件，因此研究方案倫理審查和受試者知情同意都是研究實施和報告的重要內容。本研究結果表明，中國影響因子較高的 20 本醫學期刊近 2 年發表的 RCT 方案注冊比例僅為 4.8%，其中西醫類期刊注冊比例（8%）高于中醫藥類（1.9%）。倫理審查和知情同意報告情況總體也不理想。有基金資助的研究雖優于無基金資助的研究，但在這三方面的報告率仍然不高。RCT 的方法學質量較低，尤其是在實施分配隱藏和盲法上。有調查顯示，ICMJE 的 5 個創辦期刊（IF≥10.0）發表的臨床研究中，96% 報告了注冊的相關信息[8]；MEDLINE 核心期刊發表的 RCT 中，有 61% 報告了臨床試驗注冊號[9]；Physiotherapy Evidence Database 收錄的期刊中 RCT 的注冊報告比例為 34%[10]。與國外期刊相比，國內期刊發表的 RCT 存在注冊比例低、倫理審查欠缺及知情同意不完善等問題。
存在以上問題的原因可能有：① 研究者重視不夠。本研究中，81.8% 的研究開展單位為醫院，由于臨床研究多基于臨床實踐，故研究者大多數為臨床醫生。因為缺少系統的方法學培訓，他們缺乏臨床試驗方法學及實施的相關知識，對臨床試驗注冊及倫理審查等認識不足，對隨機序列的產生、盲法及分配隱藏等內容缺少了解。② 期刊審查不嚴。作為臨床研究的載體，醫學期刊有責任對其刊發的 RCT 提出規范化要求，以提高臨床試驗的報告質量。有研究表明，在接受 ICMJE 關于臨床試驗注冊的要求或簽署 CONSORT 聲明的期刊中，至少一半未能遵循臨床試驗注冊制度[11]，只有 1/3 的審稿人檢查了稿件注冊信息，并將注冊與否反饋給編輯[12]，大多期刊未對臨床試驗注冊及倫理審查進行明確聲明。我國臨床試驗注冊制度的執行也不理想，需要進一步加強。此外，RCT 質量的提高與期刊是否采用 CONSORT 標準有關[13]，本研究中 RCT 方法學質量較低可能與期刊對 CONSORT 標準的重視不足及對文章的報告質量審查力度不夠有關[14]。③ 倫理審查平臺不健全。有調查[15-17]顯示，國內醫療機構的倫理委員會缺乏統一的準入標準，建設程度及倫理審查能力參差不齊，且學科人員組成缺乏多樣性，獨立性也缺乏保證。因此亟需建立統一標準、完整有效的倫理委員會公共審查平臺，提高倫理審查的知曉率和可及性。
本研究的局限性：只選擇了 CSCD 收錄影響因子排名前 20 位的醫學期刊最近 2 年發表的 RCT，尚不能全面反映我國臨床試驗的研究現狀。
綜上所述，國內高影響因子中文醫學期刊發表 RCT 的方案注冊比例、倫理審查及知情同意的執行率仍然較低，RCT 研究的方法學質量有待提高。需要對臨床醫生、研究者、醫學生、企業管理人員、期刊編輯加強臨床試驗注冊、倫理審查及方法學相關技術的培訓，提供相關規范和要求的普及教育，推動國際臨床試驗報告規范在研究實施過程中的應用及在發表過程中的報告。建設倫理審查網上公共服務平臺可為臨床研究的倫理審查提供系統、便捷的服務體系，也利于促進效率提升，縮短倫理審查周期，節約時間。
