引用本文： 朱玉菡, 沈曉旭, 韓晴晴, 趙靜, 石曉璐, 陳慧洋, 白云浩. 單支架與雙支架治療策略對冠狀動脈分叉病變預后影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(2): 192-200. doi: 10.7507/1672-2531.201708079 復制
冠狀動脈疾病是目前國內外發病率和死亡率均較高的心血管疾病[1]。有統計結果顯示冠狀動脈疾病中約 20% 的患者存在冠脈分叉病變[2]，即冠脈主支和分支分別或同時出現嚴重狹窄。臨床中冠脈分叉病變介入操作難度較大，再狹窄率高[3]，盡管藥物洗脫支架的應用大幅度降低了支架術后的再狹窄率，但冠脈分叉病變仍是心血管介入治療領域中的難點[4-6]。目前冠脈分叉病變采取單支架治療策略還是雙支架治療策略仍存在爭議[7-9]。本文系統評價兩種治療策略的療效和安全性，以期為臨床冠狀動脈分叉病變支架治療提供更可靠的理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
冠狀動脈分叉病變需支架治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用單支架治療策略；對照組：采用雙支架治療策略。
1.1.4 結局指標
全因死亡率、心源性死亡率、心肌梗死發生率、主要不良心血管事件（MACE）發生率、靶病變血運重建（TLR）發生率、支架內血栓形成發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 個案報告、綜述、會議論文和文摘；③ 資料數據錯誤或不全，聯系作者無果的研究；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，搜集有關單支架與雙支架治療策略對冠狀動脈分叉病變預后影響的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 3 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：冠狀動脈分叉病變、單支架、雙支架、隨機對照等；英文檢索詞包括：coronary bifurcation、single stent、double stent、1-stent、2-stent、randomized 等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，則討論解決或經由第三方協助解決。采用自制的 Excel 表格提取資料，主要提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 研究對象的基本特征，包括例數、隨訪時間等；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。如缺乏資料盡量與原作者聯系并予以補充。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0 版推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[10]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。本次 Meta 分析結局指標的資料類型均為二分類變量，采用相風險比（RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。我們對所有結局指標均按隨訪時間的不同進行了亞組分析，并對 MACE 這一結局，逐一剔除單個研究進行了敏感性分析，以探索異質性來源。發表偏倚采用 Egger’s test 和漏斗圖進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 3 960 篇，經逐層篩選，最終納入 23 個 RCT[11-33]，共 7 391 例患者，其中單支架治療組 3 962 例，雙支架治療組 3 429 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 全因死亡率
共納入 16 個 RCT[11-15, 17, 20, 21, 24-29, 32, 33]，包括 6 275 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變全因死亡率的差異無統計學意義［RR=0.77，95%CI（0.57，1.05），P=0.102］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：隨訪時間<1 年及隨訪時間 1～2 年的亞組，兩組差異均無統計學意義。隨訪時間 5 年的亞組分析結果顯示：單支架治療組全因死亡率明顯降低，差異有統計學意義［RR=0.59，95%CI（0.40，0.88），P=0.010］（圖 2）。
圖2
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變全因死亡率比較的 Meta 分析
2.3.2 心源性死亡率
共納入 13 個 RCT[12, 14, 16, 18, 19, 22-26, 28, 30, 32]，包括 3 743 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變心源性死亡率的差異無統計學意義［RR=1.10，95%CI（0.61，1.96），P=0.756］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：在不同隨訪時間兩組差異均無統計學意義（圖 3）。
圖3
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變心源性死亡率比較的 Meta 分析
2.3.3 心肌梗死發生率
共納入 20 個 RCT[11-14, 17-31, 33]，包括 6 207 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果示：與雙支架治療策略相比，單支架治療策略可以顯著降低冠狀動脈分叉病變患者心肌梗死發生率［RR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：隨訪<1 年［RR=0.52，95%CI（0.40，0.69），P=0.000］及 5 年［RR=0.45，95%CI（0.21，0.97），P=0.042］，單支架治療均可降低冠狀動脈分叉病變患者心肌梗死發生率；而隨訪 1～2 年時，兩組差異無統計學意義（圖 4）。
圖4
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變心肌梗死發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 主要不良心血管事件（MACE）發生率
共納入 18 個 RCT[12-14, 16-30]，包括 5 807 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變 MACE 發生率的差異無統計學意義［RR=0.88，95%CI（0.71，1.09），P=0.255］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：不同隨訪時間兩組差異均無統計學意義（圖 5）。
圖5
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變主要不良心血管事件發生率比較的 Meta 分析
2.3.5 靶病變血運重建（TLR）發生率
共納入 21 個 RCT[11-14, 16-29, 31-33]，包括 6 129 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變 TLR 發生率的差異無統計學意義［RR=0.98，95%CI（0.82，1.18），P=0.844］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：不同隨訪時間兩組差異均無統計學意義（圖 6）。
圖6
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變靶病變血運重建發生率比較的 Meta 分析
2.3.6 支架內血栓發生率
共納入 21 個 RCT[12-14, 16-33]，包括 6 306 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變支架內血栓發生率的差異無統計學意義［RR=0.87，95%CI（0.58，1.31），P=0.518］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：不同隨訪時間兩組差異均無統計學意義（圖 7）。
圖7
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變支架內血栓發生率比較的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
本研究中結局指標 MACE 發生率的異質性較大，逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行 Meta 分析，結果顯示合并效應量并未發生明顯變化，說明結果的穩定性較好。
2.5 發表偏倚
Egger’s 檢驗結果顯示，各結局均未見明顯發表偏倚。以支架內血栓發生率為例，Egger’s 檢驗結果示 P=0.396，漏斗圖顯示各研究在漏斗兩側分布基本對稱，提示存在明顯發表偏倚的可能性較小（圖 8）。
圖8
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變支架內血栓發生率的漏斗圖
3 討論
冠狀動脈分叉病變一直是介入治療領域中的熱點與難點。近年來介入技術的不斷創新和藥物洗脫支架的更新極大地改善了介入治療的臨床效果[34-36]。單支架治療策略是指只在主支血管置入支架，而雙支架治療策略則是在主支和重要分支分別植入支架。既往大量 RCT 結果顯示單支架治療策略可降低冠脈分叉病變術后心肌梗死發生率，但在死亡率、MACE 發生率、支架內血栓形成及 TLR 發生率方面并未顯示明顯優勢[4-9]。既往 Meta 分析結果證實單支架治療策略在降低分叉病變患者心肌梗死再發率上顯著優于雙支架治療策略[37]，但納入研究樣本量較少，因此單支架與雙支架治療冠脈分叉病變的應用選擇仍存在爭議，值得進一步研究。
本研究共納入 23 個 RCT，共 7 391 例患者。納入研究總體質量較高。雖然目前臨床上雙支架置入仍是冠狀動脈分叉病變的主要術式之一，但本研究結果顯示，與雙支架治療策略相比，單支架治療后的患者心肌梗死發生率和 5 年死亡率顯著降低，分析原因可能為雙支架置入手術操作時間較長，術式較復雜，在一定程度上增加了手術風險。此外，既往 Meta 分析結果曾揭示雙支架治療可能存在較高的支架內血栓形成風險而導致較高的心肌梗死發生率[38]，其臨床遠期預后不及單支架治療。由于本研究納入的研究未提供分叉病變嚴重程度等信息，因此對于真性分叉病變或嚴重分叉病變患者，單支架治療策略是否仍具優勢還有待進一步研究。
本研究的局限性：① 未納入灰色文獻，可能存在發表偏倚；② 納入的部分研究未明確提及隨機抽樣方法、分配隱藏及盲法，存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能；③ 雖然本研究盡量減少納入研究的異質性，但由于納入研究涉及的支架類型仍有差別，由此其異質性不能排除。
綜上所述，與雙支架治療策略相比，單支架治療策略可顯著降低冠狀動脈分叉病變患者術后心肌梗死發生率和 5 年死亡率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
冠狀動脈疾病是目前國內外發病率和死亡率均較高的心血管疾病[1]。有統計結果顯示冠狀動脈疾病中約 20% 的患者存在冠脈分叉病變[2]，即冠脈主支和分支分別或同時出現嚴重狹窄。臨床中冠脈分叉病變介入操作難度較大，再狹窄率高[3]，盡管藥物洗脫支架的應用大幅度降低了支架術后的再狹窄率，但冠脈分叉病變仍是心血管介入治療領域中的難點[4-6]。目前冠脈分叉病變采取單支架治療策略還是雙支架治療策略仍存在爭議[7-9]。本文系統評價兩種治療策略的療效和安全性，以期為臨床冠狀動脈分叉病變支架治療提供更可靠的理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
冠狀動脈分叉病變需支架治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用單支架治療策略；對照組：采用雙支架治療策略。
1.1.4 結局指標
全因死亡率、心源性死亡率、心肌梗死發生率、主要不良心血管事件（MACE）發生率、靶病變血運重建（TLR）發生率、支架內血栓形成發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 個案報告、綜述、會議論文和文摘；③ 資料數據錯誤或不全，聯系作者無果的研究；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，搜集有關單支架與雙支架治療策略對冠狀動脈分叉病變預后影響的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 3 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：冠狀動脈分叉病變、單支架、雙支架、隨機對照等；英文檢索詞包括：coronary bifurcation、single stent、double stent、1-stent、2-stent、randomized 等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，則討論解決或經由第三方協助解決。采用自制的 Excel 表格提取資料，主要提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；② 研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③ 研究對象的基本特征，包括例數、隨訪時間等；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。如缺乏資料盡量與原作者聯系并予以補充。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0 版推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[10]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。本次 Meta 分析結局指標的資料類型均為二分類變量，采用相風險比（RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。我們對所有結局指標均按隨訪時間的不同進行了亞組分析，并對 MACE 這一結局，逐一剔除單個研究進行了敏感性分析，以探索異質性來源。發表偏倚采用 Egger’s test 和漏斗圖進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 3 960 篇，經逐層篩選，最終納入 23 個 RCT[11-33]，共 7 391 例患者，其中單支架治療組 3 962 例，雙支架治療組 3 429 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 全因死亡率
共納入 16 個 RCT[11-15, 17, 20, 21, 24-29, 32, 33]，包括 6 275 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變全因死亡率的差異無統計學意義［RR=0.77，95%CI（0.57，1.05），P=0.102］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：隨訪時間<1 年及隨訪時間 1～2 年的亞組，兩組差異均無統計學意義。隨訪時間 5 年的亞組分析結果顯示：單支架治療組全因死亡率明顯降低，差異有統計學意義［RR=0.59，95%CI（0.40，0.88），P=0.010］（圖 2）。
圖2
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變全因死亡率比較的 Meta 分析
2.3.2 心源性死亡率
共納入 13 個 RCT[12, 14, 16, 18, 19, 22-26, 28, 30, 32]，包括 3 743 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變心源性死亡率的差異無統計學意義［RR=1.10，95%CI（0.61，1.96），P=0.756］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：在不同隨訪時間兩組差異均無統計學意義（圖 3）。
圖3
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變心源性死亡率比較的 Meta 分析
2.3.3 心肌梗死發生率
共納入 20 個 RCT[11-14, 17-31, 33]，包括 6 207 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果示：與雙支架治療策略相比，單支架治療策略可以顯著降低冠狀動脈分叉病變患者心肌梗死發生率［RR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：隨訪<1 年［RR=0.52，95%CI（0.40，0.69），P=0.000］及 5 年［RR=0.45，95%CI（0.21，0.97），P=0.042］，單支架治療均可降低冠狀動脈分叉病變患者心肌梗死發生率；而隨訪 1～2 年時，兩組差異無統計學意義（圖 4）。
圖4
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變心肌梗死發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 主要不良心血管事件（MACE）發生率
共納入 18 個 RCT[12-14, 16-30]，包括 5 807 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變 MACE 發生率的差異無統計學意義［RR=0.88，95%CI（0.71，1.09），P=0.255］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：不同隨訪時間兩組差異均無統計學意義（圖 5）。
圖5
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變主要不良心血管事件發生率比較的 Meta 分析
2.3.5 靶病變血運重建（TLR）發生率
共納入 21 個 RCT[11-14, 16-29, 31-33]，包括 6 129 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變 TLR 發生率的差異無統計學意義［RR=0.98，95%CI（0.82，1.18），P=0.844］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：不同隨訪時間兩組差異均無統計學意義（圖 6）。
圖6
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變靶病變血運重建發生率比較的 Meta 分析
2.3.6 支架內血栓發生率
共納入 21 個 RCT[12-14, 16-33]，包括 6 306 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果示：單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變支架內血栓發生率的差異無統計學意義［RR=0.87，95%CI（0.58，1.31），P=0.518］。根據隨訪時間不同進行亞組分析結果顯示：不同隨訪時間兩組差異均無統計學意義（圖 7）。
圖7
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變支架內血栓發生率比較的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
本研究中結局指標 MACE 發生率的異質性較大，逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行 Meta 分析，結果顯示合并效應量并未發生明顯變化，說明結果的穩定性較好。
2.5 發表偏倚
Egger’s 檢驗結果顯示，各結局均未見明顯發表偏倚。以支架內血栓發生率為例，Egger’s 檢驗結果示 P=0.396，漏斗圖顯示各研究在漏斗兩側分布基本對稱，提示存在明顯發表偏倚的可能性較小（圖 8）。
圖8
單支架與雙支架治療冠狀動脈分叉病變支架內血栓發生率的漏斗圖
3 討論
冠狀動脈分叉病變一直是介入治療領域中的熱點與難點。近年來介入技術的不斷創新和藥物洗脫支架的更新極大地改善了介入治療的臨床效果[34-36]。單支架治療策略是指只在主支血管置入支架，而雙支架治療策略則是在主支和重要分支分別植入支架。既往大量 RCT 結果顯示單支架治療策略可降低冠脈分叉病變術后心肌梗死發生率，但在死亡率、MACE 發生率、支架內血栓形成及 TLR 發生率方面并未顯示明顯優勢[4-9]。既往 Meta 分析結果證實單支架治療策略在降低分叉病變患者心肌梗死再發率上顯著優于雙支架治療策略[37]，但納入研究樣本量較少，因此單支架與雙支架治療冠脈分叉病變的應用選擇仍存在爭議，值得進一步研究。
本研究共納入 23 個 RCT，共 7 391 例患者。納入研究總體質量較高。雖然目前臨床上雙支架置入仍是冠狀動脈分叉病變的主要術式之一，但本研究結果顯示，與雙支架治療策略相比，單支架治療后的患者心肌梗死發生率和 5 年死亡率顯著降低，分析原因可能為雙支架置入手術操作時間較長，術式較復雜，在一定程度上增加了手術風險。此外，既往 Meta 分析結果曾揭示雙支架治療可能存在較高的支架內血栓形成風險而導致較高的心肌梗死發生率[38]，其臨床遠期預后不及單支架治療。由于本研究納入的研究未提供分叉病變嚴重程度等信息，因此對于真性分叉病變或嚴重分叉病變患者，單支架治療策略是否仍具優勢還有待進一步研究。
本研究的局限性：① 未納入灰色文獻，可能存在發表偏倚；② 納入的部分研究未明確提及隨機抽樣方法、分配隱藏及盲法，存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能；③ 雖然本研究盡量減少納入研究的異質性，但由于納入研究涉及的支架類型仍有差別，由此其異質性不能排除。
綜上所述，與雙支架治療策略相比，單支架治療策略可顯著降低冠狀動脈分叉病變患者術后心肌梗死發生率和 5 年死亡率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
