青春發動時相提前影響因素的系統評價_《中國循證醫學雜志》

作者：

楊博 ,  劉琴 , 劉舒丹 , 鄧旭 , 李文艷 , 陳奕文 , 黃欣 , 羅燕 , 文一

重慶醫科大學公共衛生與管理學院（重慶 ?400016）;

關鍵詞：

青春發動時相提前影響因素系統評價

DOI：

10.7507/1672-2531.201708063

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目的系統評價青春發動時相提前的影響因素。方法計算機檢索 VIP、CNKI、CBM、WanFang Data、PubMed、Ovid、Web of Science、EBSCO 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集從建庫到 2016 年 11 月 21 日發表的青春發動時相提前影響因素的研究。由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并評價納入研究的偏倚風險后，采用定量分析和定性分析相結合的方法進行系統評價。結果共納入 146 個研究，以病例-對照研究為主（74 個）。系統評價結果提示：青春發動時相提前的影響因素研究主要涉及 10 大類，包括肥胖、飲食偏好和營養攝入、環境內分泌干擾物、基因、社會心理應激、社會經濟狀態、生活方式、宮內生長發育、母親初潮年齡、出生體重、孕期不良因素暴露。結論肥胖、環境內分泌干擾物、基因、宮內生長發育遲緩及母親初潮年齡較早可能增加兒童青春發動時相提前的發生風險，其余影響因素的研究結果尚不十分確定。建議開展高質量的前瞻性隊列研究和針對男童的研究，明確青春發動時相提前的定義及相關影響因素，收集定量數據進行相關性分析。

引用本文： 楊博, 劉琴, 劉舒丹, 鄧旭, 李文艷, 陳奕文, 黃欣, 羅燕, 文一. 青春發動時相提前影響因素的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(12): 1337-1351. doi: 10.7507/1672-2531.201708063 復制

青春發動時相是指青春發動期各事件如陰毛出現、乳房發育、月經初潮和首次遺精等初現的時間。各種事件初現的時間存在個體差異，與群體比較可表現為提前、適時和推遲，一般以各事件出現時間的前 1/4 數（P25）作為提前的劃界值。青春發動期各種事件的時相在人類歷史的出現時間是提前還是推遲的現象稱為青春發動時相的長期變化^[1]。19 世紀中期到 20 世紀中期，全球女童平均月經初潮年齡下降^[2]。20 世紀 60 年代以后，這種長期趨勢在多數發達國家被報道正在停止甚至逆轉^[3-6]，但近年來部分發達國家月經初潮提前的趨勢重新出現^[7]。與此同時，以中國為代表的發展中國家兒童青春發動時相提前的長期趨勢仍然存在。青春發動時相的不斷提前，不僅使兒童性早熟現象更為突出，也會引起兒童期攻擊、物質濫用、過早發生性行為、抑郁、自卑等行為和心理問題^{[8, 9]}，還會導致其成年期身材矮小^[10]，增加激素相關的癌癥^{[11, 12]}、代謝綜合征^{[13, 14]}和心血管系統疾病^[15]的發生風險。

青春發動時相提前的普遍性和嚴重性，在世界范圍內引起了廣泛關注。但對于該現象產生的原因，目前學術界未給出一個準確、全面的回答。因此，本研究擬通過系統評價的方法，全面收集并分析國內外已有研究結果，系統歸納兒童青春發動時相提前的影響因素，為制定青春發動時相提前的預防、干預措施提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

隊列研究、病例-對照研究和有對照的橫斷面研究。

1.1.2 研究對象

青春發動時相提前（包括性早熟）的兒童青少年和成人。青春發動時相提前的判斷標準：① 研究中明確定義了青春發動時相提前和非提前判斷方法；② 一部分研究對象的青春期發育里程碑事件出現時間較另一部分研究對象提前；③ 女童在 8 歲前，男童在 9 歲前出現第二性征，或女童在 10 歲前出現月經初潮，即性早熟診斷標準。

1.1.3 暴露因素

肥胖、飲食偏好和營養攝入、環境內分泌干擾物、基因因素、社會心理應激、社會經濟狀態、生活方式、宮內生長發育、母親初潮年齡、出生體重、孕期不良因素暴露等。

1.1.4 結局指標

① 兒童青春發動時相提前；② 性早熟；③ 月經初潮提前；④ 乳房早發育；⑤ 首次遺精年齡提前；⑥ 陰毛早現等。

1.1.5 排除標準

① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 疾病原因、生化水平改變引起青春發動時相提前的文獻；④ 僅提及青春發動時相提前或性早熟，未對其影響因素進行具體分析的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 VIP、WanFang Data、CNKI、CBM、PubMed、Web of Science、Ovid、EBSCO 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集青春發動時相提前相關的研究，檢索時限從建庫到 2016 年 11 月 21 日。中文檢索詞包括：青春發動時相、月經初潮、首次遺精、性早熟、乳房早發育和陰毛早現；英文檢索詞包括：puberty、puberty timing、menarche、first spermatorrhea、precocious puberty、sexual maturation、sexual precocity、sexual prematurity、premature thelarche、precocious pubarche。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。

圖選項

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1.3 文獻篩選與資料提取

由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步進行全文篩選。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本特征，如作者、研究時間、地區；② 納入研究的基線特征，包括研究對象、樣本量及研究類型；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由 2 名評價員對隊列研究和病例-對照研究采用 NOS 量表^[16]進行偏倚風險評價，包括研究人群的選擇（4 項）、組間可比性（2 項）及暴露/結局的確定（3 項）。以上條目滿足 1 項記 1 分，總分為 9 分，≥7 分為高質量研究^[17]。

橫斷面研究采用 AHRQ 量表^[18]進行偏倚風險評價，其中條目 11“如果有隨訪，明確患者不完整數據所占比例”不適用本研究，其余 10 個條目分別用“是”，“不清楚”和“否”進行判斷，“是”記 1 分，“不清楚”和“否”記 0 分，≥7 分為高質量研究^[17]。

1.5 統計分析

采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，計數資料用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其 95%CI，納入研究結果間的異質性采用 χ² 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I² 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。對不能進行定量合并的結果進行定性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共得到 54 894 篇文獻，按照納入排除標準進行初篩和全文篩選后，最終納入文獻 166 篇^{[3, 4, 7, 9, 19-180]}，包括 146 個研究。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：VIP（n=2 401）、WanFang Data（n=2 077）、CNKI（n=6 268）、CBM（n=3 091）、PubMed（n=20 102）、Web of Science（n=13 377）、Ovid（n=2 136）、EBSCO（n=4 426）、The Cochrane Library（n=1 016）

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2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。

表1 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

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表1 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

納入研究	國家	研究類型	平均年齡（歲）	例數	暴露因素	結局指標	偏倚風險評分（分）
Ameade 2016^[3]	加納	橫斷面研究	23.04±5.07	293	社會經濟水平	①	7
Khadgawat 2016^[4]	印度	橫斷面研究	6～17	2 010	超重肥胖	①②③	7
Lee 2016^[7]	韓國	隊列研究	10～18	3 409	體重、母親初潮年齡、社會經濟狀態	①	7
龔林2006^[9]	中國	病例-對照研究	6～9	479	飲食、生活方式	④	9
鄧芳2011^{[19, 20]}^#	中國	病例-對照研究	6.64±2.77/ 6.81±2.47	178	生長環境、社會經濟狀況、飲食、環境內分泌干擾物、小于胎齡兒、母親初潮年齡	④	7
張珊2011^[21]	中國	隊列研究	7～15	329	體脂水平	⑤	7
Teilmann 2006^[22]	丹麥	隊列研究	?	1 273 663	國際收養、移民	④	7
Dos SSI 2002^[23]	英國	隊列研究	0～15	2 547	出生體重	①	6
Hatch 2011^[24]	美國	隊列研究	?	5 856	孕期乙烯雌酚暴露	①	7
Jean 2011^[25]	美國	隊列研究	11～17	523	家庭生活環境母親初潮年齡	①	6
Boynton-Jarrett 2013^[26]	美國	隊列研究	?	68 505	童年期性虐待、軀體虐待	①	6
Wise 2009^[27]	美國	隊列研究	?	35 330	童年期性虐待、軀體虐待	①	8
Rogers 2010^[28]	英國	隊列研究	0～14	3 298	飲食習慣和能量攝入	①	6
Boynton-Jarrett 2011^[29]	美國	隊列研究	?	32 218	孕期體重增加	①	6
Maclure 1991^[30]	美國	隊列研究	10±0.75	213	飲食習慣和能量攝入	①	7
Behie 2015^[31]	澳大利亞	隊列研究	12～13	2 446	孕期煙草暴露、出生體重	①	7
Hayes 2016^[32]	美國	隊列研究	?	814	國際收養	①	6
Wolff 2016^[33]	美國	隊列研究	6～8	1 051	環境內分泌干擾物	①	8
Kelly 2017^[34]	英國	隊列研究	0～11	5 839	家庭結構、超重肥胖、家庭收入	①	6
Amir 2015^[35]	美國	隊列研究	12～21	3 854	經濟狀況	①	6
Huen 2016^[36]	美國	隊列研究	0～12	266	LINE-1 甲基化	①⑥⑦⑧	8
Jansen 2016^[37]	哥倫比亞	隊列研究	8.40±1.70	456	飲食	①	9
Zhang 2015^[38]	中國	隊列研究	8～20	751	孕期吸煙、社會經濟狀態	①	5
沈惠芬2013 ^[39]	中國	隊列研究	7.02～12.02	1 025	體質指數	⑨	8
Gavela-Pérez 2015^[40]	西班牙	隊列研究	7.23～14.61	148	體質指數	①	8
Zhai 2015^[41]	中國	隊列研究	8.50～12.50	80	肥胖	⑤⑥⑨	8
Ramezani Tehrani 2014^[42]	伊朗	隊列研究	12～18	343	超重肥胖、母親文化程度	①	8
Lee 2007^[43]	美國	隊列研究	3～12	262	超重	①	9
Leitao 2013^[44]	葡萄牙	隊列研究	7～15	119	肥胖	⑨	9
Tremblay 2005^[45]	加拿大	隊列研究	11～13	744	肥胖	①	7
Davison 2003^[46]	美國	隊列研究	5～9	125	體脂率	②	7
Lee 2010^[47]	美國	隊列研究	2.00～11.50	401	較高的體質指數	⑩	8
Sloboda 2006^[48]	澳大利亞	隊列研究	1～13	776	較高的體質指數	①	8
Ford 2000^[49]	澳大利亞	隊列研究	0～14	266	低出生體重	⑥⑧	7
Veening 2004^{[50, 51]}^#	荷蘭	隊列研究	9～15	53	宮內生長發育	①⑥⑧	9
Lazar 2003^[52]	以色列	隊列研究	0～14	128	小于胎齡兒	①	9
Persson 1999 ^[53]	瑞典	隊列研究	0～18	907	小于胎齡兒	①	9
Chaudhari 2008^[54]	印度	隊列研究	0～15	163	低出生體重	①②	9
Wehkalampi 2011^[55]	芬蘭	隊列研究	2～16	181	低出生體重	①	9
Ibá?ez 2000^[56]	西班牙	隊列研究	?	54	低出生體重	①	6
Ibá?ez 2006^[57]	西班牙	隊列研究	?	144	低出生體重	①	8
Fledelius 1982^[58]	丹麥	隊列研究	10～18	539	低出生體重	①	8
Bhargava 1995^[59]	印度	隊列研究	0～14	428	低出生體重	①	8
張璇2002^[60]	中國	病例-對照研究	5～8	951	肥胖、母親初潮年齡、飲食偏好、生活方式、家庭環境和經濟狀況	④	7
喬麗麗2007^[61-64]^#	中國	病例-對照研究	3.10～11.30/ 3.40～11.50	210	環境內分泌干擾物	④	7
孫春美2010^[65]	中國	病例-對照研究	5～10	600	飲食、生活方式、母親初潮年齡、家庭環境	④	5

表選項

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續表 1
納入研究	國家	研究類型	平均年齡（歲）	例數	暴露因素	結局指標	偏倚風險評分（分）
馮冰2011^[66]	中國	病例-對照研究	?	113	母親初潮年齡	⑥	6
甘曉紅2006^[67]	中國、非洲	病例-對照研究	?	39	性發育相關基因	④	5
王春生2008^[68]	中國	病例-對照研究	6.96±12.39	180	家庭環境、飲食習慣、生活方式	④	7
楊玉2011^[69]	中國	病例-對照研究	8～12	1 200	家庭因素、生活方式、飲食、出生體重	④	6
蘆軍萍2006^[70]	中國	病例-對照研究	5.80～11.90/ 6.50～11.20	121	環境內分泌干擾物	④	7
楊玉2011^[71-75]^#	中國	病例-對照研究	5.60±1.20/ 5.20±1.30	160	雌激素受體基因多態性	④	7
柯江維2013^{[76, 77]}^#	中國	病例-對照研究	5.60±1.30/ 6.20±1.10	225	環境內分泌干擾物	④	6
李俊璋2012^[78]	中國	病例-對照研究	2～8	52	環境內分泌干擾物	④	7
陸麗芳2013^[79]	中國	病例-對照研究	10.30±2.39/ 10.59±1.85	196	肥胖、家庭情況、父母文化程度、飲食、生活方式	④	6
衛海燕2009^[80]	中國	病例-對照研究	6～10/8～12	138	飲食、生活方式	④	6
俞學群2002^[81]	中國	病例-對照研究	10.87±0.54/ 10.86±0.57	369	肥胖、社會經濟狀況、家庭結構、母親初潮年齡	?	8
易永紅2011^[82]	中國	病例-對照研究	6.83～12.43	240	飲食、生活方式	④	7
歐陽春花2003^[83]	中國	病例-對照研究	7.20～9.50	192	母親初潮年齡、飲食偏好、生活方式	④	7
陳瑤2013^[84]	中國	病例-對照研究	4.00～9.50	88	環境內分泌干擾物	④	6
朱丁2011^{[85, 86]}^#	中國	病例-對照研究	?	335	Asp578Gly 基因突變、家庭收入、家庭環境	①	8
辛秀娟2006^[87]	中國	病例-對照研究	?	368	CYP3A4 基因	④	5
欒曉輝2006^[88-92]^#	中國	病例-對照研究	6.89±0.97/ 16.80±0.38	571	CYP3A4、GPR54、KISS1 和 LHβ、FSHβ 基因	④	6
Massart 2008^[93]	意大利	病例-對照研究	?	63	環境內分泌干擾物	④	8
Kim 2011^[94]	韓國	病例-對照研究	8.60±0.80	199	環境內分泌干擾物	④	6
Colon 2000^[95]	美國	病例-對照研究	6～10	76	環境內分泌干擾物	?	7
Ko 2010^[96]	韓國	病例-對照研究	?	152	KISS1 基因	④	5
Petry 2007^[97]	西班牙	病例-對照研究	?	261	HSD17B5 基因	④	5
Tusset 2012^[98]	巴西	病例-對照研究	5.20±2.10/ 13.40±31.90	388	TAC3 基因	④	5
Silveira 2010^[99]	巴西	病例-對照研究	?	283	KISS1 基因	④	4
Lee 2013^[100]	韓國	病例-對照研究	?	301	雌激素 α 受體基因多態性	④	4
Chou 2009^[101]	中國	病例-對照研究	4.90±9.40/ 8.20±1.30	89	環境內分泌干擾物	④	6
Su 2012^[102]	中國	病例-對照研究	8.50±1.40/ 8.30±1.40	468	瘦素的基因多態性	④	4
張亨菊1997^[103]	中國	病例-對照研究	10～15	320	肥胖	①⑦?	8
Li 2005^[104]	中國	病例-對照研究	1.30～4.50	36	雌激素受體基因突變	④	5
Silveira-Neto 2012^[105]	巴西	病例-對照研究	?	2 087	LIN28B 基因	④	5
Yum 2013^[106]	韓國	病例-對照研究	6～12	240	環境內分泌干擾物	④	6
Chou 2011^[107]	中國	病例-對照研究	?	95	LIN28B 基因	④	7
Xin 2006^[108]	中國	病例-對照研究	6.00～8.50	368	基因	④	5
Ozen 2012^[109]	土耳其	病例-對照研究	6.71±0.84/ 4.93±8.34	94	環境內分泌干擾物	④	8
王荻蘭2013^{[110, 111]}^#	中國	病例-對照研究	3 月～2 歲	294	環境內分泌干擾物、社會經濟狀態、父母關系、母親初潮年齡、飲食	?	6
蘭林杰2014^[112]	中國	病例-對照研究	2～10	200	飲食	④	7
盛麗2014^[113]	中國	病例-對照研究	3～10	402	家庭收入、母親文化程度、母親初潮年齡、出生體重、亮燈睡覺、飲食、生活方式	④	8
袁淑燕2014^[114]	中國	病例-對照研究	7.80/7.60	100	飲食、生活方式、社會經濟狀態、家庭關系	④	7
吳海瑛2013^{[115, 116]}^#	中國	病例-對照研究	6 月～2 歲/ 6～8 歲	228	環境內分泌干擾物	④?	6

表選項

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續表 1
納入研究	國家	研究類型	平均年齡（歲）	例數	暴露因素	結局指標	偏倚風險評分（分）
楊章萍2014^{[117, 118]}^#	中國	病例-對照研究	7.91±0.85/ 7.20±0.70	490	環境內分泌干擾物、體質指數、飲食、母親初潮、生活方式	④	7
衛海燕2014^[119]	中國	病例-對照研究	3 月～3 歲	484	母孕期農藥接觸、出生體重	?	6
顧威2014^[120]	中國	病例-對照研究	4.50～8.10/ 5.60～8.20	121	環境內分泌干擾物	④	6
王蓬偉2015^[121]	中國	病例-對照研究	0～4	300	居住環境、母親初潮年齡、塑料制品的使用、飲食、環境內分泌干擾物	?	7
袁芹琛2015^[122]	中國	病例-對照研究	5～10	1 000	飲食習慣、生活作息	④	9
張司露2015^[123]	中國	病例-對照研究	6～11/6～12	160	環境內分泌干擾物	④	7
榮志云2015^[124]	中國	病例-對照研究	?	305	生活方式、飲食習慣	④	6
呂紅仙2015^[125]	中國	病例-對照研究	6～10	360	飲食習慣	④	6
李明珠2015^[126]	中國	病例-對照研究	4.00～10.50/ 3.83～10.00	200	雌激素 α 受體基因多態性	④	6
曾燕2015^[127]	中國	病例-對照研究	0～3	120	環境內分泌干擾物	?	6
蔡春艷2014^{[128, 129]}^#	中國	病例-對照研究	6.88±0.04/ 6.90±0.04	1 113	BMI、社會經濟狀況、母親初潮年齡、飲食、生活習慣、基因、父母文化程度	④	6
武翔靚2014^[130]	中國	病例-對照研究	<2	148	母親初潮年齡、出生體重	?	7
Mazaheri 2015^[131]	伊朗	病例-對照研究	10.42±3.60/ 10.80±4.10	63	KISS 1 基因	④	7
Xin 2015^[132]	中國	病例-對照研究	5.60±3.40/ 9.00～12.50	453	TAC3 和 TACR3 基因	④	5
Chen 2015^[133]	中國	病例-對照研究	4 月～2 歲	384	環境內分泌干擾物	?	6
Hu 2016^[134]	中國	病例-對照研究	7.01±0.90/ 7.05±1.13	991	LIN28B 基因	④	3
Bulus 2016^[135]	土耳其	病例-對照研究	7.40±0.61/ 7.40±0.64	134	環境內分泌干擾物	④	6
Lin 2016^[136]	中國	病例-對照研究	?	205	MKRN3 基因突變	④	4
Namulanda 2016^[137]	英國	病例-對照研究	8～17	448	環境內分泌干擾物	?	9
陳宇2016^[138]	中國	病例-對照研究	0～3	200	母親初潮年齡、飲食、家庭收入、父母關系	?	6
楊挺2016^[139]	中國	病例-對照研究	8.74±2.11/ 8.52±2.03	502	母親文化程度、父母關系、母親初潮年齡、環境內分泌干擾物、出生體重、睡眠、飲食	④	6
何毅2016^[140]	中國	病例-對照研究	7.40±1.00/ 7.20±0.80	240	母親初潮年齡、飲食、出生體重	④	6
何明2016^[141]	中國	病例-對照研究	8.30±1.60/ 8.20±1.80	126	環境內分泌干擾物	④	6
Lomenick 2010^[142]	美國	病例-對照研究	7.24±0.24/ 7.12±0.25	56	環境內分泌干擾物	④	7
Supornsilchai 2015^[143]	泰國	病例-對照研究	?	88	環境內分泌干擾物	④	8
Moisan 1990^[144]	加拿大	病例-對照研究	9.50～12.50	666	飲食和營養攝入、收養	?	7
郭友寧2002^[145]	中國	病例-對照研究	2.30～6.60	2 178	飲食和家庭收入、孕期體重增加	?	7
Frederiksen 2012^[146]	丹麥	病例-對照研究	7.40～9.90	208	環境內分泌干擾物	④	8
宋世紅2014^[147]	中國	病例-對照研究	5～7	160	環境內分泌干擾物	④	8
Chen 2013^[148]	中國	病例-對照研究	2.50～11.50/ 2.20～8.30	104	環境內分泌干擾物	④	8
朱銘強2013^[149]	中國	橫斷面研究	6～18	18 707	肥胖	④	7
Atay 2012^[150]	土耳其	橫斷面研究	4～8	820	體質指數、宮內生長發育	⑤⑦	7
嚴學勤2014^[151]	中國	橫斷面研究	6～18	730	體質指數、飲食、生活方式	④	7
劉陽2015^[152]	中國	橫斷面研究	8.20～12.20	1 744	家庭不良事件、身體虐待經歷	⑤	6
Bessa 2016^[153]	巴西	橫斷面研究	?	20	MKRN3 基因突變	④	6
D'Aloisio 2013^[154]	美國	橫斷面研究	35～60	33 501	出生體重、母親孕期煙草和乙烯雌酚暴露	①	6
James-Todd 2011^[155]	美國	橫斷面研究	18～77	300	洗發產品	①	7
Zabin 2005^[156]	美國	橫斷面研究	18～41	323	童年期性虐待	①	6
Tassinari 2015^[157]	意大利	橫斷面研究	7.30～8.70	31	飲食偏好、環境內分泌干擾物	④	4

表選項

下載CSV

續表 1
納入研究	國家	研究類型	平均年齡（歲）	例數	暴露因素	結局指標	偏倚風險評分（分）
鞏宗林2013^[158]	中國	橫斷面研究	9～16	9 328	家庭情況、家庭養育方式、家庭關系	⑤	7
王會貞2010^{[159, 160]}^#	中國	橫斷面研究	3～12	8 750	肥胖	④	6
梁健平2011^[161]	中國	橫斷面研究	7～18	1 444 910	體重、肥胖、父母陪伴	⑤	8
Rosenfield 2009^[162]	美國	橫斷面研究	8～18	59	體質指數	⑥⑦⑨	7
Torres-Mejía 2005^[163]	墨西哥、埃及	橫斷面研究	10～24	8 469	肥胖、社會經濟水平	①	5
Lai 2001^[164]	加拿大	橫斷面研究	17～35	583	CYP 基因多態性	①	5
鄧英華2014^[165]	中國	橫斷面研究	4～10	6 122	超重肥胖、飲食	④	6
石倩2014^[166]	中國	橫斷面研究	9～18	639	超重肥胖	⑤	5
牛曉麗2014^[167]	中國	橫斷面研究	12.67±2.11	1 265	肥胖	①	5
Lee 2015^[168]	韓國	橫斷面研究	?	260	MKRN3 基因突變	④	6
Mariansdatter 2016^[169]	丹麥	橫斷面研究	19～21	365	母親孕前體重	①	6
Gemelli 2016^[170]	巴西	橫斷面研究	10～18	727	家庭收入、肥胖、生活方式	①	7
Lee 2016^[171]	韓國	橫斷面研究	13～18	74 186	運動、久坐行為	①?	7
Wang 2016^[172]	中國	橫斷面研究	>20	533	肥胖	①	7
Ahmed 2016^[173]	巴基斯坦	橫斷面研究	10～14	275	飲食、媒體影響、體質指數、經濟狀況	①	6
Wang 2002^[174]	美國	橫斷面研究	8～14	3 021	超重肥胖	②⑧	5
管佩鈺2016^[175]	中國	橫斷面研究	7～17	1 447	肥胖和體質指數	①③⑥	6
Koziel 2002^[176]	波蘭	橫斷面研究	13.50～14.50	1 060	出生體重，體質指數	①	5
羅燕2016^[177]	中國	橫斷面研究	?	1 425	父母文化程度、母親月經初潮、家庭關系、飲食、美發產品	⑤	7
王鮮2016^[178]	中國	橫斷面研究	7～18	5 140	體脂率	②?	7
王彩云2016^[179]	中國	橫斷面研究	5～10	1 200	家庭情況、飲食、生活方式	④	6
陳斌利2016^[180]	中國	橫斷面研究	11～16	6 355	體重	①	6
#：同一研究的多篇文獻。① 月經初潮年齡；② 乳房發育年齡；③ 陰毛初現年齡；④ 性早熟例數或發病率；⑤ 青春發動時相提前或性發育提前人數（或發生率）；⑥ 乳房發育人數；⑦ 陰毛初現人數或檢出率；⑧ 睪丸發育人數；⑨ 月經初潮人數；⑩ 性發育人數；? 月經初潮提前人數；? 乳房早發育人數；? 首次遺精年齡；? 睪丸發育年齡。

2.3 影響因素的系統評價和 Meta 分析

納入的 146 個研究主要涉及 10 大類青春發動時相提前的影響因素。

2.3.1 肥胖

共納入 38 個研究^{[4, 7, 21, 34, 39-48, 60, 79, 81, 103, 117, 118, 128, 149-151, 159-163, 165-167, 170, 172-176, 178, 180]}，以橫斷面研究為主（19/38），納入研究主要通過體脂水平、BMI 指數、腰臀比、IOTF 標準等定義肥胖水平。除 Ahmed 等^[173]指出 BMI 與巴基斯坦女童月經初潮年齡提前無關外，其余針對不同年齡、不同國家兒童的研究結果均表明肥胖是兒童青春發動時相提前的危險因素。

2.3.2 飲食偏好和營養攝入

共納入 34 個研究^{[9, 19, 28, 30, 37, 60, 65, 68, 69, 79, 80, 82, 83, 111-114, 118, 121, 122, 124, 125, 128, 129, 138-140, 144, 145, 151, 157, 165, 173, 177, 179]}，以病例-對照研究最多（25/34）。飲食偏好指兒童喜歡或經常吃某種食物，共納入研究 32 個^{[9, 19, 28, 37, 60, 65, 68, 69, 79, 80, 82, 83, 111-114, 118, 121, 122, 124, 125, 128, 129, 138-140, 145, 151, 157, 165, 177, 179]}。除 3 個研究^{[19, 112, 177]}外，其余研究表明喜食動物性食品、營養滋補品、兒童飲料、激素類食物、洋快餐和方便食品、高添加劑食物、油炸膨化食品、反季節蔬果均可能引起青春發動時相提前，誘發性早熟。

4 個研究^{[28, 30, 112, 144]}探討了能量攝入和營養素的攝入。關于能量攝入的研究結果不一^{[28, 30, 144]}，3 個涉及營養素攝入的研究^{[28, 112, 144]}發現不飽和脂肪酸、維生素 A、鐵和鋅攝入較多，女童易發生初潮提前和性早熟，但也有研究指出在控制體重后，脂類、蛋白質等營養素的攝入與月經初潮無關^[30]。

2.3.3 環境內分泌干擾物（EEDs）

31 個研究^{[20, 33, 61-64, 70, 76-78, 84, 93-95, 101, 106, 109-111, 115-117, 120, 121, 123, 127, 133, 135, 137, 139, 141-143, 146-148, 157]}對該因素進行了分析，以病例-對照研究為主（29/31），國內外研究大都表明 EEDs 與青春發動時相提前有關，主要通過血液尿液 EEDs 含量測定進行調查分析。

2.3.3.1 鄰苯二甲酸酯類（PAEs）

17 個研究^{[33, 61, 63, 64, 70, 76-78, 95, 101, 106, 110, 111, 117, 121, 123, 127, 135, 141, 142, 146-148]}分析了該因素，主要為病例-對照研究（16/17），其中鄰苯二甲酸二丁酯 DBP 和鄰苯二甲酸-2-乙基己酯 DEHP 的相關研究超過該類研究總數的 90%。除 1 個研究^[142]外，其余研究均表明 PAEs 的暴露是兒童性早熟^{[61, 63, 64, 70, 77, 78, 123, 135, 141,147]}、單純乳房發育^{[95, 110, 111, 117, 121, 127]}和月經初潮提前^[33]的危險因素，而且 DBP 和 DEHP 對子宮、卵巢的體積也有一定影響^{[61, 64, 123]}。PAEs 的代謝物，如鄰苯二甲酸甲酯 MMP、鄰苯二甲酸乙基己基酯 MEHP 等也可能增加兒童性早熟^{[33, 64, 78, 101, 106, 148]}和月經初潮提前^[33]的發生風險。

2.3.3.2 雙酚 A（BPA）

14 個研究^{[33, 62-64, 84, 106, 110, 111, 115-117, 121, 123, 127, 133, 135, 139, 141, 143]}涉及此類因素，以病例-對照研究最多（13/14）。大多數研究（11/14）結果表明青春發動時相提前組兒童尿液和血清 BPA 含量以及 BPA 塑料制品暴露均顯著高于對照組兒童，同時血清 BPA 含量與子宮卵巢體積呈正相關。但也有研究認為 BPA 的暴露與兒童性早熟^[117]和初潮年齡^[33]無關，或者認為性早熟兒童血清 BPA 含量低于健康對照組^[106]。

2.3.3.3 4-壬基酚和辛基酚（4-NP、OP）

共有 7 個病例-對照研究^{[62-64, 70, 77, 106, 117, 123, 141]}探討了?4-壬基酚和辛基酚的含量，除外楊章萍^[117]和 Yum 等^[106]的研究，其余研究均表明，性早熟兒童血清中 4-NP、OP 的含量顯著高于對照組兒童，且 4-NP、OP 與子宮卵巢體積呈正相關。

2.3.3.4 植物雌激素

納入研究包括玉米赤霉烯酮 ZEA^{[20, 93, 120]}和異黃酮^{[94, 106]}兩類，均為病例-對照研究，這些研究結果提示兒童體內 ZEA 含量高可能是兒童發生性早熟的危險因素，而異黃酮可能存在引起兒童青春發動時相提前和延后的雙重風險。

2.3.3.5 DDE

5 個病例-對照研究^{[20, 70, 77, 109, 117]}對該因素進行了分析，研究結果均表明病例組血清 DDE 含量明顯高于對照組，是兒童性早熟的危險因素，此外蘆軍萍^[70]還指出 p, p'-DDE 與子宮體積呈顯著正相關。

2.3.3.6 多溴聯苯 PBBs

共納入 1 個橫斷面研究^[157]發現多溴聯苯醚暴露組女童血清含量高于非暴露組，且與年齡和 BMI 呈正相關。

2.3.4 基因因素

共納入 25 個研究^{[36, 67, 71-75, 85, 86-92, 96-100, 102, 104, 105, 107, 108, 126, 129, 131, 132, 134, 136, 153, 164, 168]}，以病例-對照研究最多（21/25），質量評價得分偏低。現研究的基因主要有雌激素受體（ERα，β）基因、LHβ 和 FSHβ 基因、TAC3、KISSI、CYP 系列基因、LIN28B、MKRN3 以及 GPR54 等。研究表明 ERα 基因、KISSI、CYP3A4、TAC3、GPR54、GnRH Ⅱ及 IRS-1R972 基因可能導致兒童青春發動時相提前。LIN28B 基因、MKRN3、LHβ 和 FSHβ 基因以及 LINE-1 基因的DNA 甲基化與兒童青春發動時相的關系存在爭議。而基因Asp578Gly、HSD17B5、LEPR 等與青春發動時相提前的關系尚不明確。

2.3.5 社會心理應激

25 個研究^{[19, 20, 22, 25-27, 32, 34, 60, 65, 68, 69, 79, 81, 86, 111, 114, 138, 139, 144, 152, 156, 158, 161, 177, 179]}涉及此類因素，主要為病例-對照研究（13/25），主要涉及家庭情感環境不良、兒童軀體和性虐待、收養等社會心理應激。

2.3.5.1 家庭情感環境不良

18 個研究^{[19, 20, 25, 34, 60, 65, 68, 69, 79, 81, 111, 114, 138, 139, 152, 158, 161, 177, 179]}探討了該因素與青春發動時相的關系。研究表明家庭親密度不夠和矛盾性、父愛缺失以及不良養育方式是兒童青春發動時相提前的危險因素。另父母關系不和睦^{[68, 69, 81, 111, 139, 177, 179]}的兒童更易發生性早熟和乳房早發育。而家庭結構^{[19, 25, 34, 69, 81, 152]}和溺愛^{[68, 114]}與兒童青春發動時相提前的關系尚不明確。

2.3.5.2 軀體虐待和性虐待

4 個研究^{[26, 27, 152, 156]}對該因素進行了分析，隊列研究^{[26, 27]}和橫斷面研究^{[152, 156]}各 2 個，有研究表明童年期性虐待^{[26, 27, 156]}是女童月經初潮提前的危險因素；而童年期軀體虐待^{[26, 27, 152]}可能增加青春發動時相提前和延后的雙重風險。

2.3.5.3 收養

4 個研究^{[19, 22, 32, 144]}探討了該因素。其中 2 個國際收養的隊列研究^{[22, 32]}結果表明，國際收養兒童性早熟的發生風險是丹麥本地兒童的 10～20 倍，且收養年齡越小發病風險越大^[22]，另國際收養女童的月經初潮的發生率與原國籍女童相比沒有差異^[32]。2 個國內收養的病例-對照研究表明，中國收養兒童性早熟的發生率較非收養兒童高^[19]，而加拿大女童月經初潮與收養無關^[144]。

2.3.6 社會經濟狀態

社會經濟狀態指標包括家庭收入狀況和父母受教育程度。24 個研究^{[3, 7, 19, 20, 34, 35, 38, 42, 60, 68, 69, 79, 81, 111, 113, 114, 128, 129, 138, 139, 145, 158, 163, 170, 173, 177]}涉及此類因素，主要為病例-對照研究（13/24）。

2.3.6.1 家庭收入狀況

共納入 20 個^{[3, 7, 19, 20, 34, 35, 38, 60, 68, 79, 81, 111, 113, 114, 128, 129, 138, 145, 158, 163, 170, 173]}家庭收入研究，以病例-對照研究為主（11/20）。除 4 個研究^{[7, 60, 68, 79]}外，其余研究均認為家庭經濟狀況會增加兒童青春發動時相提前的風險，有研究認為家庭收入狀況與男女生或僅與女生青春發動時相提前有關，而家庭經濟狀況的好壞都有可能是青春發動時相提前的危險因素。

2.3.6.2 父母文化程度

16 個研究^{[7, 19, 38, 42, 60, 68, 69, 79, 81, 113, 114, 128, 129, 139, 158, 173, 177]}探討了該因素，以病例-對照研究最多（10/16）。7 個研究^{[38, 42, 60, 69, 113, 128, 129, 139]}發現，父母雙方文化程度均較低或母親學歷較低是兒童性早熟的危險因素，其余研究則表明父母文化程度與青春發動時相提前并無關聯。

2.3.7 生活方式

24 個^{[9, 60, 65, 68, 69, 79, 80, 82, 83, 113, 114, 118, 122, 124, 128, 129, 139, 144, 151, 155, 170, 171, 173, 177, 179]}研究對生活方式進行了探討，包括運動、睡眠、接觸大眾媒體和使用成人化妝品四類，主要為病例-對照研究（17/24）。

2.3.7.1 運動

13 個研究^{[9, 65, 68, 79, 82, 113, 114, 122, 124, 128, 129, 144, 151, 171]}分析了該因素，以病例-對照研究為主（11/13）。除 4 個研究^{[9, 65, 113, 114]}提出運動與青春發動時相提前無關，1 個研究^[171]認為運動較多可能引起兒童青春發動時相提前和延后外。其余研究均表明不運動或很少運動是性早熟發病的危險因素，或運動時間長是兒童性早熟的保護因素。

2.3.7.2 睡眠

10 個病例-對照研究^{[65, 69, 80, 83, 113, 118, 122, 124, 128, 129, 139]}涉及該因素，包括開燈睡覺（6/10）和睡眠時間（5/10）兩類。研究發現睡眠時間不足或睡眠時間短的兒童均易發生性早熟^{[113, 118, 122, 124, 128, 129]}，而開燈睡覺和青春發動時相的關系存在爭議^{[65, 69, 80, 83, 113, 139]}。

2.3.7.3 接觸大眾媒體

16 個病例-對照^{[9, 60, 65, 69, 80, 82, 83, 113, 114, 122, 124, 129, 139, 170, 173, 179]}探討了該因素，包括情感類電視書籍（13/16）和看電視電腦時間（6/16）兩類。除 2 個研究^{[9, 80]}外，其余情感類電視書籍研究^{[65, 69, 82, 83, 113, 114, 122, 124, 129, 139, 173, 179]}結果均表明該因素是性早熟發病的危險因素。另外與盛麗等^[113]不同，其它研究^{[9, 60, 65, 83, 114, 170]}認為看電視時間長的兒童性早熟的發生率較高。

2.3.7.4 成人洗護用品

10 個研究^{[65, 68, 79, 80, 82, 83, 128, 129, 151, 155, 177]}對成人洗護用品進行了分析，主要為病例-對照研究（7/10）。除衛海燕等^[80]外，其余研究結果均表明經常使用成人洗護用品和童年期燙發能增加兒童青春發動時相提前的發生風險。

2.3.8 宮內生長發育

共 22 個^{[19, 20, 23, 31, 49-59, 69, 113, 130, 139, 140, 150, 154, 176]}研究涉及宮內生長發育，以隊列研究為主（12/22），主要包括低出生體重（17/22）和小于胎齡兒（5/22）兩類。其中除 4 個研究^{[113,130,139,150]}外，其余研究均表明宮內生長發育是兒童青春發育的重要影響因素。有研究表明低出生體重是兒童發生性早熟^[69,140]、月經初潮^{[31,54-56,57,59,154,176]}的危險因素，但也有研究^[23]指出在控制嬰兒期生長速度后，出生體重較重的女孩更早發生月經初潮，或出生體重與兒童青春發動時相提前無關^[51,58]。另外小于胎齡兒也可能增加兒童后期青春發育提前^[19,20,50]和月經初潮提前^[52,53]的發生風險。

2.3.9 母親初潮年齡和體重

20 個研究^{[7, 19, 20, 25, 29, 60, 65, 81, 83, 111, 113, 118, 121, 128-130, 138-140, 145, 169,177]}探討了母親初潮年齡及體重與兒童青春發動時相的關系，研究發現母親初潮年齡和體重對后代青春發育時相有重要影響作用。

2.3.9.1 母親初潮年齡

17 個研究^{[7, 19, 20, 25, 60, 65, 81, 83, 111, 113, 118, 121, 128-130, 138-140, 177]}探討了該因素，多數（14/17）為病例-對照研究。我們對 4 個^{[19, 20, 113, 128, 129, 139]}母親初潮年齡（maternal age at menarche, MAM）和兒童性早熟病例-對照研究進行 Meta 分析，結果顯示，母親初潮年齡提前組［OR=3.76，95%CI（2.98，4.75），P<0.01］的兒童性早熟發生率顯著高于非提前組的兒童，母親初潮年齡早是兒童發生性早熟的危險因素（圖 2）。

圖2 母親初潮年齡與兒童性早熟的 Meta 分析

圖選項

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2.3.9.2 母親體重

3 個研究^{[29, 145, 169]}對該因素進行了分析，其中 2 個^{[29, 145]}為隊列研究。關于孕前體重的 1 個研究^[169]表明，母親體質指數較高，女兒月經初潮年齡更小。另 2 個^{[29, 145]}針對妊娠期體重的研究結果顯示，母親妊娠期體重增長過少或過多均可能增加女兒青春發動時相提前的風險。

2.3.10 孕期不良因素暴露

6 個研究^{[24, 31, 38, 119, 137, 154]}探討了該因素，包括母親妊娠期煙草接觸和妊娠期環境內分泌干擾物接觸兩類。

2.3.10.1 妊娠期煙草接觸

3 個^{[31, 38, 154]}關于母親孕期主動吸煙和被動煙草暴露的隊列研究均表明母親妊娠期煙草暴露的女童月經初潮出現更早。

2.3.10.2 妊娠期環境內分泌干擾物接觸

4 個研究^{[24, 119, 137, 154]}探討了該因素，2 個^{[119, 137]}為病例-對照研究。有研究^{[24, 154]}發現，母親孕期乙烯雌酚暴露會增加女童月經初潮提前的風險，而孕期有機氯農藥暴露^{[119, 137]}與女童月經初潮和乳房早發育無關。

3 討論

自進入 21 世紀后，有關兒童青春發動時相提前的研究增長明顯。青春發動時相提前是一個相對概念，隨種族、民族、經濟環境和營養狀況等發生變化，目前尚無統一的界定標準，一般以人群腎上腺皮質功能初現和性腺功能初現相關事件出現時間的前 1/4 數（P25）作為青春發動時相提前的界值^[181]。

納入的 146 個研究中，以歐美和亞洲東部為主，經濟發展水平較高的地區，研究數相對較多。超過七成對象年齡 <18 歲，對女生的研究明顯多于男生。本次納入研究均為觀察性研究，研究質量整體較高。以病例-對照研究最多，主要來自發展中國家，樣本量主要集中在小于 100 人和 100～1 000 人組；隊列研究次之，主要來自發達國家，樣本量相對較大，主要集中在 100～1 000 人和 1 000～10 000 人組。

對研究總結發現，目前有關青春發動時相提前影響因素的研究表明，肥胖、環境內分泌干擾物、基因、宮內生長發育遲緩和母親初潮年齡較早可能增加兒童青春發動時相提前的發生風險，這與既往研究一致^[182-185]，但肥胖和胎齡較小對男童青春發動時相提前的影響有待進一步研究。另外對其他因素的定性總結發現，喜食營養滋補品和肉類食品、社會心理應激、社會經濟狀況、生活方式以及妊娠期煙草接觸也有可能是兒童青春發動時相提前的危險因素，而營養攝入、收養、母親體重以及妊娠期環境內分泌干擾物接觸與兒童青春發動時相提前的關系尚不明確。

本次研究在探索兒童青春發動時相提前的研究中有重要指導意義，但也存在一些不足。首先，針對男童青春發動時相提前原始研究不足以及單一的影響因素界定方法可能導致研究結果的不確定。肥胖和宮內生長遲緩對女童青春發動時相提前的影響作用明確，但由于針對男童的原始研究較少，難以明確其與男童的關系。此外，納入研究對肥胖的界定主要采用體質指數，缺乏較全面的界定，可能是未能得到肥胖與男童青春發動時相提前肯定關系的原因之一^[186]。

其次，影響因素和結局指標的不明確定義、定量數據缺乏及分類數據收集為主的研究設計均可能導致不同研究結果的不一致。多數納入研究對影響因素的界定不清楚，如飲食偏好以及生活方式相關研究未定量描述，不明確“經常”這一頻率具體指代，運動和睡眠時間長短定義的不同、家庭收入狀況高中低等級劃分的區別、人均月收入和年均總收入指標的混用、父母文化程度分組的不同等，均體現了影響因素界定的不清晰性。同時不同研究對青春發動時相提前定義的差別以及選用結局指標的不同也可能導致研究結果的不一致。另外多數研究僅收集了分類數據，難以進行深入分析以明確影響因素對兒童青春發動時相提前的影響。兒童 EEDs 暴露相關研究通過實驗室檢測體液 EEDs 含量，絕大多數研究得出其與青春發動時相提前相關。而母親妊娠期 EEDs 接觸相關研究，由于多為回顧性調查，EEDs 接觸的定量化較困難，多采用“是否暴露”以及“高中低暴露水平”進行調查分析，未能得出一致結論，提示定量數據在研究中的優勢地位。因此未來應明確影響因素的定義和分組標準，部分因素如家庭收入可考慮使用統一的人均收入指標進行調查分析，以減少指標不統一帶來的結果差異。同時減少對影響因素的人為分類，加強定量數據的調查分析。另有研究^{[46, 50, 51]}表明，當前我國兒童較普遍地受到 EEDs 的污染，提示了加強開展 EEDs 與兒童青春發動時相提前計量反應關系的研究和機制研究的必要性。

最后，病例-對照研究中不嚴格的對照組設置，降低了研究結果的可信度和一致性，是納入基因研究面臨的主要問題。同時生命歷程理論和性別選擇模型假說 ^[124]，提示應考慮影響因素對兒童青春發動時相提前的性別差異。而針對營養攝入、收養、母親體重等研究較少的因素，可加強相關因素的研究以明確其與兒童青春發育的關系。

本研究在廣泛查閱國內外文獻的基礎上，對影響青春發動時相提前的因素進行了系統的歸納總結。但研究也存在局限性。首先，本研究僅納入了中英文文獻，可能造成選擇偏倚，使得納入文獻不夠全面。其次本文旨在對青春發動時相提前影響因素的研究做系統全面的歸納和總結，對納入研究的設計沒有做嚴格限制，同時青春發動時相提前存在定義的差異，均導致難以針對每個影響因素進行定量分析，故本文主要采用定性總結的方法對研究數量較多的因素進行了歸納和分析，定量分析較少，缺乏對所有影響因素的作用及大小的定量估計。再者個別原始研究的對象年齡較大，可能造成較大的回憶偏倚。

綜上所述，建議開展高質量的前瞻性隊列研究，明確青春發動時相提前和影響因素的界定標準，盡可能地收集定量數據，進行各因素的深入分析，考慮混雜因素的影響，提高研究結果的可靠性，從而確定青春發動時相提前的重要影響因素。