皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）是人類第二大常見的皮膚腫瘤。近年來，其發病率在全球范圍內呈逐年遞增趨勢。大多數 cSCC 經常規治療可治愈，但晚期 cSCC 進展快，嚴重影響患者的生活質量，甚至導致死亡。2017 年，美國皮膚病學會（American Academy of Dermatology，AAD）基于大量循證醫學證據制定了最新版的 cSCC 管理指南，包括 cSCC 活檢技術、組織病理學評估、臨床分級分期、手術和非手術治療、隨訪、復發的預防以及晚期 cSCC 管理。本文旨在對該指南進行簡要介紹和解讀。
引用本文： 朱路得, 王佩茹, 張國龍, 王秀麗. 2017年美國皮膚病學會《皮膚鱗狀細胞癌的管理指南》解讀. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(4): 289-294. doi: 10.7507/1672-2531.201802023 復制
2017 年，美國皮膚病學會（American Academy of Dermatology，AAD）制定了最新版《皮膚鱗狀細胞癌的管理指南》[1]（以下簡稱 AAD 指南），以便臨床醫生更好理解和執行皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）的規范化管理。AAD 指南主要涉及皮膚鱗癌，不包括頭頸部鱗癌和原位鱗癌（鮑溫病），推薦了 cSCC 最優或最適的內外科治療方案，同時對腫瘤活檢技術、分級分期、隨訪以及預防復發等方面都提出了最優建議。此外，AAD 指南并未詳細介紹 cSCC 遠處轉移患者的放化療方案，但針對該類患者的管理，指南強烈推薦了多學科綜合治療（multidisciplinary treatment，MDT）和管理，包含外科、內科、皮膚科、放射科、整形外科等。
AAD 指南系統檢索了 1 120 篇發表于 PubMed 和 The Cochrane Liberary 的 cSCC 相關臨床英文文獻，檢索時限為 1960 年 1 月到 2016 年 8 月。依據采用三分法對不同的研究方法（隨機對照研究、病例-對照研究、前瞻性/回顧性隊列研究等）證據的等級進行評估：Ⅰ級：以患者為中心的高質量證據（如衡量患者療效或預后的證據：包括發病率、死亡率、癥狀緩解、治療成本的降低和生活質量等）；Ⅱ級：以患者為中心的有限質量證據；Ⅲ級：其他證據，包括指南共識、推薦方案、病例報道或以疾病為導向的證據（如間接證據、生理、能或不能反映患者療效改善的替代終點）。AAD 指南中臨床推薦級別源于最佳可用的證據等級（臨床推薦級別 A：基于以患者為中心的高質量和一致性證據推薦；B：基于以患者為中心的一般質量和非一致性證據推薦；C：基于共識、觀點、病例研究或疾病導向的證據推薦）。
1 背景
cSCC 在非黑素瘤性皮膚腫瘤中的發病率僅次于基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）。近年來，其發病率在全球范圍內呈逐年遞增趨勢[2]。在美國，男性 cSCC 終身發病風險為 9%～14%，女性為 4%～9%[3]，每年新發患者預測約 200 000～400 000 人，相關死亡人數超 3 000 人[4]。
相較于免疫抑制等其他危險因素，累積的日光照射（特別是童年和青年時期）是 cSCC 發病率升高的最重要危險因素，且有研究表明，膚色深淺與皮膚癌發生率呈反比關系（白種人最高、亞洲黃種人次之、黑種人最低）[2]，因此 cSCC 好發于白種人群的日光暴露部位（頭、頸和手背部等）。同時，AAD 指南指出，有色人種應警惕非日光暴露部位和慢性炎癥部位發生 cSCC 的風險[5]。
既往 AJCC（American Joint Committee on Cancer）和 NCCN（American Joint Committee on Cancer）指南為 cSCC 臨床治療方法的選擇提供了大量循證醫學證據。在此基礎上，新版 AAD 指南討論了預期生命有限的 cSCC 患者診療方案的選擇和制定[6, 7]。誠然，健康有活力的非老年 cSCC 患者必然選擇既能治愈疾病又能提高生活質量的治療方法；而對于任何年齡段合并重大內科并發癥的 cSCC 患者，一個遠期療效雖不高但能有效提高生活質量的治療方法也是最適選擇；甚至在有些情況下，經臨床醫生仔細斟酌后，cSCC 患者可能會選擇單純隨訪而非治療。綜上所述，AAD 指南在重申當前常規治療的基礎上，特別強調了一些尚未被廣泛認可或循證醫學證據不足的備選治療方法和預防措施。因此，深入了解可用的 cSCC 綜合治療方案以及每種治療方法所依據的循證醫學證據對制定患者最適的個體化方案至關重要。
2 分級和分期
AAD 指南推薦：① cSCC 分類引用 NCCN 的腫瘤分類方法，以指導臨床治療；② cSCC 分期參考 BWH 分期系統，以獲得更精準的預后評估。
NCCN 中 cSCC 分類系統已相對成熟，可有效指導臨床治療，但目前為止尚無普遍認可的分期系統。2010 年 AJCC 第七版手冊首次依據 cSCC 腫瘤最大徑>2 cm、周圍神經浸潤、低分化或未分化等危險因素來進行 cSCC 分期，但多個研究評估后一致認為其不能精準提示預后，且缺乏差異性（不同腫瘤分型間的結局差異）、同質性（相同型別腫瘤結局相似）和單一性（結局與分型一致相關，隨著分型的升高，結局變差）。在該分期中，大多數 cSCC 的不良結局出現在 T2 期而非 T3、T4 期，且 T2 期內危險因素的數量直接影響了預后，導致 T2 期內不同 cSCC 預后差別較大[8]。第八版 AJCC 分期雖在此基礎上做了改進，但其主要適用于頭頸部鱗癌而非皮膚鱗癌。因此，有必要以更為精確的 cSCC 分期作為預后評估標準。2013 年，布列根和婦女醫院（Brigham and Women＇s Hospital，BWH）的研究小組以 4 個臨床和病理危險因素為基礎，提出了新的 cSCC 分期系統，這些危險因素包括：① 腫瘤直徑≥2cm；② 組織學低分化；③ 周圍神經浸潤；④ 腫瘤侵犯超過皮下脂肪層（骨浸潤除外）。該分期將腫瘤分為 T1 期（0 個危險因素）、T2a 期（1 個危險因素）、T2b 期（2～3 個危險因素）和 T3 期（4 個或骨浸潤）[9]。AAD 指南認為 BWH 分期雖不像 AJCC 分期解決了區域淋巴或遠處轉移的分類問題，但它對 cSCC 的預后判斷有更精準的指導作用。
3 活檢
cSCC 疑似皮損的活檢推薦策略：① cSCC 疑似皮損的活檢方法有穿刺活檢、切取活檢和切除活檢，活檢方式的選擇取決于疑似皮損的特點（形態和位置等）和醫生的臨床判斷。② 活檢的大小和深度應符合提供的臨床信息，并滿足病理報告要素的提取，以便準確診斷和指導治療。③ 若最初的活檢標本不足以進行準確診斷，可考慮重復活檢。
目前尚未有文獻報道 cSCC 皮損活檢取材的最佳方法。鑒于 BCC 和 cSCC 的深度和解剖分布相似，AAD 指南認為，BCC 活檢方式的研究結果也可能適于 cSCC。具體而言，絕大多數 cSCC 皮損采用穿刺或切取活檢即可獲得足夠的組織學信息。但若懷疑腫瘤復發、深度浸潤或有其他侵襲特征時，則可能需要更廣泛的切除活檢或多次活檢。另外，活檢方式的選擇需要綜合考慮患者的需求和醫生的操作偏好，以最大程度減輕損傷。
4 臨床和病理信息
cSCC 的診斷可分為臨床診斷和病理診斷，前者是基于臨床信息的整合做出的推測性診斷，后者是基于組織病理學的精確診斷（金標準）。但精確的病理診斷也依賴于臨床信息的采集，包括如人口統計學資料、臨床表現和病史（表 1）。病理活檢除了提供疾病的診斷，還需包含分化程度、組織分型和侵襲程度等要點（表 1）。AAD 指南特別強調了 cSCC 患者臨床信息的全面采集（臨床醫生）和組織病理學的詳細描述（病理專科醫生），這些信息有助于 cSCC 的分級和分期，對其臨床治療和預后評估有關鍵的指導意義，是患者個體化管理的重要基石。
表1
AAD 指南推薦的患者臨床信息采集和病理報告要點
5 手術治療
cSCC 手術治療的推薦策略：① 強烈推薦考慮了復發率、功能保留、患者預期和潛在不良反應的綜合治療方案（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅱ級）；② 對低危型的初發 cSCC 可考慮刮除術和電干燥療法，但頭皮、腋窩等毛發覆蓋部位需排除在外（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ、Ⅲ級）；③ 對于低危型的原發 cSCC，推薦行標準切除術，切除范圍為皮損邊緣 4 mm～6 mm，深度至皮下脂肪組織，且需行邊緣的組織學評估（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ級）；④ 某些高危型 cSCC 可選擇性考慮標準切除，但在沒有完整邊緣評估的情況下需慎重使用該治療（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ級）；⑤ 高危型 cSCC 推薦莫氏手術（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ、Ⅲ級）；
目前，手術仍是 cSCC 的首選治療方法，包括外科標準切除、刮除術和電干燥法（curettage and electrodesiccation，C&E）及莫氏手術（Mohs micrographic surgery，MMS）。
cSCC 的臨床特點是在可見的皮損邊緣外有呈不對稱延伸的亞臨床皮損，因此手術切除腫瘤的同時需連同邊緣紅斑和周圍看似正常的皮膚一同切除，切除范圍大小視皮損嚴重程度而定。基于專家共識和有限的循證醫學證據，AAD 指南建議低危型 cSCC 可選擇標準切除，切除范圍為皮損邊緣 4 mm～6 mm 的“正常”皮膚，以達到 95% 或以上的清除率[10]，切除應深至皮下脂肪組織，并對邊緣行組織學評估；而對于高危型的 cSCC，皮損邊緣的切除范圍尚無定論，若選擇標準切除，應對切除邊緣做完整的組織學評估以確保清除率，一般臨床上多選擇 MMS 而非標準切除。
MMS 是高危型 cSCC 手術治療的首選方式，其優勢在于精確切除確實含有腫瘤的皮損邊緣而無需預防性擴切，能更大程度保留正常組織。同時，相較于其他手術方式，有文獻報道 MMS 的 5 年復發率最低[11]。然而，AAD 指南指出 MMS 也有局限性：一方面冰凍切片上難以觀察到腫瘤侵襲性生長的病理模式，因此可能會限制手術的實施；另一方面，MMS 術中的組織塊不能用于分子檢測或進一步評估風險和其他特征，因此 AAD 指南建議在不影響 MMS 完整性的前提下，在術前或術中觀察并記錄 cSCC 高危因素和特征以便評估預后和指導術后管理。
C&E 治療的療效高度依賴于操作者[12]，現有證據表明其可應用于低危型初發 cSCC 的治療。值得注意的是，AAD 指南強調毛發覆蓋末端部位（頭皮、腋窩等）不宜采用 C&E 治療。
大多數 cSCC 經手術治療后可痊愈，但也有部分患者（特別是免疫功能不全患者）會出現局部復發、周圍神經浸潤、區域淋巴結或遠隔轉移等情況。但迄今為止，cSCC 手術干預的相關循證醫學證據薄弱，缺乏前瞻性臨床試驗證據[13]，AAD 指南推薦建議主要基于頭頸部鱗癌的回顧性研究、共識或專家推薦。因此，臨床選擇最適治療方案時，不宜簡單依照 AAD 指南推薦實施單種手術治療，而應在綜合考慮復發率、功能保留、患者預期和潛在副反應的基礎上制定患者個體化的綜合治療方案。
6 非手術治療
cSCC 非手術治療的推薦策略：① 若低危型 cSCC 患者不能或不愿手術治療, 可選擇放射治療（如淺表放射治療、近距離放射治療、外部電子束治療和其他傳統的放射治療形式），但治愈率可能相對較低（推薦等級：B、C 級；證據等級：Ⅱ、Ⅲ級）；② 其他有效的治療方法不能實行時，低危型 cSCC 也可考慮冷凍療法（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ級）；③ 依據現有循證醫學證據，不推薦單獨使用局部治療（咪喹莫特或 5-氟尿嘧啶）或光動力療法（photodynamic therapy，PDT）（推薦等級：C 級；證據等級：Ⅲ級）；④ 目前缺乏足夠的證據評價激光治療和電子表面近距離放射治療療效（推薦等級：C 級；證據等級：Ⅲ級）
cSCC 治療一般首選手術，特別對有潛在復發和轉移可能的高危型患者。低危型患者若不能或不愿手術，也可選擇非手術治療。但需注意的是，其療效可能相對較差。非手術治療包括 PDT、局部療法、放射療法、冷凍療法和激光治療，詳述如下。
6.1 PDT
PDT 是一種應用光敏劑和光源的藥物-醫療器械聯合的新療法，經典方法為先涂抹光敏劑，主要有 5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）和氨基乙酰丙酸甲酯（methylamino-levulinate，MAL），避光封包一至數小時，棄去多余藥物后給予光照（紅光或藍光）[14, 15]。但現有證據仍不足以支持 PDT 療法，僅有少數病例報道應用刮除術和手術治療高危 cSCC 同時可輔以 PDT[13, 16, 17]，且 PDT 在聯合治療中的具體作用仍不確定。但有研究報道了個別高分化 cSCC 在 PDT 治療后反而惡化的案例[18]。因此 AAD 指南不推薦單獨使用 PDT 進行治療。
6.2 外用藥物治療
僅有少數病例報道采用外用藥物（5-氟尿嘧啶或咪喹莫特）治療 cSCC。長期使用 5-氟尿嘧啶會使患者出現紅斑和糜爛等副作用，降低患者依從性，從而影響療效。而咪喹莫特也存在相似的副作用，且大范圍使用咪喹莫特也有可能導致流感樣癥狀和疲勞等全身癥狀。因此，AAD 指南不推薦單獨使用局部外用藥物治療。
6.3 放射治療
放射療法可單獨治療或輔助治療 cSCC，治愈率雖較手術低，但也能平穩控制腫瘤且不留瘢痕。因此，AAD 指南認為當患者不能或不愿手術時可行放射治療，特別是對有周圍神經浸潤或其他較高區域或遠處轉移風險的初發 cSCC 患者，可選擇手術輔以放療。
6.4 冷凍治療
鑒于此方法缺乏腫瘤邊緣的組織學評估和對亞臨床皮損的風險控制，因此，只有當其他有效的治療方法均無效或無法應用時才可選擇該方法。
6.5 激光治療
僅有極少的文獻報道使用激光治療 cSCC[13]，因此 AAD 指南不推薦激光治療。
7 cSCC 轉移患者的管理
局部晚期或轉移 cSCC 的管理推薦方案：① 局部淋巴結轉移患者可推薦手術切除聯合或不聯合輔助性放療和系統治療，不能手術患者可考慮綜合性放化療（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ級）；② 有限證據表明表皮生長因子抑制劑和順鉑治療轉移性腫瘤有效，可考慮將其作為單一藥物治療或綜合治療應用（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅰ、Ⅱ級）；③ 局部或遠處轉移患者推薦行個體化的多學科綜合治療和管理（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅲ級），某些情況下，轉移情況未知的晚期 cSCC 患者也可采用多學科治療和管理；④ 晚期患者應予以最好或相對較好的支持和姑息治療以緩解癥狀并最大限度地提高生活質量（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅲ級）。
有研究發現，cSCC 的轉移風險約為 4%[19]。在免疫抑制人群中，特別是接受過實體器官移植患者（solid organ transplant recipient，SOTR）的轉移率升高了約 2～3 倍[20]。最主要的轉移方式為過境和區域淋巴結轉移，其次是遠隔轉移。AAD 指南特別強調了對該類患者個體化 MDT 和管理的理念及以緩解癥狀和改善生活質量為目的的姑息治療和人文關懷。
8 遠期隨訪和降低未來皮膚癌發生風險
cSCC 遠期隨訪和降低未來皮膚癌風險的推薦方案：① 初次診斷 cSCC 后，每年需至少隨訪 1 次，監測是否有新的角質形成細胞癌和黑素瘤（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅰ級）；② 建議有 cSCC 病史的患者應學會皮膚自我檢查和防曬（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅲ級）；③ 不推薦有 cSCC 病史的患者口服和局部應用維甲酸（如維 A 酸、維生素 A、阿維 A 和異維 A 酸）來降低新的角質形成細胞癌的發生率（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅰ、Ⅱ級）。而對 SOTR 患者而言，僅阿曲汀可能有效（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅰ級）；④ 不推薦有 cSCC 病史的患者膳食補充硒和 β-胡蘿卜素來降低新的角質形成細胞癌的發生率（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅰ級）；⑤ 不推薦口服煙酰胺、鹽酸依氟鳥氨酸（DFMO）或塞來昔布以預防 cSCC（推薦等級：A、B 級；證據等級：Ⅰ級）。
有研究發現，NMSC 初發和復發后 5 年再發率分別為 40.7% 和 82%，10 年再發率則分別為 59.6% 和 91.2%[21]。也有研究認為包括 cSCC 在內的 NMSC 初發會增加患者罹患黑色素瘤的風險，但暫未有確切的流行病學數據[22]。因此 AAD 指南建議，遠期隨訪 cSCC 患者和降低未來皮膚癌風險中最為重要的是定期院內隨訪和長期自我檢查及防曬。院內隨訪頻率可根據患者 cSCC 分級和分期評估調整；教會患者自我檢查或家屬檢查是一個既能收獲額外效果又節約醫療資源的方法，有利于在腫瘤發生早期及時發現和治療[23]；另外，物理和化學防曬的正確使用可減少單位時間內紫外線的照射量從而降低皮膚癌的發生風險[24]。
9 小結與展望
AAD 指南以 cSCC 疾病管理為核心概念，在 cSCC 臨床信息收集、組織學評估和治療等方面均提出了建議，尤其強調了規范化的多學科綜合治療和管理，旨在為 cSCC 患者提供最優、最適的個體化治療方案。但多數推薦方案僅建立在頭頸部鱗癌的回顧性研究、專家共識和推薦的證據基礎上，證據質量和數量均不足，因此仍需大量高質量的前瞻性、多中心臨床研究進一步證實和推廣。
2017 年，美國皮膚病學會（American Academy of Dermatology，AAD）制定了最新版《皮膚鱗狀細胞癌的管理指南》[1]（以下簡稱 AAD 指南），以便臨床醫生更好理解和執行皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）的規范化管理。AAD 指南主要涉及皮膚鱗癌，不包括頭頸部鱗癌和原位鱗癌（鮑溫病），推薦了 cSCC 最優或最適的內外科治療方案，同時對腫瘤活檢技術、分級分期、隨訪以及預防復發等方面都提出了最優建議。此外，AAD 指南并未詳細介紹 cSCC 遠處轉移患者的放化療方案，但針對該類患者的管理，指南強烈推薦了多學科綜合治療（multidisciplinary treatment，MDT）和管理，包含外科、內科、皮膚科、放射科、整形外科等。
AAD 指南系統檢索了 1 120 篇發表于 PubMed 和 The Cochrane Liberary 的 cSCC 相關臨床英文文獻，檢索時限為 1960 年 1 月到 2016 年 8 月。依據采用三分法對不同的研究方法（隨機對照研究、病例-對照研究、前瞻性/回顧性隊列研究等）證據的等級進行評估：Ⅰ級：以患者為中心的高質量證據（如衡量患者療效或預后的證據：包括發病率、死亡率、癥狀緩解、治療成本的降低和生活質量等）；Ⅱ級：以患者為中心的有限質量證據；Ⅲ級：其他證據，包括指南共識、推薦方案、病例報道或以疾病為導向的證據（如間接證據、生理、能或不能反映患者療效改善的替代終點）。AAD 指南中臨床推薦級別源于最佳可用的證據等級（臨床推薦級別 A：基于以患者為中心的高質量和一致性證據推薦；B：基于以患者為中心的一般質量和非一致性證據推薦；C：基于共識、觀點、病例研究或疾病導向的證據推薦）。
1 背景
cSCC 在非黑素瘤性皮膚腫瘤中的發病率僅次于基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）。近年來，其發病率在全球范圍內呈逐年遞增趨勢[2]。在美國，男性 cSCC 終身發病風險為 9%～14%，女性為 4%～9%[3]，每年新發患者預測約 200 000～400 000 人，相關死亡人數超 3 000 人[4]。
相較于免疫抑制等其他危險因素，累積的日光照射（特別是童年和青年時期）是 cSCC 發病率升高的最重要危險因素，且有研究表明，膚色深淺與皮膚癌發生率呈反比關系（白種人最高、亞洲黃種人次之、黑種人最低）[2]，因此 cSCC 好發于白種人群的日光暴露部位（頭、頸和手背部等）。同時，AAD 指南指出，有色人種應警惕非日光暴露部位和慢性炎癥部位發生 cSCC 的風險[5]。
既往 AJCC（American Joint Committee on Cancer）和 NCCN（American Joint Committee on Cancer）指南為 cSCC 臨床治療方法的選擇提供了大量循證醫學證據。在此基礎上，新版 AAD 指南討論了預期生命有限的 cSCC 患者診療方案的選擇和制定[6, 7]。誠然，健康有活力的非老年 cSCC 患者必然選擇既能治愈疾病又能提高生活質量的治療方法；而對于任何年齡段合并重大內科并發癥的 cSCC 患者，一個遠期療效雖不高但能有效提高生活質量的治療方法也是最適選擇；甚至在有些情況下，經臨床醫生仔細斟酌后，cSCC 患者可能會選擇單純隨訪而非治療。綜上所述，AAD 指南在重申當前常規治療的基礎上，特別強調了一些尚未被廣泛認可或循證醫學證據不足的備選治療方法和預防措施。因此，深入了解可用的 cSCC 綜合治療方案以及每種治療方法所依據的循證醫學證據對制定患者最適的個體化方案至關重要。
2 分級和分期
AAD 指南推薦：① cSCC 分類引用 NCCN 的腫瘤分類方法，以指導臨床治療；② cSCC 分期參考 BWH 分期系統，以獲得更精準的預后評估。
NCCN 中 cSCC 分類系統已相對成熟，可有效指導臨床治療，但目前為止尚無普遍認可的分期系統。2010 年 AJCC 第七版手冊首次依據 cSCC 腫瘤最大徑>2 cm、周圍神經浸潤、低分化或未分化等危險因素來進行 cSCC 分期，但多個研究評估后一致認為其不能精準提示預后，且缺乏差異性（不同腫瘤分型間的結局差異）、同質性（相同型別腫瘤結局相似）和單一性（結局與分型一致相關，隨著分型的升高，結局變差）。在該分期中，大多數 cSCC 的不良結局出現在 T2 期而非 T3、T4 期，且 T2 期內危險因素的數量直接影響了預后，導致 T2 期內不同 cSCC 預后差別較大[8]。第八版 AJCC 分期雖在此基礎上做了改進，但其主要適用于頭頸部鱗癌而非皮膚鱗癌。因此，有必要以更為精確的 cSCC 分期作為預后評估標準。2013 年，布列根和婦女醫院（Brigham and Women＇s Hospital，BWH）的研究小組以 4 個臨床和病理危險因素為基礎，提出了新的 cSCC 分期系統，這些危險因素包括：① 腫瘤直徑≥2cm；② 組織學低分化；③ 周圍神經浸潤；④ 腫瘤侵犯超過皮下脂肪層（骨浸潤除外）。該分期將腫瘤分為 T1 期（0 個危險因素）、T2a 期（1 個危險因素）、T2b 期（2～3 個危險因素）和 T3 期（4 個或骨浸潤）[9]。AAD 指南認為 BWH 分期雖不像 AJCC 分期解決了區域淋巴或遠處轉移的分類問題，但它對 cSCC 的預后判斷有更精準的指導作用。
3 活檢
cSCC 疑似皮損的活檢推薦策略：① cSCC 疑似皮損的活檢方法有穿刺活檢、切取活檢和切除活檢，活檢方式的選擇取決于疑似皮損的特點（形態和位置等）和醫生的臨床判斷。② 活檢的大小和深度應符合提供的臨床信息，并滿足病理報告要素的提取，以便準確診斷和指導治療。③ 若最初的活檢標本不足以進行準確診斷，可考慮重復活檢。
目前尚未有文獻報道 cSCC 皮損活檢取材的最佳方法。鑒于 BCC 和 cSCC 的深度和解剖分布相似，AAD 指南認為，BCC 活檢方式的研究結果也可能適于 cSCC。具體而言，絕大多數 cSCC 皮損采用穿刺或切取活檢即可獲得足夠的組織學信息。但若懷疑腫瘤復發、深度浸潤或有其他侵襲特征時，則可能需要更廣泛的切除活檢或多次活檢。另外，活檢方式的選擇需要綜合考慮患者的需求和醫生的操作偏好，以最大程度減輕損傷。
4 臨床和病理信息
cSCC 的診斷可分為臨床診斷和病理診斷，前者是基于臨床信息的整合做出的推測性診斷，后者是基于組織病理學的精確診斷（金標準）。但精確的病理診斷也依賴于臨床信息的采集，包括如人口統計學資料、臨床表現和病史（表 1）。病理活檢除了提供疾病的診斷，還需包含分化程度、組織分型和侵襲程度等要點（表 1）。AAD 指南特別強調了 cSCC 患者臨床信息的全面采集（臨床醫生）和組織病理學的詳細描述（病理專科醫生），這些信息有助于 cSCC 的分級和分期，對其臨床治療和預后評估有關鍵的指導意義，是患者個體化管理的重要基石。
表1
AAD 指南推薦的患者臨床信息采集和病理報告要點
5 手術治療
cSCC 手術治療的推薦策略：① 強烈推薦考慮了復發率、功能保留、患者預期和潛在不良反應的綜合治療方案（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅱ級）；② 對低危型的初發 cSCC 可考慮刮除術和電干燥療法，但頭皮、腋窩等毛發覆蓋部位需排除在外（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ、Ⅲ級）；③ 對于低危型的原發 cSCC，推薦行標準切除術，切除范圍為皮損邊緣 4 mm～6 mm，深度至皮下脂肪組織，且需行邊緣的組織學評估（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ級）；④ 某些高危型 cSCC 可選擇性考慮標準切除，但在沒有完整邊緣評估的情況下需慎重使用該治療（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ級）；⑤ 高危型 cSCC 推薦莫氏手術（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ、Ⅲ級）；
目前，手術仍是 cSCC 的首選治療方法，包括外科標準切除、刮除術和電干燥法（curettage and electrodesiccation，C&E）及莫氏手術（Mohs micrographic surgery，MMS）。
cSCC 的臨床特點是在可見的皮損邊緣外有呈不對稱延伸的亞臨床皮損，因此手術切除腫瘤的同時需連同邊緣紅斑和周圍看似正常的皮膚一同切除，切除范圍大小視皮損嚴重程度而定。基于專家共識和有限的循證醫學證據，AAD 指南建議低危型 cSCC 可選擇標準切除，切除范圍為皮損邊緣 4 mm～6 mm 的“正常”皮膚，以達到 95% 或以上的清除率[10]，切除應深至皮下脂肪組織，并對邊緣行組織學評估；而對于高危型的 cSCC，皮損邊緣的切除范圍尚無定論，若選擇標準切除，應對切除邊緣做完整的組織學評估以確保清除率，一般臨床上多選擇 MMS 而非標準切除。
MMS 是高危型 cSCC 手術治療的首選方式，其優勢在于精確切除確實含有腫瘤的皮損邊緣而無需預防性擴切，能更大程度保留正常組織。同時，相較于其他手術方式，有文獻報道 MMS 的 5 年復發率最低[11]。然而，AAD 指南指出 MMS 也有局限性：一方面冰凍切片上難以觀察到腫瘤侵襲性生長的病理模式，因此可能會限制手術的實施；另一方面，MMS 術中的組織塊不能用于分子檢測或進一步評估風險和其他特征，因此 AAD 指南建議在不影響 MMS 完整性的前提下，在術前或術中觀察并記錄 cSCC 高危因素和特征以便評估預后和指導術后管理。
C&E 治療的療效高度依賴于操作者[12]，現有證據表明其可應用于低危型初發 cSCC 的治療。值得注意的是，AAD 指南強調毛發覆蓋末端部位（頭皮、腋窩等）不宜采用 C&E 治療。
大多數 cSCC 經手術治療后可痊愈，但也有部分患者（特別是免疫功能不全患者）會出現局部復發、周圍神經浸潤、區域淋巴結或遠隔轉移等情況。但迄今為止，cSCC 手術干預的相關循證醫學證據薄弱，缺乏前瞻性臨床試驗證據[13]，AAD 指南推薦建議主要基于頭頸部鱗癌的回顧性研究、共識或專家推薦。因此，臨床選擇最適治療方案時，不宜簡單依照 AAD 指南推薦實施單種手術治療，而應在綜合考慮復發率、功能保留、患者預期和潛在副反應的基礎上制定患者個體化的綜合治療方案。
6 非手術治療
cSCC 非手術治療的推薦策略：① 若低危型 cSCC 患者不能或不愿手術治療, 可選擇放射治療（如淺表放射治療、近距離放射治療、外部電子束治療和其他傳統的放射治療形式），但治愈率可能相對較低（推薦等級：B、C 級；證據等級：Ⅱ、Ⅲ級）；② 其他有效的治療方法不能實行時，低危型 cSCC 也可考慮冷凍療法（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ級）；③ 依據現有循證醫學證據，不推薦單獨使用局部治療（咪喹莫特或 5-氟尿嘧啶）或光動力療法（photodynamic therapy，PDT）（推薦等級：C 級；證據等級：Ⅲ級）；④ 目前缺乏足夠的證據評價激光治療和電子表面近距離放射治療療效（推薦等級：C 級；證據等級：Ⅲ級）
cSCC 治療一般首選手術，特別對有潛在復發和轉移可能的高危型患者。低危型患者若不能或不愿手術，也可選擇非手術治療。但需注意的是，其療效可能相對較差。非手術治療包括 PDT、局部療法、放射療法、冷凍療法和激光治療，詳述如下。
6.1 PDT
PDT 是一種應用光敏劑和光源的藥物-醫療器械聯合的新療法，經典方法為先涂抹光敏劑，主要有 5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）和氨基乙酰丙酸甲酯（methylamino-levulinate，MAL），避光封包一至數小時，棄去多余藥物后給予光照（紅光或藍光）[14, 15]。但現有證據仍不足以支持 PDT 療法，僅有少數病例報道應用刮除術和手術治療高危 cSCC 同時可輔以 PDT[13, 16, 17]，且 PDT 在聯合治療中的具體作用仍不確定。但有研究報道了個別高分化 cSCC 在 PDT 治療后反而惡化的案例[18]。因此 AAD 指南不推薦單獨使用 PDT 進行治療。
6.2 外用藥物治療
僅有少數病例報道采用外用藥物（5-氟尿嘧啶或咪喹莫特）治療 cSCC。長期使用 5-氟尿嘧啶會使患者出現紅斑和糜爛等副作用，降低患者依從性，從而影響療效。而咪喹莫特也存在相似的副作用，且大范圍使用咪喹莫特也有可能導致流感樣癥狀和疲勞等全身癥狀。因此，AAD 指南不推薦單獨使用局部外用藥物治療。
6.3 放射治療
放射療法可單獨治療或輔助治療 cSCC，治愈率雖較手術低，但也能平穩控制腫瘤且不留瘢痕。因此，AAD 指南認為當患者不能或不愿手術時可行放射治療，特別是對有周圍神經浸潤或其他較高區域或遠處轉移風險的初發 cSCC 患者，可選擇手術輔以放療。
6.4 冷凍治療
鑒于此方法缺乏腫瘤邊緣的組織學評估和對亞臨床皮損的風險控制，因此，只有當其他有效的治療方法均無效或無法應用時才可選擇該方法。
6.5 激光治療
僅有極少的文獻報道使用激光治療 cSCC[13]，因此 AAD 指南不推薦激光治療。
7 cSCC 轉移患者的管理
局部晚期或轉移 cSCC 的管理推薦方案：① 局部淋巴結轉移患者可推薦手術切除聯合或不聯合輔助性放療和系統治療，不能手術患者可考慮綜合性放化療（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅱ級）；② 有限證據表明表皮生長因子抑制劑和順鉑治療轉移性腫瘤有效，可考慮將其作為單一藥物治療或綜合治療應用（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅰ、Ⅱ級）；③ 局部或遠處轉移患者推薦行個體化的多學科綜合治療和管理（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅲ級），某些情況下，轉移情況未知的晚期 cSCC 患者也可采用多學科治療和管理；④ 晚期患者應予以最好或相對較好的支持和姑息治療以緩解癥狀并最大限度地提高生活質量（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅲ級）。
有研究發現，cSCC 的轉移風險約為 4%[19]。在免疫抑制人群中，特別是接受過實體器官移植患者（solid organ transplant recipient，SOTR）的轉移率升高了約 2～3 倍[20]。最主要的轉移方式為過境和區域淋巴結轉移，其次是遠隔轉移。AAD 指南特別強調了對該類患者個體化 MDT 和管理的理念及以緩解癥狀和改善生活質量為目的的姑息治療和人文關懷。
8 遠期隨訪和降低未來皮膚癌發生風險
cSCC 遠期隨訪和降低未來皮膚癌風險的推薦方案：① 初次診斷 cSCC 后，每年需至少隨訪 1 次，監測是否有新的角質形成細胞癌和黑素瘤（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅰ級）；② 建議有 cSCC 病史的患者應學會皮膚自我檢查和防曬（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅲ級）；③ 不推薦有 cSCC 病史的患者口服和局部應用維甲酸（如維 A 酸、維生素 A、阿維 A 和異維 A 酸）來降低新的角質形成細胞癌的發生率（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅰ、Ⅱ級）。而對 SOTR 患者而言，僅阿曲汀可能有效（推薦等級：B 級；證據等級：Ⅰ級）；④ 不推薦有 cSCC 病史的患者膳食補充硒和 β-胡蘿卜素來降低新的角質形成細胞癌的發生率（推薦等級：A 級；證據等級：Ⅰ級）；⑤ 不推薦口服煙酰胺、鹽酸依氟鳥氨酸（DFMO）或塞來昔布以預防 cSCC（推薦等級：A、B 級；證據等級：Ⅰ級）。
有研究發現，NMSC 初發和復發后 5 年再發率分別為 40.7% 和 82%，10 年再發率則分別為 59.6% 和 91.2%[21]。也有研究認為包括 cSCC 在內的 NMSC 初發會增加患者罹患黑色素瘤的風險，但暫未有確切的流行病學數據[22]。因此 AAD 指南建議，遠期隨訪 cSCC 患者和降低未來皮膚癌風險中最為重要的是定期院內隨訪和長期自我檢查及防曬。院內隨訪頻率可根據患者 cSCC 分級和分期評估調整；教會患者自我檢查或家屬檢查是一個既能收獲額外效果又節約醫療資源的方法，有利于在腫瘤發生早期及時發現和治療[23]；另外，物理和化學防曬的正確使用可減少單位時間內紫外線的照射量從而降低皮膚癌的發生風險[24]。
9 小結與展望
AAD 指南以 cSCC 疾病管理為核心概念，在 cSCC 臨床信息收集、組織學評估和治療等方面均提出了建議，尤其強調了規范化的多學科綜合治療和管理，旨在為 cSCC 患者提供最優、最適的個體化治療方案。但多數推薦方案僅建立在頭頸部鱗癌的回顧性研究、專家共識和推薦的證據基礎上，證據質量和數量均不足，因此仍需大量高質量的前瞻性、多中心臨床研究進一步證實和推廣。
