在藥物經濟學評價的研究中，Markov 模型作為一種決策分析模型被廣泛應用。Markov 模型中需考慮疾病風險隨時間變化的特性時，各 Markov 健康狀態間轉移概率參數的計算既是重點也是難點，而生存分析可以提供一種可行的解決方案。本研究通過探討生存分析在計算動態 Markov 模型轉移概率時，基于累積概率密度函數的新方法，并結合胃癌 Markov 模型進行實例分析，為開展相關研究的學者提供參考。
引用本文： 周挺, 馬愛霞. 生存分析在藥物經濟學評價 Markov 模型轉移概率計算中的應用. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(10): 1129-1134. doi: 10.7507/1672-2531.201801088 復制
藥物經濟學作為評估醫療衛生產品、服務及項目的一門科學，強調了不同方案在預防、診斷、治療和疾病管理時的臨床、經濟學和人文產出，為合理配置稀缺的醫療衛生資源提供了重要的信息與證據[1, 2]。在藥物經濟學評價研究中，根據數據來源和方法的不同，通常分為基于臨床試驗（trial-based）[3-5]和基于模型（model-based）[6-9]的兩類研究。由于疾病的復雜多變及財力投入的有限，往往難以在臨床研究開展期間觀察到所有事件終點，常以中間指標作為替代效果指標[10, 11]，導致不能反映患者的長期疾病風險和干預方案的長期影響。基于上述原因，收集二手文獻及各種數據庫的資料構建藥物經濟學模型，模擬疾病發生、發展及治療長期結果的方案更為多見[12, 13]，其可行性往往更高。
常見的基于模型的藥物經濟學評價方法包括決策分析模型和計量經濟模型[14]。在決策分析模型中，針對短期且疾病復雜程度較低的研究多采用決策樹模型，而對復雜的慢性疾病多采用建立 Markov 模型來模擬。在構建 Markov 模型時，轉移概率的計算是模型分析的重難點之一，其參數通常無法直接獲取，需要根據臨床文獻或流行病學資料等進行計算和調整。根據轉移概率是否存在時間依賴（time-to-event）可分為動態模型和靜態模型。靜態模型往往是對動態模型的簡化，未考慮時間因素對疾病風險產生的影響，動態模型則充分考慮時間因素帶來的影響，其結果的可靠性更優。通過生存分析來得到 Markov 模型中隨時間變化的轉移概率參數是可行方案之一，本文對相關理論和方法進行分析探討，并通過胃癌模型的實例分析為開展相關研究的學者提供參考。
1 Markov 模型與轉移概率
1.1 Markov 模型
Markov 過程是一種隨機過程，對該過程的模型化被稱為 Markov 模型。在 20 世紀 80 年代開始被應用于醫療衛生領域[15]。一般而言，針對某一疾病構建的 Markov 模型包括：Markov 健康狀態、循環周期、轉移概率、健康產出及成本等基本要素。
Markov 模型實際上是根據疾病對患者健康影響的差異，將整個疾病過程劃分為多個健康狀態（被稱作 Markov 健康狀態，互不包含交叉，在同一時刻的患者僅能處于其中一種狀態），通過設定相同的時間間隔作為循環周期，觀察多個循環周期下，不同 Markov 健康狀態彼此間按照一定的發生幾率進行轉換，最終得到消耗的成本和效果/效用產出[14]。需注意，模型中存在吸收態（absorbing state），即只可轉入不可從該狀態中轉出，如死亡。
1.2 轉移概率
Markov 健康狀態間的轉移概率，反映了患者從一個狀態過渡到另一個狀態的可能性。如圖 1 簡化的 Markov 氣泡圖所示，不同橢圓表示不同的健康狀態，箭頭表示彼此之間的轉換路徑，而箭頭上的數字表示轉移概率的大小。
圖1
Markov 模型氣泡圖
當假設不同循環周期下各健康狀態間的轉移概率不隨時間變化，此時則認為疾病風險恒定，以固定不變的發生率在模型中進行循環，直到滿足循環終止的條件。然而在真實世界中，不同健康狀態之間的轉歸變化受到在該狀態下的時間長短影響，靜態模型中固定轉移概率的假設往往簡化了疾病發生發展的過程，盡管減輕了模擬難度，但結果的可信程度卻大打折扣[16]。因此，需要從實際出發，根據疾病風險隨時間的變化來確定每個周期下不同的轉移概率。在缺乏一手數據時，動態模型的轉移概率無法直接獲得，需結合現有文獻資料及相關數據庫資料，采用生物統計分析及計量手段等方法來進行計算和調整，如生存分析。
2 生存分析與轉移概率
2.1 生存分析
生存分析是將事件結果和觀察到該結局所經歷時間結合起來分析的一種統計分析方法。因此，生存分析可以有效處理疾病發生風險隨時間變化的問題，是獲得動態 Markov 模型轉移概率的一種可行方案，生存分析特別適用于癌癥的 Mrakov 模型。
在使用生存分析計算時間依賴轉移概率前，需熟悉一系列概念。包括：累積生存函數、累積死亡密度函數、死亡概率函數、風險函數和累積風險函數。累積生存函數 S（t）=P（T>t）表示患者生存時間大于 t 的概率，其值介于 0 到 1 之間。而累積死亡密度函數 F（t）=p（T≤t）與 S（t）互補，反映了患者存活時間小于或等于 t 的概率，兩者相加的概率和為 1。對累積死亡密度函數求導，可得到死亡概率函數 f（t），反映了患者在 t 時刻發生瞬時死亡的可能性。風險函數 h（t）則是一個條件概率函數，反映了已存活到 t 時刻的患者在該時刻的瞬時死亡率，可用 t 到 t+δt 這一非常小的區間內發生死亡的概率極限來表示。累積風險函數 H（t）指患者從一開始到 t 時刻的死亡風險累積概率，可通過積分方法，使用風險函數 h（t）從 0 時刻到 t 時刻的曲線下面積來表示，而 S（t）與 H（t）的關系可用 S（t）=［–H（t）］來表示。
2.2 生存分析計算轉移概率
根據患者所處健康狀態，生存分析描繪的曲線通常分為兩類：總體生存（overall survival，OS）曲線和無進展生存（progression-free survival，PFS）曲線。以 OS 曲線為例，如果以時間間隔 u 為一個周期長度，則從 t–u 到 t 這段時間區間，轉移概率可分為兩大類：患者仍處于存活狀態的概率 Psts，以及患者發生死亡的概率 Pstd。其中 Psts=S（t）/S（t–u），而 Pstd=1–Psts。PFS 曲線可得到類似的結果。
就生存分析而言，通常有 3 類生存分析方法：非參數法、參數法和半參數法。所謂非參數法，是不限制生存時間的分布形式及參數，但假設 2 組或多組的總體生存率曲線相同。參數法則是假定生存時間服從特定的參數分布，然后根據已知分布的特點對影響生存時間的因素進行分析，常用的分布包括 Weibull 分布、指數分布等。而半參數法也無需提前設置分布，主要用于分析影響生存時間和生存率的因素。
為了計算時間依賴轉移概率，需對生存時間做出參數分布假設，多采用 Weibull 分布，屬于連續性的概率分布。基于 Weibull 分布，其包含兩個重要參數：形狀參數（γ）和尺度參數（λ），二者均大于 0[17]。如圖 2 所示，γ 參數反映了隨著時間增加，風險率（hazard rate）的變化情況，當 γ>1 時風險率隨時間增加；0<γ<1 時則相反，風險率隨時間減小；而 γ=1 時等同于指數分布，此時風險率不隨時間發生變化[18]。Weibull 分布下的死亡概率函數 f（t）=λγt（γ–1）exp（–λtγ），所以其累計概率函數 H（t）=λtγ，可推出 S（t）=exp（–λtγ），F（t）=1– exp（–λtγ）。因此，當循環周期為 u 時，從一個狀態到另一個狀態的轉移概率通用公式可表示為 tp（tu）=1–exp{λ （t-u）γ–λtγ }。
圖2
Weibull 分布形狀參數與風險率
3 Markov動態模型轉移概率計算實例
3.1 Markov 模型健康狀態及假設
以晚期胃癌為例，按患者的 3 種狀態（無進展生存、進展生存和死亡）進行 Markov 模型時間依賴轉移概率的計算。筆者曾使用對 OS 和 PFS 曲線結果校正的方法[19]，為避免多重校正的影響，在本研究中將嘗試新的基于累積概率計算的方法。
模型基本假設：① 以 1 個月作為循環周期間隔；② 晚期胃癌患者發生進展后不能退回到無進展狀態；③ 初始隊列患者為 1 000 例，循環開始時均處于無進展生存狀態。④ 入組基線年齡為 59 歲，當循環周期達到 60 個周期（5 年）或 99% 的患者進入吸收態（死亡）時循環終止。臨床數據源自曲妥珠單抗聯合化療與單獨化療比較治療晚期胃癌的 III 期臨床試驗[20]。
3.2 計算過程及方法
① 使用 Get Data Graph Digitizer 軟件讀取已發表文獻報告的曲妥珠單抗聯合化療組與單獨化療組的 PFS 和 OS 曲線[20]，進而獲得患者無進展生存時間和總生存時間的樣本基礎數據（主要涉及不同時間點下處于 PFS 和 OS 的患者比例），為下一步分析做準備。② 對生存率和生存時間做數據清理后，使其轉變為適合進行生存分析的數據格式，使用 Stata 12 軟件進行 Kaplan-Meier 生存分析。③ 用 Weibull 分布函數模擬新的 PFS 及 OS 曲線，分別得到 PFS 和 OS 的 Weibull 函數的尺度參數 λpfs、λos 和形狀參數 γpfs、γos 的值，同時比較新擬合曲線與原始曲線的相似度。④ 將 λpfs、γpfs、λos 及 γos 帶入轉移概率計算公式，得到累積的總生存率 S（t），累積的總死亡率 F（t），累積 PFS 的概率及累積的處于 PD 的概率，進而算得各周期下 3 個狀態的時間依賴轉移概率。
由于入組人群均為處于 PFS 狀態，因此，累積 PFS 的概率與累積 PD 的概率之和等于累積的總生存率 S（t）。根據累積的總死亡率 F（t）、累積 PFS 的概率及累積 PD 的概率，可以算得該 1 000 人組成的隊列在不同周期下分布的患者數量。基于每個周期處于 PFS 狀態、PD 狀態和死亡狀態的患者數，首先可直接獲得每個周期無進展生存到無進展生存的轉移概率 Pftf。其次，從無進展生存到進展的概率 Pftp，無進展生存到死亡的概率 Pftd，以及 Pftf 三者之和為 1。為了得到 Pftp，通常假設 Pftd 為自然死亡率[21]，進而采用（1–Pftf–Pftd）算得 Pftp。最后，為了計算從進展到進展的轉移概率 Pptp，需明確某一周期處于 PD 的患者數（Npd2）來源于兩部分：上一周期處于無進展生存轉移到進展的人數（Npfs1×Pftd）和上一周期處于進展的患者仍處于進展的數量（Npd1×Pptp）。因此，可得到等式：Npd2 =Npfs1×Pftd+Npd1×Pptp，進而得到每一周期的 Pptp。
3.3 結果
圖 3 和圖 4 展示了原始文獻和重新擬合的結果。OS 原始曲線中，曲妥珠單抗聯合化療組和單獨化療組的中位生存期分別為 13.8 個月和 11.1 個月，重新擬合的中位生存期分別為 13.4 和 10.8 個月，僅相差 0.4 個月和 0.3 個月；而 PFS 原始曲線中曲妥珠單抗聯合化療組和化療組的中位生存期分別為 6.7 個月和 5.5 個月，重新擬合后分別為 6.7 和 5.2 個月，僅相差 0 個月和 0.3 個月。結合中位生存期和生存曲線的分布，重新擬合的結果和原始結果吻合度高，再現性較好。
圖3
原始 OS 曲線（a）與重新擬合后 OS 曲線（b）對比
圖4
原始 PFS 曲線（a）與重新擬合后 PFS 曲線（b）對比
基于 Weibull 分布，可得到曲妥珠單抗聯合化療組的參數：λpfs=0.064，γpfs=1.198，λos=0.016，γos=1.421；化療組的參數：λpfs=0.091，γpfs=1.215，λos=0.035，γos=1.255。各周期隨時間變化的轉移概率和累積概率見表 1（因篇幅原因，僅展示第一年前 10 個周期的結果）。需要注意的是，由于入組人群均處于癌癥無進展狀態，第一個周期沒有一直保留在進展狀態的患者，也沒有從進展狀態轉化到死亡的患者，因此第一周期的 Pptd 和 Pptp 可以不考慮。此外，Pftd 為自然死亡率的假設從第二周期開始，第一周期等于累積死亡率。
表1
動態 Markov 模型各循環周期累積概率及轉移概率
4 討論
進行藥物經濟學評價時，在人力財力投入有限的情況下，采用模型法能夠更有效地結合多種資源對疾病的發生、發展進行模擬。Markov 模型作為決策分析模型之一，可得到患者在不同干預手段下的長期成本及健康產出，為醫療衛生決策者提供更充分的決策依據。然而在計算 Markov 模型中各周期下不同健康狀態間的轉移概率時，如果缺乏大型流行病學調查數據或一手數據，往往難以直接得到。此外，在多數情況下疾病風險會隨時間變化，假如不考慮這點，過度簡化模型會降低模擬結果可靠性，因此在構建 Markov 模型時，計算具有時間依賴性的轉移概率既是重點也是難點。
生存分析作為一種同時考慮事件結局和發生時間的分析方法，可以捕捉隨時間變化的疾病風險變化信息。通過關注患者的生存曲線，對時間變量賦予適宜的分布可得到目標參數，進而計算不同時間區間內疾病轉歸的發生概率。即使在缺乏臨床一手數據的情況下也可通過一系列方法，基于已發表文獻的資料重新擬合得到參數。本文案例顯示，采用生存分析進行參數計算后重新擬合的 OS 和 PFS 曲線與原始研究的重合度較好，可行性較高。此外，使用累積概率計算轉移概率的方法可以避免多重校正帶來的影響。
盡管通過生存分析來計算動態模型中隨時間變化的轉移概率是一種可行的方法，但也存在一些局限。第一，重新擬合獲得參數是建立在有公開發表的文獻報告了 Markov 模型各干預組生存曲線的基礎上，若無法獲得或者曲線不完整（如僅匯報了 OS 曲線，無 PFS 曲線）均不能計算完整的累積概率和轉移概率。通常僅癌癥的研究才會報告生存曲線，而一些進展較慢的疾病，如糖尿病、高血壓等則缺乏相關生存曲線報告，無法通過該方法實現時間依賴轉移概率的計算。第二，基于累積概率計算轉移概率還需要進行相關的假設，因為從 OS 曲線和 PFS 曲線得到的發生概率可能融合了多種情況，要進行剝離和調整，健康狀態越多則剝離難度越大。第三，重新擬合新的曲線獲得相應參數會丟失部分信息，導致 Markov 模型各循環周期下的生存及死亡人數無法與 OS、PFS 曲線完全一致。但調整轉移概率目的就是為了最大限度地接近真實結果，因此該方法較適合健康狀態劃分明確且狀態數量不多的癌癥 Markov 模型研究。
綜上所述，采用模型法進行藥物經濟學評價在簡化復雜的疾病發生發展過程的同時，能夠更高效地為醫療衛生決策者面臨的資源配置問題提供證據。將生存分析應用于藥物經濟學評價的 Markov 模型參數計算，盡管存在一些局限，對合理解決動態 Markov 模型中轉移概率時間依賴性的問題，特別是癌癥的藥物經濟學評價，仍是有效可行的方法之一。
藥物經濟學作為評估醫療衛生產品、服務及項目的一門科學，強調了不同方案在預防、診斷、治療和疾病管理時的臨床、經濟學和人文產出，為合理配置稀缺的醫療衛生資源提供了重要的信息與證據[1, 2]。在藥物經濟學評價研究中，根據數據來源和方法的不同，通常分為基于臨床試驗（trial-based）[3-5]和基于模型（model-based）[6-9]的兩類研究。由于疾病的復雜多變及財力投入的有限，往往難以在臨床研究開展期間觀察到所有事件終點，常以中間指標作為替代效果指標[10, 11]，導致不能反映患者的長期疾病風險和干預方案的長期影響。基于上述原因，收集二手文獻及各種數據庫的資料構建藥物經濟學模型，模擬疾病發生、發展及治療長期結果的方案更為多見[12, 13]，其可行性往往更高。
常見的基于模型的藥物經濟學評價方法包括決策分析模型和計量經濟模型[14]。在決策分析模型中，針對短期且疾病復雜程度較低的研究多采用決策樹模型，而對復雜的慢性疾病多采用建立 Markov 模型來模擬。在構建 Markov 模型時，轉移概率的計算是模型分析的重難點之一，其參數通常無法直接獲取，需要根據臨床文獻或流行病學資料等進行計算和調整。根據轉移概率是否存在時間依賴（time-to-event）可分為動態模型和靜態模型。靜態模型往往是對動態模型的簡化，未考慮時間因素對疾病風險產生的影響，動態模型則充分考慮時間因素帶來的影響，其結果的可靠性更優。通過生存分析來得到 Markov 模型中隨時間變化的轉移概率參數是可行方案之一，本文對相關理論和方法進行分析探討，并通過胃癌模型的實例分析為開展相關研究的學者提供參考。
1 Markov 模型與轉移概率
1.1 Markov 模型
Markov 過程是一種隨機過程，對該過程的模型化被稱為 Markov 模型。在 20 世紀 80 年代開始被應用于醫療衛生領域[15]。一般而言，針對某一疾病構建的 Markov 模型包括：Markov 健康狀態、循環周期、轉移概率、健康產出及成本等基本要素。
Markov 模型實際上是根據疾病對患者健康影響的差異，將整個疾病過程劃分為多個健康狀態（被稱作 Markov 健康狀態，互不包含交叉，在同一時刻的患者僅能處于其中一種狀態），通過設定相同的時間間隔作為循環周期，觀察多個循環周期下，不同 Markov 健康狀態彼此間按照一定的發生幾率進行轉換，最終得到消耗的成本和效果/效用產出[14]。需注意，模型中存在吸收態（absorbing state），即只可轉入不可從該狀態中轉出，如死亡。
1.2 轉移概率
Markov 健康狀態間的轉移概率，反映了患者從一個狀態過渡到另一個狀態的可能性。如圖 1 簡化的 Markov 氣泡圖所示，不同橢圓表示不同的健康狀態，箭頭表示彼此之間的轉換路徑，而箭頭上的數字表示轉移概率的大小。
圖1
Markov 模型氣泡圖
當假設不同循環周期下各健康狀態間的轉移概率不隨時間變化，此時則認為疾病風險恒定，以固定不變的發生率在模型中進行循環，直到滿足循環終止的條件。然而在真實世界中，不同健康狀態之間的轉歸變化受到在該狀態下的時間長短影響，靜態模型中固定轉移概率的假設往往簡化了疾病發生發展的過程，盡管減輕了模擬難度，但結果的可信程度卻大打折扣[16]。因此，需要從實際出發，根據疾病風險隨時間的變化來確定每個周期下不同的轉移概率。在缺乏一手數據時，動態模型的轉移概率無法直接獲得，需結合現有文獻資料及相關數據庫資料，采用生物統計分析及計量手段等方法來進行計算和調整，如生存分析。
2 生存分析與轉移概率
2.1 生存分析
生存分析是將事件結果和觀察到該結局所經歷時間結合起來分析的一種統計分析方法。因此，生存分析可以有效處理疾病發生風險隨時間變化的問題，是獲得動態 Markov 模型轉移概率的一種可行方案，生存分析特別適用于癌癥的 Mrakov 模型。
在使用生存分析計算時間依賴轉移概率前，需熟悉一系列概念。包括：累積生存函數、累積死亡密度函數、死亡概率函數、風險函數和累積風險函數。累積生存函數 S（t）=P（T>t）表示患者生存時間大于 t 的概率，其值介于 0 到 1 之間。而累積死亡密度函數 F（t）=p（T≤t）與 S（t）互補，反映了患者存活時間小于或等于 t 的概率，兩者相加的概率和為 1。對累積死亡密度函數求導，可得到死亡概率函數 f（t），反映了患者在 t 時刻發生瞬時死亡的可能性。風險函數 h（t）則是一個條件概率函數，反映了已存活到 t 時刻的患者在該時刻的瞬時死亡率，可用 t 到 t+δt 這一非常小的區間內發生死亡的概率極限來表示。累積風險函數 H（t）指患者從一開始到 t 時刻的死亡風險累積概率，可通過積分方法，使用風險函數 h（t）從 0 時刻到 t 時刻的曲線下面積來表示，而 S（t）與 H（t）的關系可用 S（t）=［–H（t）］來表示。
2.2 生存分析計算轉移概率
根據患者所處健康狀態，生存分析描繪的曲線通常分為兩類：總體生存（overall survival，OS）曲線和無進展生存（progression-free survival，PFS）曲線。以 OS 曲線為例，如果以時間間隔 u 為一個周期長度，則從 t–u 到 t 這段時間區間，轉移概率可分為兩大類：患者仍處于存活狀態的概率 Psts，以及患者發生死亡的概率 Pstd。其中 Psts=S（t）/S（t–u），而 Pstd=1–Psts。PFS 曲線可得到類似的結果。
就生存分析而言，通常有 3 類生存分析方法：非參數法、參數法和半參數法。所謂非參數法，是不限制生存時間的分布形式及參數，但假設 2 組或多組的總體生存率曲線相同。參數法則是假定生存時間服從特定的參數分布，然后根據已知分布的特點對影響生存時間的因素進行分析，常用的分布包括 Weibull 分布、指數分布等。而半參數法也無需提前設置分布，主要用于分析影響生存時間和生存率的因素。
為了計算時間依賴轉移概率，需對生存時間做出參數分布假設，多采用 Weibull 分布，屬于連續性的概率分布。基于 Weibull 分布，其包含兩個重要參數：形狀參數（γ）和尺度參數（λ），二者均大于 0[17]。如圖 2 所示，γ 參數反映了隨著時間增加，風險率（hazard rate）的變化情況，當 γ>1 時風險率隨時間增加；0<γ<1 時則相反，風險率隨時間減小；而 γ=1 時等同于指數分布，此時風險率不隨時間發生變化[18]。Weibull 分布下的死亡概率函數 f（t）=λγt（γ–1）exp（–λtγ），所以其累計概率函數 H（t）=λtγ，可推出 S（t）=exp（–λtγ），F（t）=1– exp（–λtγ）。因此，當循環周期為 u 時，從一個狀態到另一個狀態的轉移概率通用公式可表示為 tp（tu）=1–exp{λ （t-u）γ–λtγ }。
圖2
Weibull 分布形狀參數與風險率
3 Markov動態模型轉移概率計算實例
3.1 Markov 模型健康狀態及假設
以晚期胃癌為例，按患者的 3 種狀態（無進展生存、進展生存和死亡）進行 Markov 模型時間依賴轉移概率的計算。筆者曾使用對 OS 和 PFS 曲線結果校正的方法[19]，為避免多重校正的影響，在本研究中將嘗試新的基于累積概率計算的方法。
模型基本假設：① 以 1 個月作為循環周期間隔；② 晚期胃癌患者發生進展后不能退回到無進展狀態；③ 初始隊列患者為 1 000 例，循環開始時均處于無進展生存狀態。④ 入組基線年齡為 59 歲，當循環周期達到 60 個周期（5 年）或 99% 的患者進入吸收態（死亡）時循環終止。臨床數據源自曲妥珠單抗聯合化療與單獨化療比較治療晚期胃癌的 III 期臨床試驗[20]。
3.2 計算過程及方法
① 使用 Get Data Graph Digitizer 軟件讀取已發表文獻報告的曲妥珠單抗聯合化療組與單獨化療組的 PFS 和 OS 曲線[20]，進而獲得患者無進展生存時間和總生存時間的樣本基礎數據（主要涉及不同時間點下處于 PFS 和 OS 的患者比例），為下一步分析做準備。② 對生存率和生存時間做數據清理后，使其轉變為適合進行生存分析的數據格式，使用 Stata 12 軟件進行 Kaplan-Meier 生存分析。③ 用 Weibull 分布函數模擬新的 PFS 及 OS 曲線，分別得到 PFS 和 OS 的 Weibull 函數的尺度參數 λpfs、λos 和形狀參數 γpfs、γos 的值，同時比較新擬合曲線與原始曲線的相似度。④ 將 λpfs、γpfs、λos 及 γos 帶入轉移概率計算公式，得到累積的總生存率 S（t），累積的總死亡率 F（t），累積 PFS 的概率及累積的處于 PD 的概率，進而算得各周期下 3 個狀態的時間依賴轉移概率。
由于入組人群均為處于 PFS 狀態，因此，累積 PFS 的概率與累積 PD 的概率之和等于累積的總生存率 S（t）。根據累積的總死亡率 F（t）、累積 PFS 的概率及累積 PD 的概率，可以算得該 1 000 人組成的隊列在不同周期下分布的患者數量。基于每個周期處于 PFS 狀態、PD 狀態和死亡狀態的患者數，首先可直接獲得每個周期無進展生存到無進展生存的轉移概率 Pftf。其次，從無進展生存到進展的概率 Pftp，無進展生存到死亡的概率 Pftd，以及 Pftf 三者之和為 1。為了得到 Pftp，通常假設 Pftd 為自然死亡率[21]，進而采用（1–Pftf–Pftd）算得 Pftp。最后，為了計算從進展到進展的轉移概率 Pptp，需明確某一周期處于 PD 的患者數（Npd2）來源于兩部分：上一周期處于無進展生存轉移到進展的人數（Npfs1×Pftd）和上一周期處于進展的患者仍處于進展的數量（Npd1×Pptp）。因此，可得到等式：Npd2 =Npfs1×Pftd+Npd1×Pptp，進而得到每一周期的 Pptp。
3.3 結果
圖 3 和圖 4 展示了原始文獻和重新擬合的結果。OS 原始曲線中，曲妥珠單抗聯合化療組和單獨化療組的中位生存期分別為 13.8 個月和 11.1 個月，重新擬合的中位生存期分別為 13.4 和 10.8 個月，僅相差 0.4 個月和 0.3 個月；而 PFS 原始曲線中曲妥珠單抗聯合化療組和化療組的中位生存期分別為 6.7 個月和 5.5 個月，重新擬合后分別為 6.7 和 5.2 個月，僅相差 0 個月和 0.3 個月。結合中位生存期和生存曲線的分布，重新擬合的結果和原始結果吻合度高，再現性較好。
圖3
原始 OS 曲線（a）與重新擬合后 OS 曲線（b）對比
圖4
原始 PFS 曲線（a）與重新擬合后 PFS 曲線（b）對比
基于 Weibull 分布，可得到曲妥珠單抗聯合化療組的參數：λpfs=0.064，γpfs=1.198，λos=0.016，γos=1.421；化療組的參數：λpfs=0.091，γpfs=1.215，λos=0.035，γos=1.255。各周期隨時間變化的轉移概率和累積概率見表 1（因篇幅原因，僅展示第一年前 10 個周期的結果）。需要注意的是，由于入組人群均處于癌癥無進展狀態，第一個周期沒有一直保留在進展狀態的患者，也沒有從進展狀態轉化到死亡的患者，因此第一周期的 Pptd 和 Pptp 可以不考慮。此外，Pftd 為自然死亡率的假設從第二周期開始，第一周期等于累積死亡率。
表1
動態 Markov 模型各循環周期累積概率及轉移概率
4 討論
進行藥物經濟學評價時，在人力財力投入有限的情況下，采用模型法能夠更有效地結合多種資源對疾病的發生、發展進行模擬。Markov 模型作為決策分析模型之一，可得到患者在不同干預手段下的長期成本及健康產出，為醫療衛生決策者提供更充分的決策依據。然而在計算 Markov 模型中各周期下不同健康狀態間的轉移概率時，如果缺乏大型流行病學調查數據或一手數據，往往難以直接得到。此外，在多數情況下疾病風險會隨時間變化，假如不考慮這點，過度簡化模型會降低模擬結果可靠性，因此在構建 Markov 模型時，計算具有時間依賴性的轉移概率既是重點也是難點。
生存分析作為一種同時考慮事件結局和發生時間的分析方法，可以捕捉隨時間變化的疾病風險變化信息。通過關注患者的生存曲線，對時間變量賦予適宜的分布可得到目標參數，進而計算不同時間區間內疾病轉歸的發生概率。即使在缺乏臨床一手數據的情況下也可通過一系列方法，基于已發表文獻的資料重新擬合得到參數。本文案例顯示，采用生存分析進行參數計算后重新擬合的 OS 和 PFS 曲線與原始研究的重合度較好，可行性較高。此外，使用累積概率計算轉移概率的方法可以避免多重校正帶來的影響。
盡管通過生存分析來計算動態模型中隨時間變化的轉移概率是一種可行的方法，但也存在一些局限。第一，重新擬合獲得參數是建立在有公開發表的文獻報告了 Markov 模型各干預組生存曲線的基礎上，若無法獲得或者曲線不完整（如僅匯報了 OS 曲線，無 PFS 曲線）均不能計算完整的累積概率和轉移概率。通常僅癌癥的研究才會報告生存曲線，而一些進展較慢的疾病，如糖尿病、高血壓等則缺乏相關生存曲線報告，無法通過該方法實現時間依賴轉移概率的計算。第二，基于累積概率計算轉移概率還需要進行相關的假設，因為從 OS 曲線和 PFS 曲線得到的發生概率可能融合了多種情況，要進行剝離和調整，健康狀態越多則剝離難度越大。第三，重新擬合新的曲線獲得相應參數會丟失部分信息，導致 Markov 模型各循環周期下的生存及死亡人數無法與 OS、PFS 曲線完全一致。但調整轉移概率目的就是為了最大限度地接近真實結果，因此該方法較適合健康狀態劃分明確且狀態數量不多的癌癥 Markov 模型研究。
綜上所述，采用模型法進行藥物經濟學評價在簡化復雜的疾病發生發展過程的同時，能夠更高效地為醫療衛生決策者面臨的資源配置問題提供證據。將生存分析應用于藥物經濟學評價的 Markov 模型參數計算，盡管存在一些局限，對合理解決動態 Markov 模型中轉移概率時間依賴性的問題，特別是癌癥的藥物經濟學評價，仍是有效可行的方法之一。
