引用本文： 吳泰相, 米娜瓦爾·阿不都, 卞兆祥, 商洪才, 楊磊, 郝園, 孔翔瑜, 陳碩, 李幼平. 基于臨床試驗注冊信息調查影響我國臨床試驗質量的因素. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(6): 526-531. doi: 10.7507/1672-2531.201801036 復制
最近 3 年我國臨床醫學研究發生了一些高度敏感事件：① 2015 年國家食品藥品監督管理總局在對 1 622 個新藥臨床試驗進行審查時，發現其中約 80% 涉嫌數據造假[1-4]；② 2016 年，107 篇已發表的醫學文獻因涉嫌學術造假被國際醫學期刊撤稿；③ 2017 年 4 月 7 日，國家食品藥品監督管理總局辦公廳發布《再次公開征求關于藥物臨床試驗數據核查有關問題處理意見的公告（修改稿）意見》[5]；④ 4 月 10 日，最高法審委會全體會議審議原則通過《最高人民法院、最高人民檢察院關于辦理藥品、醫療器械注冊申請數據造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》[6]，將“為非法獲取上市注冊許可而編造數據”定性為嚴重犯罪行為，標志著我國政府和立法機構正在完善相關法律條例，制定對臨床試驗造假行為零容忍的堅決措施。
我們堅信，為了經濟利益不顧道德底線的造假行為在我國的臨床醫學研究中畢竟不是主流，絕大多數醫學研究者都是誠實可信的。我們設想，臨床試驗方法學方面的信息有限或缺乏相應的方法學培訓，大多數研究者對隨機對照試驗計劃書制訂指南（SPIRIT）知曉度低、對數據管理缺乏了解是導致臨床試驗質量較低的主要原因。本研究旨在通過調查在中國臨床試驗注冊中心注冊的臨床試驗的研究計劃書質量和各研究的數據管理制度，以獲得我們假設因素的證據，制定有效方法幫助我國臨床研究者提高研究能力和研究質量。
1 方法
1.1 納入標準
2016 年 3 月 15 日至 12 月 31 日在中國臨床試驗注冊中心注冊的所有試驗，包括治療研究中的干預性研究和觀察性研究、診斷試驗和其它類型的臨床試驗。只納入在中國大陸實施完成的臨床試驗研究。
1.2 測量指標
1.2.1 研究計劃書質量
我們將 SPIRIT 的 32 項條目劃分為 51 個子條目并賦以 51 個分值。其中，給第一項即研究題目賦 3 分，包括研究設計、研究對象、干預措施和對照措施各 1 分；第六項即研究背景賦 3 分，包括研究問題、實施研究的必要性、對照措施的選擇各 1 分。每滿足一個條目或子條目（評為“是”）獲 1 分；缺乏一個條目或描述不正確（評為“否”）獲 0 分；累積得分除以 55、乘以 100% 則為其與 SPIRIT 的符合率。
所有研究分為 3 組：① 新藥上市前臨床試驗；② 基金支持或擬申請基金臨床試驗；③ 自擬課題。計算各組平均分值和標準差，組間比較用卡方檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
1.2.2 數據管理制度評估
標準的數據管理制度定義為：① 有數據管理委員會及相應的管理機制；② 記錄數據的介質或載體為紙質版病例記錄表加電子數據收集和管理系統（electronic data capture，EDC）。其中 EDC 系統又可分為兩類：一是基于網絡的 EDC 系統，可對公眾開放；二是基于個人計算機或單位局域網的 EDC 系統，不對公眾開放[9]。采用百分率表示有數據管理制度的試驗比例。
1.2.3 原始數據共享意愿調查
原始數據共享意愿分為“愿意”和“不愿意”兩種狀況。對愿意共享者，再分為三種狀況：① 實時共享，即錄入和共享同步；② 獲研究者同意后共享，如申明需通過電子郵件或電話或其它方式與研究者聯系獲同意后開放共享；③ 愿意共享但對共享方式做了錯誤描述。統計愿意共享的試驗個數并以百分率表示其在總體中的比例。
1.3 資料提取和評估方法
四位研究者（吳泰相、卞兆祥、米娜瓦爾、楊磊）共同討論制訂研究方法，由米娜瓦爾、楊磊、郝園、陳碩、孔翔瑜分別下載各試驗的研究計劃書，按照 SPIRIT 條目提取：① 研究類型；② 題目；③ 背景；④ 研究目的；⑤ 隨機和分組方法；⑥ 治療方案和對照方案及治療標準操作規程；⑦ 參試者管理制度；⑧ 藥物和器材管理制度；⑨ 生物樣本管理制度；⑩ 不良事件管理制度；? 有效數據病例定義及違反方案定義；? 倫理審查的完整性；? 知情同意過程和知情同意書；? 統計分析方法；? 研究計劃書修改條件；? 知識產權規定；? 參試者試驗后管理；? 數據管理制度，包括數據管理委員會結構、數據庫和數據管理、監察規程、原始數據共享意愿及數據開放時間和條件等。所有信息不涉及研究姓名及單位、通訊方式等任何研究者隱私信息。米娜瓦爾、楊磊、郝園、孔翔瑜、陳碩五位研究者分別按盲法對各試驗進行評分，然后進行核對，意見不一致進行討論，如仍不能決定則與吳泰相討論解決。
2 結果
2.1 研究篩選流程及結果
2016 年 3 月 15 日至 12 月 31 日共注冊 2 205 個試驗，按 1∶4 的比例隨機抽取 457 個試驗，其中 68 個不是治療研究或不是隨機對照試驗，14 個試驗由香港和臺灣地區研究者實施，或由其他國家研究者注冊，最終納入 393 個隨機對照試驗做研究計劃書質量評估，所有 457 個試驗做 IPD 共享意愿分析和數據管理制度評估。研究篩選流程及結果見圖 1。
圖1
研究篩選流程及結果
2.2 研究計劃書的質量評估結果
在 393 個隨機對照試驗中，30 個（7.63%）沒有提交研究計劃書，102 個（25.95%）為基金立項申請書，261 個（66.41%）為研究計劃書。研究計劃書中，19 個為藥物試驗基地實施的上市前新藥臨床試驗，其他試驗有或沒有基金支持。總平均分值為 0.523 2±0.327 7，即與 SPIRIT 條目符合率總體為 52% 左右。
2.2.1 分類分析
① 19 個上市前新藥臨床試驗的分值范圍為 72.17～95.12，即與 SPIRIT 符合率為 72.17%～95.12%，平均分值為 0.833 1±0.051 7，明顯高于總平均分值，差異有統計學意義［MD=0.31，95%CI（0.28，0.34）］；② 立項申請書分值列第二位。分值范圍 0.170 7～0.853 6，平均分值 0.567 8±0.172 5，95%CI（0.229 7，0.905 9），與總平均分值相似，差異無統計學意義［MD=0.04，95%CI（–0.00，0.09）］。幾乎所有立項申請書均集中于研究的必要性論證、科學假說、研究的可行性及需要支持的條件，缺乏實施研究的各項技術方法細節、各項管理制度，包括：參試者管理制度、偏倚風險控制措施、數據管理制度、不良事件管理制度、生物樣本管理制度和藥品器材管理制度等；③ 相似的缺陷也存在于臨床醫師自擬課題或無基金支持課題，這類試驗的平均分值為 0.476 9，95%CI（0.138 8，0.815 0），低于總平均分值，差異有統計學意義［MD=–0.05，95%CI（–0.08，–0.01）］（表 1）。
表1
納入的 393 個隨機對照試驗的研究計劃書與 SPRIT 條目符合情況
2.2.2 質量分值數量分布
SPRIT 得分不同分數值研究數量分布情況見表 2。
表2
SPRIT 得分不同分數值研究數量分布表
納入的隨機對照試驗研究計劃書符合 SPIRIT 條目的具體情況見表 3。
2.3 數據收集與管理系統的使用情況
457 個試驗中：① 85 個（26.04%）提到同時使用紙質版病例記錄表和 EDC 系統如基于互聯網的 ResMan，并愿意開放數據供公眾共享；② 26 個研究（5.69%）提到使用 DAS、Oracle、REDCap、Epidata 等 EDC 系統；③ 18 個研究（3.94%）提到使用院內 EDC 系統但未提到 EDC 系統名字；④ 18 個研究（3.94%）提到院內平臺但未描述性能；⑤ 202 個研究（44.20%）將使用辦公軟件包括 Excel、Access，或統計軟件 SPSS、SAS 或文獻管理軟件 EndNote 等；⑥ 108 個研究（23.63%）錯誤地提到使用文獻數據庫如 PubMed、CNKI 管理或發表文章；⑦ 18 個研究（3.94%）未提到數據庫的使用（表 4）。
因此，數據收集管理情況可分為四種情況：① 紙質版 CRF 表聯合使用基于網絡公眾可共享的 EDC 系統如 ResMan、REDCap 等，或不對公眾開放的 EDC 系統，如 Epidata、Oracle、DAS 等；② 計算機辦公軟件或專業統計軟件的電子表格，如 Excel、Access、SPSS、SAS 等；③ 不正確地描述或誤解、或未描述使用何種數據收集管理系統；④ 不清楚，未提供任何信息。沒有一個試驗提到組織數據管理與監察委員會（表 4）。
表3
符合SPIRIT條目的試驗數據分值
2.4 共享原始數據申明
457 個研究中：①29 個（6.36%）提到“不共享原始數據”；② 36 個（7.88%）未提原始數據共享，均歸到不愿意共享原始數據，合計 65 個試驗（14.23%）；③ 其余 392 個研究（85.77%）均提到了共享原始數據的途徑或方法，其中 238 個（52.08%）通過基于網絡的 EDC 系統 ResMan 實時共享（real time sharing）。20 個（4.37%）聲明需在獲得研究者同意后可共享原始數據；51 個研究（11.16%）聲明共享但未說明共享方式；35 個（7.66%）說明通過其所在醫院或通過云儲存或其它途徑共享；48 個研究（10.50%）提到共享但提供了不正確的途徑，如通過發表文章或通過 EXCEL 等共享（表 5）。
表4
數據收集管理系統、數據庫和數據管理委員會規劃情況
3 討論
3.1 關于研究計劃書質量
在臨床試驗開始前制訂高質量研究計劃書是實施臨床試驗最重要的工作。我們的調查結果發現：① 7.63% 的研究在注冊時未準備好研究計劃書；② 約四分之一的研究將申請立項的標書作為研究計劃書，提示有些研究者可能不太清楚標書與研究計劃書二者的區別，這可能給臨床試驗帶來不利影響。
本研究發現：① 國家新藥臨床試驗基地的研究計劃書整體上質量較高，與 SPIRIT 的平均符合率達 83.31，95%CI（73.18，93.44）；② 申請立項的標書與 SPIRIT 平均符合率僅達 56.78%，95%CI（22.97，90.59）。多數標書主要集中在闡述研究必要性、科學假說、可行性、研究已有條件和需要支持的條件等；缺乏各種操作規程和實施研究的保障制度，如：偏倚控制方法、參試者管理、數據管理、不良事件管理、倫理要求等等；③ 類似問題也存于研究者有或沒有經費支持的自擬課題中，其與 SPIRIT 條目的平均符合率僅為 47.69%，95%CI（13.88，81.50）。這種現象提示：① 國家新藥臨床試驗基地所編制的研究計劃書質量較高的原因應歸于《藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）》的訓練和貫徹；② 其他非國家新藥臨床試驗基地的研究者應該重視 GCP 規范的學習和落實應用。
3.2 關于數據收集管理
數據管理是影響臨床研究質量的另一個關鍵因素。完整的數據管理系統應包括：① 同時采用紙質版 CRF 表和 EDC 系統；② EXCEL、CSV、XML、XPT 及 PDF 是用于將數據在存儲器或與統計軟件之間轉移所采用的載體或文檔格式[7]；③ 我們推薦采用基于互聯網的公共 EDC 系統保存和管理數據，因其易于實現流程質量控制和在線質量控制，且易于實現公眾共享[8, 11]。
我們的調查發現：① 僅約四分之一的試驗（28.23%）提到了同時采用紙質版和包括 ResMan、DAS、LIS、Oracle、REDCap、EpiData 等基于互聯網或不對公眾開放的 EDC 系統；② 44.2% 提到使用辦公軟件或統計軟件的電子表格如 EXCEL、Access、SPSS、SAS、EndNote 等；③ 23.63% 提到使用文獻數據庫如 PubMed、CNKI，及“通過發表文章”作為數據收集管理系統；④ 沒有提到使用紙質 CRF。提示：約 67% 的研究者可能不知道臨床試驗應采用專業和標準的數據管理系統來管理他們的數據。
3.3 關于原始數據共享
雖然 Vickers 等清楚地闡釋了共享臨床試驗原始數據的 8 個好處，Zarin 等闡述了 3 個用途及其它優勢[12-15]，但我們在工作中仍然經常不斷地被問到：“如果我不共享原始數據會如何？”我們認為：① 這種問題實際反映了如果只強調“好處”不足以解釋共享原始數據的必要性，而是需要回答一個基本問題：“臨床試驗數據歸誰所有？”② 傳統觀點認為，臨床試驗數據是私有財產，屬于研究發起者或研究者所有[16]。
我們的觀點是：① 共享臨床試驗原始數據屬于醫學研究倫理理念。參試者參加臨床試驗和研究者發起臨床試驗的原動機中無論是否有或有多少個人獲益的考量，客觀上都是為全社會貢獻促進公眾健康的公共知識；② 參試者不是為報答研究者或研究發起人而參加試驗，而是與研究者一起共同解決醫學問題，使更多的人因為他們的奉獻而受益；③ 參試者應與研究者一樣受到全社會的尊重，甚至應該給他們以特別的敬意，因為他們的奉獻往往承擔著對自身安全和健康的風險；④ 我們關于人類醫學的知識來源于包括研究者和參試者的奉獻，所以臨床試驗原始數據決不應該屬于個人的私產，而應為全社會的公共財產。
一個關鍵點是需要分清原始數據和知識產權的關系：① 研究者和/或研究發起人毫無疑問擁有關于解決科學問題的方法和研究結果的知識產權；原始數據是參試者出于對解決醫學問題的期待而對社會的奉獻；② 研究者因其專業特點擔負起解決醫學問題的責任，是對全人類社會的責任。對從參試者的參與獲得的原始數據讓全社會共享，是研究者的責任和義務；③ 但在共享原始數據的過程中必須遵從隱私保護原則，所有關于參試者個人信息在內的隱私信息均需嚴格保護不得外泄。
我們建議：臨床試驗的投資人和研究者共同討論，如何按照 SPIRIT 要求在研究計劃中制訂原始數據共享的方法和途徑[17, 18]，我們推薦各醫院的醫學倫理審查委員會和/或機構倫理審查委員會（IRB）將原始數據共享申明作為倫理審查的基本內容。
我們的調查發現：85.77% 的中國研究者愿意按照國際醫學期刊編輯委員會的要求共享他們研究的原始數據[18]，這是促進臨床試驗透明化的一個很好的趨勢，將大大推動我國臨床試驗質量的提高。中國臨床試驗注冊中心也將為廣大研究者和臨床試驗發起人提供臨床試驗方法學支持和共享平臺[19]。
3.4 本調查的局限性
① 我們的調查方法為隨機選擇部分試驗進行評估，可能影響證據的完整性。但我們自信此結果基本符合我們在對申請注冊的試驗進行審核的工作中所獲得的經驗；② 有些條目也提到了 SPIRIT 中要求的內容，但過于簡略，給我們評分造成了相當的困難，也影響評分的準確性。但這種情況不是經常出現，所以影響不很嚴重。
3.5 結論
① 研究計劃書不完整、數據管理制度不規范是我國很多臨床試驗的共同問題；② 我們認為臨床試驗透明化是解決這些問題的有效途徑；③ 我們充分相信我國的絕大多數研究者善于學習，他們所需要的是充分的信息和完善的技術支撐；④ 中國臨床試驗注冊中心將從以下方面為我國研究者提供教育培訓和技術支撐：按照 SPIRIT 標準培訓研究計劃書制訂方法；免費提供標準化的臨床試驗數據收集管理平臺 ResMan；提供包括臨床試驗透明化理念、臨床試驗方法學的醫學研究倫理培訓。
倫理審查和試驗注冊：
本調查通過中國注冊臨床試驗倫理審查委員會批準，并于中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR-EOC-16010282）。
最近 3 年我國臨床醫學研究發生了一些高度敏感事件：① 2015 年國家食品藥品監督管理總局在對 1 622 個新藥臨床試驗進行審查時，發現其中約 80% 涉嫌數據造假[1-4]；② 2016 年，107 篇已發表的醫學文獻因涉嫌學術造假被國際醫學期刊撤稿；③ 2017 年 4 月 7 日，國家食品藥品監督管理總局辦公廳發布《再次公開征求關于藥物臨床試驗數據核查有關問題處理意見的公告（修改稿）意見》[5]；④ 4 月 10 日，最高法審委會全體會議審議原則通過《最高人民法院、最高人民檢察院關于辦理藥品、醫療器械注冊申請數據造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》[6]，將“為非法獲取上市注冊許可而編造數據”定性為嚴重犯罪行為，標志著我國政府和立法機構正在完善相關法律條例，制定對臨床試驗造假行為零容忍的堅決措施。
我們堅信，為了經濟利益不顧道德底線的造假行為在我國的臨床醫學研究中畢竟不是主流，絕大多數醫學研究者都是誠實可信的。我們設想，臨床試驗方法學方面的信息有限或缺乏相應的方法學培訓，大多數研究者對隨機對照試驗計劃書制訂指南（SPIRIT）知曉度低、對數據管理缺乏了解是導致臨床試驗質量較低的主要原因。本研究旨在通過調查在中國臨床試驗注冊中心注冊的臨床試驗的研究計劃書質量和各研究的數據管理制度，以獲得我們假設因素的證據，制定有效方法幫助我國臨床研究者提高研究能力和研究質量。
1 方法
1.1 納入標準
2016 年 3 月 15 日至 12 月 31 日在中國臨床試驗注冊中心注冊的所有試驗，包括治療研究中的干預性研究和觀察性研究、診斷試驗和其它類型的臨床試驗。只納入在中國大陸實施完成的臨床試驗研究。
1.2 測量指標
1.2.1 研究計劃書質量
我們將 SPIRIT 的 32 項條目劃分為 51 個子條目并賦以 51 個分值。其中，給第一項即研究題目賦 3 分，包括研究設計、研究對象、干預措施和對照措施各 1 分；第六項即研究背景賦 3 分，包括研究問題、實施研究的必要性、對照措施的選擇各 1 分。每滿足一個條目或子條目（評為“是”）獲 1 分；缺乏一個條目或描述不正確（評為“否”）獲 0 分；累積得分除以 55、乘以 100% 則為其與 SPIRIT 的符合率。
所有研究分為 3 組：① 新藥上市前臨床試驗；② 基金支持或擬申請基金臨床試驗；③ 自擬課題。計算各組平均分值和標準差，組間比較用卡方檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
1.2.2 數據管理制度評估
標準的數據管理制度定義為：① 有數據管理委員會及相應的管理機制；② 記錄數據的介質或載體為紙質版病例記錄表加電子數據收集和管理系統（electronic data capture，EDC）。其中 EDC 系統又可分為兩類：一是基于網絡的 EDC 系統，可對公眾開放；二是基于個人計算機或單位局域網的 EDC 系統，不對公眾開放[9]。采用百分率表示有數據管理制度的試驗比例。
1.2.3 原始數據共享意愿調查
原始數據共享意愿分為“愿意”和“不愿意”兩種狀況。對愿意共享者，再分為三種狀況：① 實時共享，即錄入和共享同步；② 獲研究者同意后共享，如申明需通過電子郵件或電話或其它方式與研究者聯系獲同意后開放共享；③ 愿意共享但對共享方式做了錯誤描述。統計愿意共享的試驗個數并以百分率表示其在總體中的比例。
1.3 資料提取和評估方法
四位研究者（吳泰相、卞兆祥、米娜瓦爾、楊磊）共同討論制訂研究方法，由米娜瓦爾、楊磊、郝園、陳碩、孔翔瑜分別下載各試驗的研究計劃書，按照 SPIRIT 條目提取：① 研究類型；② 題目；③ 背景；④ 研究目的；⑤ 隨機和分組方法；⑥ 治療方案和對照方案及治療標準操作規程；⑦ 參試者管理制度；⑧ 藥物和器材管理制度；⑨ 生物樣本管理制度；⑩ 不良事件管理制度；? 有效數據病例定義及違反方案定義；? 倫理審查的完整性；? 知情同意過程和知情同意書；? 統計分析方法；? 研究計劃書修改條件；? 知識產權規定；? 參試者試驗后管理；? 數據管理制度，包括數據管理委員會結構、數據庫和數據管理、監察規程、原始數據共享意愿及數據開放時間和條件等。所有信息不涉及研究姓名及單位、通訊方式等任何研究者隱私信息。米娜瓦爾、楊磊、郝園、孔翔瑜、陳碩五位研究者分別按盲法對各試驗進行評分，然后進行核對，意見不一致進行討論，如仍不能決定則與吳泰相討論解決。
2 結果
2.1 研究篩選流程及結果
2016 年 3 月 15 日至 12 月 31 日共注冊 2 205 個試驗，按 1∶4 的比例隨機抽取 457 個試驗，其中 68 個不是治療研究或不是隨機對照試驗，14 個試驗由香港和臺灣地區研究者實施，或由其他國家研究者注冊，最終納入 393 個隨機對照試驗做研究計劃書質量評估，所有 457 個試驗做 IPD 共享意愿分析和數據管理制度評估。研究篩選流程及結果見圖 1。
圖1
研究篩選流程及結果
2.2 研究計劃書的質量評估結果
在 393 個隨機對照試驗中，30 個（7.63%）沒有提交研究計劃書，102 個（25.95%）為基金立項申請書，261 個（66.41%）為研究計劃書。研究計劃書中，19 個為藥物試驗基地實施的上市前新藥臨床試驗，其他試驗有或沒有基金支持。總平均分值為 0.523 2±0.327 7，即與 SPIRIT 條目符合率總體為 52% 左右。
2.2.1 分類分析
① 19 個上市前新藥臨床試驗的分值范圍為 72.17～95.12，即與 SPIRIT 符合率為 72.17%～95.12%，平均分值為 0.833 1±0.051 7，明顯高于總平均分值，差異有統計學意義［MD=0.31，95%CI（0.28，0.34）］；② 立項申請書分值列第二位。分值范圍 0.170 7～0.853 6，平均分值 0.567 8±0.172 5，95%CI（0.229 7，0.905 9），與總平均分值相似，差異無統計學意義［MD=0.04，95%CI（–0.00，0.09）］。幾乎所有立項申請書均集中于研究的必要性論證、科學假說、研究的可行性及需要支持的條件，缺乏實施研究的各項技術方法細節、各項管理制度，包括：參試者管理制度、偏倚風險控制措施、數據管理制度、不良事件管理制度、生物樣本管理制度和藥品器材管理制度等；③ 相似的缺陷也存在于臨床醫師自擬課題或無基金支持課題，這類試驗的平均分值為 0.476 9，95%CI（0.138 8，0.815 0），低于總平均分值，差異有統計學意義［MD=–0.05，95%CI（–0.08，–0.01）］（表 1）。
表1
納入的 393 個隨機對照試驗的研究計劃書與 SPRIT 條目符合情況
2.2.2 質量分值數量分布
SPRIT 得分不同分數值研究數量分布情況見表 2。
表2
SPRIT 得分不同分數值研究數量分布表
納入的隨機對照試驗研究計劃書符合 SPIRIT 條目的具體情況見表 3。
2.3 數據收集與管理系統的使用情況
457 個試驗中：① 85 個（26.04%）提到同時使用紙質版病例記錄表和 EDC 系統如基于互聯網的 ResMan，并愿意開放數據供公眾共享；② 26 個研究（5.69%）提到使用 DAS、Oracle、REDCap、Epidata 等 EDC 系統；③ 18 個研究（3.94%）提到使用院內 EDC 系統但未提到 EDC 系統名字；④ 18 個研究（3.94%）提到院內平臺但未描述性能；⑤ 202 個研究（44.20%）將使用辦公軟件包括 Excel、Access，或統計軟件 SPSS、SAS 或文獻管理軟件 EndNote 等；⑥ 108 個研究（23.63%）錯誤地提到使用文獻數據庫如 PubMed、CNKI 管理或發表文章；⑦ 18 個研究（3.94%）未提到數據庫的使用（表 4）。
因此，數據收集管理情況可分為四種情況：① 紙質版 CRF 表聯合使用基于網絡公眾可共享的 EDC 系統如 ResMan、REDCap 等，或不對公眾開放的 EDC 系統，如 Epidata、Oracle、DAS 等；② 計算機辦公軟件或專業統計軟件的電子表格，如 Excel、Access、SPSS、SAS 等；③ 不正確地描述或誤解、或未描述使用何種數據收集管理系統；④ 不清楚，未提供任何信息。沒有一個試驗提到組織數據管理與監察委員會（表 4）。
表3
符合SPIRIT條目的試驗數據分值
2.4 共享原始數據申明
457 個研究中：①29 個（6.36%）提到“不共享原始數據”；② 36 個（7.88%）未提原始數據共享，均歸到不愿意共享原始數據，合計 65 個試驗（14.23%）；③ 其余 392 個研究（85.77%）均提到了共享原始數據的途徑或方法，其中 238 個（52.08%）通過基于網絡的 EDC 系統 ResMan 實時共享（real time sharing）。20 個（4.37%）聲明需在獲得研究者同意后可共享原始數據；51 個研究（11.16%）聲明共享但未說明共享方式；35 個（7.66%）說明通過其所在醫院或通過云儲存或其它途徑共享；48 個研究（10.50%）提到共享但提供了不正確的途徑，如通過發表文章或通過 EXCEL 等共享（表 5）。
表4
數據收集管理系統、數據庫和數據管理委員會規劃情況
3 討論
3.1 關于研究計劃書質量
在臨床試驗開始前制訂高質量研究計劃書是實施臨床試驗最重要的工作。我們的調查結果發現：① 7.63% 的研究在注冊時未準備好研究計劃書；② 約四分之一的研究將申請立項的標書作為研究計劃書，提示有些研究者可能不太清楚標書與研究計劃書二者的區別，這可能給臨床試驗帶來不利影響。
本研究發現：① 國家新藥臨床試驗基地的研究計劃書整體上質量較高，與 SPIRIT 的平均符合率達 83.31，95%CI（73.18，93.44）；② 申請立項的標書與 SPIRIT 平均符合率僅達 56.78%，95%CI（22.97，90.59）。多數標書主要集中在闡述研究必要性、科學假說、可行性、研究已有條件和需要支持的條件等；缺乏各種操作規程和實施研究的保障制度，如：偏倚控制方法、參試者管理、數據管理、不良事件管理、倫理要求等等；③ 類似問題也存于研究者有或沒有經費支持的自擬課題中，其與 SPIRIT 條目的平均符合率僅為 47.69%，95%CI（13.88，81.50）。這種現象提示：① 國家新藥臨床試驗基地所編制的研究計劃書質量較高的原因應歸于《藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）》的訓練和貫徹；② 其他非國家新藥臨床試驗基地的研究者應該重視 GCP 規范的學習和落實應用。
3.2 關于數據收集管理
數據管理是影響臨床研究質量的另一個關鍵因素。完整的數據管理系統應包括：① 同時采用紙質版 CRF 表和 EDC 系統；② EXCEL、CSV、XML、XPT 及 PDF 是用于將數據在存儲器或與統計軟件之間轉移所采用的載體或文檔格式[7]；③ 我們推薦采用基于互聯網的公共 EDC 系統保存和管理數據，因其易于實現流程質量控制和在線質量控制，且易于實現公眾共享[8, 11]。
我們的調查發現：① 僅約四分之一的試驗（28.23%）提到了同時采用紙質版和包括 ResMan、DAS、LIS、Oracle、REDCap、EpiData 等基于互聯網或不對公眾開放的 EDC 系統；② 44.2% 提到使用辦公軟件或統計軟件的電子表格如 EXCEL、Access、SPSS、SAS、EndNote 等；③ 23.63% 提到使用文獻數據庫如 PubMed、CNKI，及“通過發表文章”作為數據收集管理系統；④ 沒有提到使用紙質 CRF。提示：約 67% 的研究者可能不知道臨床試驗應采用專業和標準的數據管理系統來管理他們的數據。
3.3 關于原始數據共享
雖然 Vickers 等清楚地闡釋了共享臨床試驗原始數據的 8 個好處，Zarin 等闡述了 3 個用途及其它優勢[12-15]，但我們在工作中仍然經常不斷地被問到：“如果我不共享原始數據會如何？”我們認為：① 這種問題實際反映了如果只強調“好處”不足以解釋共享原始數據的必要性，而是需要回答一個基本問題：“臨床試驗數據歸誰所有？”② 傳統觀點認為，臨床試驗數據是私有財產，屬于研究發起者或研究者所有[16]。
我們的觀點是：① 共享臨床試驗原始數據屬于醫學研究倫理理念。參試者參加臨床試驗和研究者發起臨床試驗的原動機中無論是否有或有多少個人獲益的考量，客觀上都是為全社會貢獻促進公眾健康的公共知識；② 參試者不是為報答研究者或研究發起人而參加試驗，而是與研究者一起共同解決醫學問題，使更多的人因為他們的奉獻而受益；③ 參試者應與研究者一樣受到全社會的尊重，甚至應該給他們以特別的敬意，因為他們的奉獻往往承擔著對自身安全和健康的風險；④ 我們關于人類醫學的知識來源于包括研究者和參試者的奉獻，所以臨床試驗原始數據決不應該屬于個人的私產，而應為全社會的公共財產。
一個關鍵點是需要分清原始數據和知識產權的關系：① 研究者和/或研究發起人毫無疑問擁有關于解決科學問題的方法和研究結果的知識產權；原始數據是參試者出于對解決醫學問題的期待而對社會的奉獻；② 研究者因其專業特點擔負起解決醫學問題的責任，是對全人類社會的責任。對從參試者的參與獲得的原始數據讓全社會共享，是研究者的責任和義務；③ 但在共享原始數據的過程中必須遵從隱私保護原則，所有關于參試者個人信息在內的隱私信息均需嚴格保護不得外泄。
我們建議：臨床試驗的投資人和研究者共同討論，如何按照 SPIRIT 要求在研究計劃中制訂原始數據共享的方法和途徑[17, 18]，我們推薦各醫院的醫學倫理審查委員會和/或機構倫理審查委員會（IRB）將原始數據共享申明作為倫理審查的基本內容。
我們的調查發現：85.77% 的中國研究者愿意按照國際醫學期刊編輯委員會的要求共享他們研究的原始數據[18]，這是促進臨床試驗透明化的一個很好的趨勢，將大大推動我國臨床試驗質量的提高。中國臨床試驗注冊中心也將為廣大研究者和臨床試驗發起人提供臨床試驗方法學支持和共享平臺[19]。
3.4 本調查的局限性
① 我們的調查方法為隨機選擇部分試驗進行評估，可能影響證據的完整性。但我們自信此結果基本符合我們在對申請注冊的試驗進行審核的工作中所獲得的經驗；② 有些條目也提到了 SPIRIT 中要求的內容，但過于簡略，給我們評分造成了相當的困難，也影響評分的準確性。但這種情況不是經常出現，所以影響不很嚴重。
3.5 結論
① 研究計劃書不完整、數據管理制度不規范是我國很多臨床試驗的共同問題；② 我們認為臨床試驗透明化是解決這些問題的有效途徑；③ 我們充分相信我國的絕大多數研究者善于學習，他們所需要的是充分的信息和完善的技術支撐；④ 中國臨床試驗注冊中心將從以下方面為我國研究者提供教育培訓和技術支撐：按照 SPIRIT 標準培訓研究計劃書制訂方法；免費提供標準化的臨床試驗數據收集管理平臺 ResMan；提供包括臨床試驗透明化理念、臨床試驗方法學的醫學研究倫理培訓。
倫理審查和試驗注冊：
本調查通過中國注冊臨床試驗倫理審查委員會批準，并于中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR-EOC-16010282）。
