真實世界數據（real-world data，RWD）在特定類別醫療器械的臨床研究中可生成有足夠質量的證據作為決策依據。本文闡述了傳統隨機對照試驗在醫療器械臨床研究領域中的局限性，歸納并剖析了真實世界證據（real-world evidence，RWE）在該領域的適用條件，梳理了美國 FDA 最新器械類 RWE 研究的數據要求，旨在為今后規范我國 RWE 在醫療器械領域的應用提供參考。
引用本文： 黃亞芳, 閻小妍, 李雪迎, 姚晨. 真實世界證據在醫療器械臨床研究中的應用. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1373-1377. doi: 10.7507/1672-2531.201711090 復制
互聯網技術的發展促進了大量醫學數據的常規收集。這些數據不僅來源于醫療機構，也可來源于非醫療機構，如患者家中[1]。通常認為常規收集的大數據在質量控制方面無法與在正規監管環境中開展的臨床試驗相比，但若使用得當，這些來自真實世界的常規醫學數據也可生成質量較好的證據，為決策者提供決策依據[1-3]。因此，2017 年 8 月 31 日，美國食品和藥品監督管理局（FDA）出臺了《采用真實世界證據支持醫療器械的法規決策（行業和食品藥品監督管理局人員指導原則）》（以下簡稱《指導原則》），旨在為相關人員采用真實世界證據（real-world evidence，RWE）進行醫療器械的報批等工作提供依據[1]。
本文對醫療器械臨床研究中 RWE 的概念進行闡述，對傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的局限性進行分析，對 RWE 在醫療器械領域的適用條件進行歸納和剖析，旨在為我國真實世界數據（real-world data，RWD）在醫療器械臨床研究領域的規范應用提供參考，為今后在醫療器械監管中利用 RWE 做相關決策提供參考。
1 醫療器械臨床研究中 RWE 的概念
在醫療器械臨床研究中，RWE 是通過對 RWD 的分析，生成與醫療器械產品使用及潛在風險或獲益相關的臨床證據[1]。RWD 通過常規性、監管或非監管目的下收集不同來源的資料/數據而獲得，其資料/數據通常是與患者健康狀況相關的數據和/或與衛生服務相關的數據，包括電子健康記錄（electronic health records，EHRs）、醫療產品或疾病的登記信息、醫保數據等[1]。被準確、恰當和盡可能完整地收集，同時具備相關性和可靠性（包括準確性和確信性兩方面），加上運用了恰當的方法進行臨床研究設計，并經過規范地整理和合理地分析生成的 RWE。可作為傳統 RCT 證據的補充，為決策者提供決策參考[1, 4]。以生產 RWE 為目的的研究，可稱作真實世界研究（real-world study，RWS）。
2 醫療器械臨床研究中 RWS 的分類
按 RWD 與真實臨床決策場景接近的程度，我們將 RWS 分為兩類：① 基于理想狀況下收集 RWD 進行的 RWS；② 基于非理想狀況下收集 RWD 進行的 RWS。
在理想狀況下收集的 RWD，其數據積累過程反映是未受干擾或控制的現實世界中的臨床決策場景數據積累過程，其在建立數據庫過程中所收集的數據最接近現實情況且“未受干擾”。而這些現實情況可是一名醫生或患者，根據其臨床經驗、所掌握的知識、現有資源、及對資源分配的價值取向所做的決策。當研究者需要生成 RWE 時，可在相關部門（通常是 FDA）的指導下，利用上述“未受干擾”的 RWD 庫，根據其研究假設提取 RWD 庫中的數據開展研究[1]。
非理想狀況下收集 RWD，其數據積累過程中會受到一定程度的干擾。如數據的采集帶有某種目的（如要評價某種醫療器械的安全性和有效性）時，其采集過程就會“受到干擾”，而這些“干擾”可能會對真實場景中的治療決策產生影響。這樣的場景會超出常規醫療操作過程所界定的范圍。當研究者、申辦者或生產商需要搭建并使用上述“受到干擾”的數據庫采集并提取數據生成 RWE 時，需向上級部門的決策者（通常是 FDA 等監管部門）提出相關申請，并在其協助下開展數據的采集、提取和分析等工作，才能有效地生成高質量的 RWE[1]。
3 RWS 與傳統 RCT 的關系
傳統 RCT 是評價臨床療效的最重要手段，其對試驗條件、納入與排除標準進行了嚴格限制，通過隨機分配的方式嚴格控制了除干預措施外的已知或未知條件，使得干預組與對照組之間具有可比性，最大程度地控制了混雜偏倚，具有內部真實性高的優勢[5-8]。但有學者認為傳統 RCT 的結論可能會缺乏臨床實際應用價值，而 RWS 可評價干預措施在真實臨床環境下的干預效果[9]。內部真實性是外部有效性的基礎，無論 RWS 是否基于大數據，只要是觀察性研究都不能替代傳統 RCT 在評價干預效果中的作用。對 RWD 采取隨機分配設計，即實效性隨機對照試驗（pragmatic randomized controlled trial，pRCT）的研究設計[10, 11]時還應注意：pRCT 的試驗設計未對試驗條件、納入與排除標準進行嚴格限制；多數情況下 pRCT 樣本量較大，而大樣本的 pRCT 入選人群往往不是干預措施最佳目標人群，在此條件下得到的干預效果往往會被低估或稀釋。因此真實世界大樣本 pRCT 常適用于發現很小的干預效果[12]。由大樣本 pRCT 生成的、差異具有統計學意義但被“稀釋”了的整體結果數據，很可能在今后的醫療市場上被利用，使得原本只適合銷售給最佳目標人群的器械，銷售給更廣泛的人群[12]。
4 傳統 RCT 在醫療器械臨床試驗中的局限性
雖然傳統 RCT 是臨床上療效和安全性評價的最重要手段，但其在醫療器械臨床試驗中存在局限性[2-4]。首先，器械類臨床試驗會受到倫理或器械技術（如手術）限制，可能無法進行隨機分組。在現實情況中，當研究者清楚地知道醫療器械的干預組的安全性和有效性與空白對照或假手術組有明顯差異時，基于倫理考量會放棄 RCT 而選取非同期對照（non-concurrent control）或非同期歷史對照（non-concurrent historical control）的研究設計。當干預措施的效果非常顯著時，例如器械性的物理介入的干預效果完全可預測，則沒必要實施 RCT[13] 。其次，器械類臨床試驗中會出現無法隨機分組的情況。常見原因有患者簽署 RCT 知情同意書的意愿不足、試驗用器械的供應數量不足和資金不足等。如在器械類非劣效臨床試驗中，對照組很可能會采用已在國內上市的進口器械，但由于其價格可能極昂貴，RCT 設計采用進口器械作為對照組會出現入組困難等執行問題。但供應數量或資金造成的 RCT 無法實施不能作為醫療器械上市前放棄使用 RCT 進行療效和安全性評價的理由。若隨機分組困難，研究者應根據所研究醫療器械本身特點、研究目的、觀察結局等因素綜合考慮是否放棄 RCT。第三，由于研究階段和目的不同，RCT 可能不適用于所有情況。如對于上市后（post-marketing）罕見不良反應監測研究，采用 RCT 設計，即使在樣本量很大的情況下，也可能難以發現醫療器械的罕見不良事件[6]。
5 RWE 在醫療器械臨床試驗中的適用條件
與藥物評價相比，在醫療器械領域中 RWE 將會有更多的機會被用于支持法規決策。RWD 在醫療器械領域的潛在用途主要包括（但不限于）：上市后擴大適應癥、上市后擴大使用期限的監測數據、對照組用于新一代醫療器械的評審、評估上市后器械新適應癥的補充數據[1]。當 RWD 及其生成的 RWE 質量具有高度的科學性，FDA 會考慮將 RWE 作為上市后醫療器械安全性和有效性評審的決策依據。在特定條件下，RWD 也可被上市前認證申請（premarket approval application，PMA）的臨床研究所使用[1]。
5.1 醫療器械上市后監測
采用 RCT 設計來評價罕見、慢性的不良反應會難以實現且不符合倫理。因此，可用 RWE 來評價此種結局指標并支持法規決策。為評價醫療器械上市后安全性，醫療器械的生產商或申辦者會對醫療器械在說明書規定的適應癥和適用范圍內使用的安全性進行監測。對于設計結構、用途等相關特征相似的器械，不同生產商研究的問題往往是一致的。因此，在開展此類上市后醫療器械的數據收集前，生產商們常會與相關領域的臨床專業機構及 FDA 專家一起，共同開發收集患者信息的登記系統。由于該登記系統收集的 RWD 針對的是使用了這些上市后結構和用途等相關特征類似的醫療器械的所有患者，因此，這些醫療器械的生產商們也可在這個登記系統中分享彼此的數據。此類 RWD 登記系統最初開發目的是為了生成高質量的符合法規要求的 RWD，因此在系統開發設計時需考慮諸多質量控制因素，其開發過程常需要大量時間和精力。上述登記系統中的 RWD，可為今后其他結構和用途的產品上市前研究所使用，因此需要前期制定詳細的、設計合理的研究計劃和方案[1]。
5.2 發現并擴大上市后醫療器械的適用范圍和適應癥
RWD 對于發現并擴大上市后醫療器械的適用范圍和適應癥具有重要作用。由于醫療器械的作用機制往往是基于機械或物理性質而改變，所以其可適用的范圍可能會更廣泛，在上市前便挖掘出全部的適用范圍和適應癥是不現實的。當醫療器械上市后，除了對其進行常規、合法使用，還可能在獲批的或明確的適應癥或適用范圍之外合法使用。在這種情況下收集的現實場景數據若利用得當，可作為該器械獲批擴大其說明書的適用范圍或適應癥的依據。
在實際情況中，我們通常采用登記方式收集上述情況的數據。根據這些上市后醫療器械 RWD 的收集目的，可分為評價醫療器械安全性和有效性目的和非評價安全性和有效性目的兩種情況。前者由于旨在評價該已上市醫療器械說明書之外新用途的安全性和有效性，在收集數據前需要得到監管部門（如 FDA）的批準并申請臨床試驗器械豁免（investigational device exemption，IDE）。后者登記收集數據的目的是對常規醫療操作過程的數據采集，并不評價安全性或有效性，因此不需要申請 IDE；當然，在對這些常規醫療數據的整理和分析過程中會發現和擴大某些醫療器械適用范圍或適應癥[1]。
5.3 醫療器械上市后擴大使用期限
當觀測結局需要極長隨訪時間，而評估的醫療器械需要盡早上市時，可在認證后階段（post-approval stage）采用 RWE 支持法規決策。永久性植入類器械或是某些特定的第三類器械在患者身上的使用期限可能遠遠超過上市前臨床試驗的隨訪周期。上市前臨床試驗無法評估到長期乃至終身效果，在這些永久性植入類器械或是特定的第三類器械上市后，需要繼續監測，或是進行認證后研究（post-approval study，PAS）。生產商會在 PMA 的早期便計劃其上市后監測。由于對此類 RWD 的收集開展時間早，且滿足 FDA 對數據質量的要求，因此，此類 RWE 可用于上市后評價的諸多方面，包括對后續類似器械產品監測數據的收集、對已上市醫療器械擴大適應癥的回顧性分析、在獲得 IDE 的情況下為新器械的評審提供前瞻性臨床試驗數據[1]。
5.4 新一代醫療器械的審評
RWD 在滿足一定條件時（具有相關性和可靠性）可被提取作為同期對照組（concurrent control group），用于新一代醫療器械的評審。當生產商開發出了新一代醫療器械，在開展臨床研究時，可從相似用途產品的登記系統中選擇相關 RWD 作為同期對照組進行比較。此類研究采用非隨機化的同期對照設計對新一代器械進行評價。對照組所在的 RWD 登記系統需要滿足一定條件并接受 FDA 和申辦者等方面的評估以證明其提供的 RWD 作為對照組擁有足夠的相關性和可靠性[1]。
5.5 評估上市后醫療器械新適應癥的補充數據
在對上市后醫療器械進行新適應癥的評價可將已收集的 RWD 作為補充數據，彌補已收集對照組數量較少的缺陷。當評價已上市醫療器械的新適應癥時，有時因對照組不易收集而造成對照組數量不足，此時可在 FDA 的指導下提取先前登記數據中的 RWD 作為對照組信息的補充[1]。
6 FDA 對 RWE 的數據要求
如前所述，當符合 FDA 的評判準則，臨床研究設計合理、統計方法正確的 RWD 在特定的應用場景和恰當的條件下可作為 FDA 等監管部門的決策依據。在 RWD 質量控制方面，《指導原則》進行了明確說明，明確了源于常規性、監管或非監管目的下收集的 RWD 在醫療器械審評或評價領域使用時需滿足的條件。FDA 對這些特定場景和條件的規定與限制值得我國醫療器械監管部門、研究者和申辦者等重視。需要滿足的條件體現在數據的形式和內容。數據形式主要是數據標準化，如 RWD 需有標準化的文檔格式及數據結構，需要使用標準化的變量和定義。而數據內容主要是數據的相關性和可靠性。在數據相關性方面，FDA 會評估 RWD 數據庫中的個體數據元素是否可用于今后監管（因多數情況下的 RWD 是在非監管環境下開發的），評估數據庫內容是否可充分回答與審評或評價項目相關的臨床問題。尤其需要評估個體水平特定結局變量的充分性，從回答臨床問題的角度對各個相關變量進行評估。如是否涵蓋了合適人群（人群覆蓋面、代表性、外推性）、器械使用或暴露因素方面變量（如器械暴露組與非暴露組比例）、相關結局變量、潛在效應修飾因子或混雜因素的相關變量等。這些數據元素需要被評估并通過有效恰當地統計分析，最終回答待解決的相關臨床問題。在 RWD 的分析階段還需事先定義好計劃分析的數據集，確定數據集中的變量（可制作出變量字典作為參考），事先定義數據采集時間，觀察結局時間范圍。在可保證的情況下還需要評估 RWD 可被其他來源的數據補充或確認的可能[1]。
在數據可靠性方面，首先要評估數據的準確性和確信性。數據準確性即考慮數據是如何被準確采集的，包括在數據采集前通過操作手冊或文件確定要采集變量，數據提取或收集的方式（例如數據提取表）及為數據采集搭建臨時框架，使其在權限上具有時效性。收集過程中對患者的選擇和納入要使選擇偏倚最小化，使納入的人群具有代表性。數據采集還需保護患者隱私。數據確信性包括：① 在人員及操作過程中數據采集和分析是否可充分保障使其誤差達到最小化；②對數據質量和完整性的充分保障。除此之外，還需按照對數據形式要求提前制定和定義好 RWD 的數據分析方案，保證分析方法恰當[1]。
7 總結
RWE 使用恰當可作為傳統 RCT 的補充，回答現實世界中外部有效性的問題。但是 RWD 在其數據質量和數據出處等方面的質量依舊參差不齊。對 RWD 的處理需要熟練掌握專業分析工具的人員，他們應具備兼顧選題、設計和分析的臨床流行病學的專業素質。另外，申辦者或生產商還可與監管部門合作，共同生成高質量的 RWE。今后，相關部門可進一步制定、完善和出臺針對 RWD 的專業評判標準，開發相應的評價工具或建立相關的評價指標體系，在 RWD 的相關性、可靠性、真實性和數據標準化等方面進行把關，將 RWD 轉化為高質量的 RWE 而為決策者所用。
互聯網技術的發展促進了大量醫學數據的常規收集。這些數據不僅來源于醫療機構，也可來源于非醫療機構，如患者家中[1]。通常認為常規收集的大數據在質量控制方面無法與在正規監管環境中開展的臨床試驗相比，但若使用得當，這些來自真實世界的常規醫學數據也可生成質量較好的證據，為決策者提供決策依據[1-3]。因此，2017 年 8 月 31 日，美國食品和藥品監督管理局（FDA）出臺了《采用真實世界證據支持醫療器械的法規決策（行業和食品藥品監督管理局人員指導原則）》（以下簡稱《指導原則》），旨在為相關人員采用真實世界證據（real-world evidence，RWE）進行醫療器械的報批等工作提供依據[1]。
本文對醫療器械臨床研究中 RWE 的概念進行闡述，對傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的局限性進行分析，對 RWE 在醫療器械領域的適用條件進行歸納和剖析，旨在為我國真實世界數據（real-world data，RWD）在醫療器械臨床研究領域的規范應用提供參考，為今后在醫療器械監管中利用 RWE 做相關決策提供參考。
1 醫療器械臨床研究中 RWE 的概念
在醫療器械臨床研究中，RWE 是通過對 RWD 的分析，生成與醫療器械產品使用及潛在風險或獲益相關的臨床證據[1]。RWD 通過常規性、監管或非監管目的下收集不同來源的資料/數據而獲得，其資料/數據通常是與患者健康狀況相關的數據和/或與衛生服務相關的數據，包括電子健康記錄（electronic health records，EHRs）、醫療產品或疾病的登記信息、醫保數據等[1]。被準確、恰當和盡可能完整地收集，同時具備相關性和可靠性（包括準確性和確信性兩方面），加上運用了恰當的方法進行臨床研究設計，并經過規范地整理和合理地分析生成的 RWE。可作為傳統 RCT 證據的補充，為決策者提供決策參考[1, 4]。以生產 RWE 為目的的研究，可稱作真實世界研究（real-world study，RWS）。
2 醫療器械臨床研究中 RWS 的分類
按 RWD 與真實臨床決策場景接近的程度，我們將 RWS 分為兩類：① 基于理想狀況下收集 RWD 進行的 RWS；② 基于非理想狀況下收集 RWD 進行的 RWS。
在理想狀況下收集的 RWD，其數據積累過程反映是未受干擾或控制的現實世界中的臨床決策場景數據積累過程，其在建立數據庫過程中所收集的數據最接近現實情況且“未受干擾”。而這些現實情況可是一名醫生或患者，根據其臨床經驗、所掌握的知識、現有資源、及對資源分配的價值取向所做的決策。當研究者需要生成 RWE 時，可在相關部門（通常是 FDA）的指導下，利用上述“未受干擾”的 RWD 庫，根據其研究假設提取 RWD 庫中的數據開展研究[1]。
非理想狀況下收集 RWD，其數據積累過程中會受到一定程度的干擾。如數據的采集帶有某種目的（如要評價某種醫療器械的安全性和有效性）時，其采集過程就會“受到干擾”，而這些“干擾”可能會對真實場景中的治療決策產生影響。這樣的場景會超出常規醫療操作過程所界定的范圍。當研究者、申辦者或生產商需要搭建并使用上述“受到干擾”的數據庫采集并提取數據生成 RWE 時，需向上級部門的決策者（通常是 FDA 等監管部門）提出相關申請，并在其協助下開展數據的采集、提取和分析等工作，才能有效地生成高質量的 RWE[1]。
3 RWS 與傳統 RCT 的關系
傳統 RCT 是評價臨床療效的最重要手段，其對試驗條件、納入與排除標準進行了嚴格限制，通過隨機分配的方式嚴格控制了除干預措施外的已知或未知條件，使得干預組與對照組之間具有可比性，最大程度地控制了混雜偏倚，具有內部真實性高的優勢[5-8]。但有學者認為傳統 RCT 的結論可能會缺乏臨床實際應用價值，而 RWS 可評價干預措施在真實臨床環境下的干預效果[9]。內部真實性是外部有效性的基礎，無論 RWS 是否基于大數據，只要是觀察性研究都不能替代傳統 RCT 在評價干預效果中的作用。對 RWD 采取隨機分配設計，即實效性隨機對照試驗（pragmatic randomized controlled trial，pRCT）的研究設計[10, 11]時還應注意：pRCT 的試驗設計未對試驗條件、納入與排除標準進行嚴格限制；多數情況下 pRCT 樣本量較大，而大樣本的 pRCT 入選人群往往不是干預措施最佳目標人群，在此條件下得到的干預效果往往會被低估或稀釋。因此真實世界大樣本 pRCT 常適用于發現很小的干預效果[12]。由大樣本 pRCT 生成的、差異具有統計學意義但被“稀釋”了的整體結果數據，很可能在今后的醫療市場上被利用，使得原本只適合銷售給最佳目標人群的器械，銷售給更廣泛的人群[12]。
4 傳統 RCT 在醫療器械臨床試驗中的局限性
雖然傳統 RCT 是臨床上療效和安全性評價的最重要手段，但其在醫療器械臨床試驗中存在局限性[2-4]。首先，器械類臨床試驗會受到倫理或器械技術（如手術）限制，可能無法進行隨機分組。在現實情況中，當研究者清楚地知道醫療器械的干預組的安全性和有效性與空白對照或假手術組有明顯差異時，基于倫理考量會放棄 RCT 而選取非同期對照（non-concurrent control）或非同期歷史對照（non-concurrent historical control）的研究設計。當干預措施的效果非常顯著時，例如器械性的物理介入的干預效果完全可預測，則沒必要實施 RCT[13] 。其次，器械類臨床試驗中會出現無法隨機分組的情況。常見原因有患者簽署 RCT 知情同意書的意愿不足、試驗用器械的供應數量不足和資金不足等。如在器械類非劣效臨床試驗中，對照組很可能會采用已在國內上市的進口器械，但由于其價格可能極昂貴，RCT 設計采用進口器械作為對照組會出現入組困難等執行問題。但供應數量或資金造成的 RCT 無法實施不能作為醫療器械上市前放棄使用 RCT 進行療效和安全性評價的理由。若隨機分組困難，研究者應根據所研究醫療器械本身特點、研究目的、觀察結局等因素綜合考慮是否放棄 RCT。第三，由于研究階段和目的不同，RCT 可能不適用于所有情況。如對于上市后（post-marketing）罕見不良反應監測研究，采用 RCT 設計，即使在樣本量很大的情況下，也可能難以發現醫療器械的罕見不良事件[6]。
5 RWE 在醫療器械臨床試驗中的適用條件
與藥物評價相比，在醫療器械領域中 RWE 將會有更多的機會被用于支持法規決策。RWD 在醫療器械領域的潛在用途主要包括（但不限于）：上市后擴大適應癥、上市后擴大使用期限的監測數據、對照組用于新一代醫療器械的評審、評估上市后器械新適應癥的補充數據[1]。當 RWD 及其生成的 RWE 質量具有高度的科學性，FDA 會考慮將 RWE 作為上市后醫療器械安全性和有效性評審的決策依據。在特定條件下，RWD 也可被上市前認證申請（premarket approval application，PMA）的臨床研究所使用[1]。
5.1 醫療器械上市后監測
采用 RCT 設計來評價罕見、慢性的不良反應會難以實現且不符合倫理。因此，可用 RWE 來評價此種結局指標并支持法規決策。為評價醫療器械上市后安全性，醫療器械的生產商或申辦者會對醫療器械在說明書規定的適應癥和適用范圍內使用的安全性進行監測。對于設計結構、用途等相關特征相似的器械，不同生產商研究的問題往往是一致的。因此，在開展此類上市后醫療器械的數據收集前，生產商們常會與相關領域的臨床專業機構及 FDA 專家一起，共同開發收集患者信息的登記系統。由于該登記系統收集的 RWD 針對的是使用了這些上市后結構和用途等相關特征類似的醫療器械的所有患者，因此，這些醫療器械的生產商們也可在這個登記系統中分享彼此的數據。此類 RWD 登記系統最初開發目的是為了生成高質量的符合法規要求的 RWD，因此在系統開發設計時需考慮諸多質量控制因素，其開發過程常需要大量時間和精力。上述登記系統中的 RWD，可為今后其他結構和用途的產品上市前研究所使用，因此需要前期制定詳細的、設計合理的研究計劃和方案[1]。
5.2 發現并擴大上市后醫療器械的適用范圍和適應癥
RWD 對于發現并擴大上市后醫療器械的適用范圍和適應癥具有重要作用。由于醫療器械的作用機制往往是基于機械或物理性質而改變，所以其可適用的范圍可能會更廣泛，在上市前便挖掘出全部的適用范圍和適應癥是不現實的。當醫療器械上市后，除了對其進行常規、合法使用，還可能在獲批的或明確的適應癥或適用范圍之外合法使用。在這種情況下收集的現實場景數據若利用得當，可作為該器械獲批擴大其說明書的適用范圍或適應癥的依據。
在實際情況中，我們通常采用登記方式收集上述情況的數據。根據這些上市后醫療器械 RWD 的收集目的，可分為評價醫療器械安全性和有效性目的和非評價安全性和有效性目的兩種情況。前者由于旨在評價該已上市醫療器械說明書之外新用途的安全性和有效性，在收集數據前需要得到監管部門（如 FDA）的批準并申請臨床試驗器械豁免（investigational device exemption，IDE）。后者登記收集數據的目的是對常規醫療操作過程的數據采集，并不評價安全性或有效性，因此不需要申請 IDE；當然，在對這些常規醫療數據的整理和分析過程中會發現和擴大某些醫療器械適用范圍或適應癥[1]。
5.3 醫療器械上市后擴大使用期限
當觀測結局需要極長隨訪時間，而評估的醫療器械需要盡早上市時，可在認證后階段（post-approval stage）采用 RWE 支持法規決策。永久性植入類器械或是某些特定的第三類器械在患者身上的使用期限可能遠遠超過上市前臨床試驗的隨訪周期。上市前臨床試驗無法評估到長期乃至終身效果，在這些永久性植入類器械或是特定的第三類器械上市后，需要繼續監測，或是進行認證后研究（post-approval study，PAS）。生產商會在 PMA 的早期便計劃其上市后監測。由于對此類 RWD 的收集開展時間早，且滿足 FDA 對數據質量的要求，因此，此類 RWE 可用于上市后評價的諸多方面，包括對后續類似器械產品監測數據的收集、對已上市醫療器械擴大適應癥的回顧性分析、在獲得 IDE 的情況下為新器械的評審提供前瞻性臨床試驗數據[1]。
5.4 新一代醫療器械的審評
RWD 在滿足一定條件時（具有相關性和可靠性）可被提取作為同期對照組（concurrent control group），用于新一代醫療器械的評審。當生產商開發出了新一代醫療器械，在開展臨床研究時，可從相似用途產品的登記系統中選擇相關 RWD 作為同期對照組進行比較。此類研究采用非隨機化的同期對照設計對新一代器械進行評價。對照組所在的 RWD 登記系統需要滿足一定條件并接受 FDA 和申辦者等方面的評估以證明其提供的 RWD 作為對照組擁有足夠的相關性和可靠性[1]。
5.5 評估上市后醫療器械新適應癥的補充數據
在對上市后醫療器械進行新適應癥的評價可將已收集的 RWD 作為補充數據，彌補已收集對照組數量較少的缺陷。當評價已上市醫療器械的新適應癥時，有時因對照組不易收集而造成對照組數量不足，此時可在 FDA 的指導下提取先前登記數據中的 RWD 作為對照組信息的補充[1]。
6 FDA 對 RWE 的數據要求
如前所述，當符合 FDA 的評判準則，臨床研究設計合理、統計方法正確的 RWD 在特定的應用場景和恰當的條件下可作為 FDA 等監管部門的決策依據。在 RWD 質量控制方面，《指導原則》進行了明確說明，明確了源于常規性、監管或非監管目的下收集的 RWD 在醫療器械審評或評價領域使用時需滿足的條件。FDA 對這些特定場景和條件的規定與限制值得我國醫療器械監管部門、研究者和申辦者等重視。需要滿足的條件體現在數據的形式和內容。數據形式主要是數據標準化，如 RWD 需有標準化的文檔格式及數據結構，需要使用標準化的變量和定義。而數據內容主要是數據的相關性和可靠性。在數據相關性方面，FDA 會評估 RWD 數據庫中的個體數據元素是否可用于今后監管（因多數情況下的 RWD 是在非監管環境下開發的），評估數據庫內容是否可充分回答與審評或評價項目相關的臨床問題。尤其需要評估個體水平特定結局變量的充分性，從回答臨床問題的角度對各個相關變量進行評估。如是否涵蓋了合適人群（人群覆蓋面、代表性、外推性）、器械使用或暴露因素方面變量（如器械暴露組與非暴露組比例）、相關結局變量、潛在效應修飾因子或混雜因素的相關變量等。這些數據元素需要被評估并通過有效恰當地統計分析，最終回答待解決的相關臨床問題。在 RWD 的分析階段還需事先定義好計劃分析的數據集，確定數據集中的變量（可制作出變量字典作為參考），事先定義數據采集時間，觀察結局時間范圍。在可保證的情況下還需要評估 RWD 可被其他來源的數據補充或確認的可能[1]。
在數據可靠性方面，首先要評估數據的準確性和確信性。數據準確性即考慮數據是如何被準確采集的，包括在數據采集前通過操作手冊或文件確定要采集變量，數據提取或收集的方式（例如數據提取表）及為數據采集搭建臨時框架，使其在權限上具有時效性。收集過程中對患者的選擇和納入要使選擇偏倚最小化，使納入的人群具有代表性。數據采集還需保護患者隱私。數據確信性包括：① 在人員及操作過程中數據采集和分析是否可充分保障使其誤差達到最小化；②對數據質量和完整性的充分保障。除此之外，還需按照對數據形式要求提前制定和定義好 RWD 的數據分析方案，保證分析方法恰當[1]。
7 總結
RWE 使用恰當可作為傳統 RCT 的補充，回答現實世界中外部有效性的問題。但是 RWD 在其數據質量和數據出處等方面的質量依舊參差不齊。對 RWD 的處理需要熟練掌握專業分析工具的人員，他們應具備兼顧選題、設計和分析的臨床流行病學的專業素質。另外，申辦者或生產商還可與監管部門合作，共同生成高質量的 RWE。今后，相關部門可進一步制定、完善和出臺針對 RWD 的專業評判標準，開發相應的評價工具或建立相關的評價指標體系，在 RWD 的相關性、可靠性、真實性和數據標準化等方面進行把關，將 RWD 轉化為高質量的 RWE 而為決策者所用。