引用本文： 邵敏敏, 胡建文, 項松潔, 陳超偉, 熊國鋒, 吳愛憫, 陳波蓓. 血清總膽固醇水平對全聾型突發性耳聾預后影響的前瞻性隊列研究. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(1): 8-12. doi: 10.7507/1672-2531.201708030 復制
突發性耳聾屬于耳鼻咽喉科急癥，是突然發生的，可在數分鐘、數小時、或 3 天以內原因不明的感音神經性聽力損失，至少在相鄰的 2 個頻率聽力下降 20 分貝以上[1]。以單側發病多見，極少數患者出現雙耳同時或相繼受累[2]。患者可伴隨耳悶脹感、耳鳴等耳部癥狀[3, 4]，嚴重時可出現眩暈、惡心等前庭癥狀[5]。突發性聾根據聽力損失累及的頻率和程度分為：高頻下降型、低頻下降型、平坦下降型和全聾型，四種類型中低頻下降型預后較好，全聾型和高頻下降型預后較差。其中全聾型突發性耳聾指所有頻率聽力均下降，250～8 000 Hz（250、500、1 000、2 000、3 000、4 000、8 000 Hz）平均聽閾≥81 dBHL[1]。
目前國內外對于突發性耳聾的預后影響因素缺乏統一的結論。有研究認為可能由多重因素決定，包括年齡、是否存在眩暈、有無伴發高血壓病等[6, 7]。也有學者認為突發性耳聾的預后相關因素包括高血糖、高膽固醇血癥等[8, 9]。高脂血癥是心血管危險因素之一[10]，可增加全血粘度，導致血液流變學改變以及血管炎性病變。有研究指出高脂血癥會增加突發性耳聾的發病風險[11, 12]，也有研究認為高脂血癥是突發性耳聾預后的獨立相關因素[13, 14]，但相關的 Meta 分析結果并不能確定兩者的相關性[15]。我們采用前瞻性隊列研究設計方法，對納入患者血清總膽固醇（TC）水平進行分級，觀察不同 TC 水平的患者在隨訪結束時的治療有效率，探討 TC 水平對于全聾型突發性耳聾患者預后的影響。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 診斷標準
突發性耳聾（簡稱突聾）：突然發生，可在數分鐘、數小時、或 3 天以內原因不明的感音神經性聽力損失，至少在相鄰的 2 個頻率聽力下降 20 分貝以上。
1.1.2 納入標準
① 符合突發性耳聾的診斷；② 聽力曲線類型屬于全聾型；③ 發病時間不超過 1 周。
1.1.3 排除標準
① 專科檢查為中耳病變；② 詢問病史及檢查患側耳朵曾經有手術史；③ 顳骨薄層 CT 掃描為蝸后占位性病變及大前庭水管綜合癥；④ 遺傳及藥物因素引起的聽力下降。
1.2 研究方法
1.2.1 患者招募
2015 年 4 月至 2017 年 3 月診斷為突發性耳聾且聽力曲線類型屬于全聾型而入組溫州市中心醫院耳鼻咽喉科患者。
1.2.2 數據收集
收集性別、年齡、眩暈、高血壓、糖尿病等資料。在入院后第二天清晨患者空腹行血液生化檢查，包括：膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C/HDL-C）等。
1.2.3 暴露因素
TC 水平：根據美國膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組指南進行分級[16]，分別為 TC Q1 組（<5.2 mmol/L）、TC Q2 組（5.2 mmol/L～6.2 mmol/L）、TC Q3 組（>6.2 mmol/L）。
1.2.4 治療方案
參照 2015 年中華醫學會突發性耳聾指南[1]：年齡≥16 歲患者采取靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉針 80 mg 3 天，40 mg 3 天，接著口服甲潑尼龍片 16 mg 維持 5 天；長春西汀注射液 30 mg ivgtt qd 改善微循環；甲鈷胺注射液 0.5 mg im qd 營養神經；排除凝血功能異常后予巴曲酶注射液首劑 10 BU 靜脈滴注，之后隔日 5 BU 靜脈滴注，每次用藥前復查凝血功能；年齡<16 歲患者藥物劑量以患者公斤體重為單位計算，采用靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉針 2 mg/kg 3 天，1 mg/kg 3 天，接著口服甲潑尼龍片 0.5 mg/kg 維持 5 天；長春西汀注射液 5 mg/kg ivgtt qd 改善微循環；甲鈷胺注射液 0.5 mg im qd 營養神經。住院時間約 14 天，住院期間治療第 5 天、第 10 天及出院前一天進行一次純音測聽檢查，出院后隨訪 3 個月，分別在治療后第 1、4、8、12 周復查純音電測聽。
1.2.5 結局指標
隨訪結束時的治療有效率。參照 2015 年中華醫學會突發性耳聾指南[1]，治療有效為：受損頻率聽力平均提高 15 dB 以上。治療無效為：受損頻率聽力平均提高不足 15 dB。
1.3 統計分析
采用 Stata 14.0 軟件進行數據分析。二分類變量采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；連續變量采用均值±標準差表示，組間比較采用方差分析。本研究關于 TC 水平對有效率的影響采用單因素和多因素校正變量（協變量包括年齡、性別、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并眩暈、血清總膽固醇（TC）水平、甘油三酯（TG）水平、低密度脂蛋白（LDL-C）水平、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比（LDL-C/HDL-C）的Logistic 回歸[17]。 P<0.05 時，差異為有統計學意義。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
2015 年 6 月至 2017 年 3 月共納入 236 例突發性耳聾患者，其中單耳發病 232 例（98.31%），雙耳發病 4 例（1.69%）。在 232 例單側全聾型突聾患者中，右耳 113 例（48.71%），左耳 119 例（51.29%）；其中男性 105 例（45.3%），女性 127 例（54.7%）。按照 TC 水平分為三組，3 組患者基本特征詳見表 1。3 組患者在年齡、性別、是否合并高血壓方面，差異均無統計學意義。
表1
納入患者基本臨床特征
2.2 不同 TC 組患者的有效率
Q2 組有效率顯著高于 Q1 組和 Q3 組（P<0.001），詳見表 2。
表2
不同 TC 組別患者臨床有效率比較的結果（例）
2.3 Logistic 回歸分析
Logistic 分析結果顯示，Q2 組患者有效率高于 Q1 組［單因素：RR=6.49，95%CI（3.16，13.30），P<0.001；多因素：RR=6.15，95%CI（2.66，14.3），P<0.001］。Q3 組與 Q1 組的差異無統計學意義［單因素：RR=1.02，95%CI（0.52，2.00），P=0.960；多因素：RR=1.61，95%CI（0.55，4.73），P=0.386］。
對性別進行特異性分析發現，單因素結果顯示，Q2 組有效率高于 Q1 組［男性：RR=9.38，95%CI（2.87，30.67），P<0.001；女性：RR=5.21，95%CI（2.06，13.19），P=0.001］。多因素結果也顯示，Q2 組有效率高于 Q1組［男性：RR=6.99，95%CI（1.80，27.12），P=0.005；女性：RR=7.60，95%CI（2.21，26.06），P=0.001］。但不同性別中 Q3 組與 Q1 組無統計學差異，其中單因素結果分別為：男性［RR=0.70，95%CI（0.24，2.00），P=0.505］；女性［RR=1.29，95%CI（0.52，3.21），P=0.577］；多因素校正結果分別為：男性［RR=1.00，95%CI（0.24，4.25），P=0.997］；女性［RR=3.96，95%CI（0.65，24.10），P=0.135］。結果見表 3。
表3
TC 水平對全聾型突發性耳聾預后影響的 Logistic 回歸分析結果
2.4 TC 水平與全聾型突發性耳聾患者預后的曲線擬合
通過曲線擬合發現：隨著 TC 水平增加，治療有效率呈現先升高再下降的趨勢，總體呈現倒“U”型特征（圖 1），該結果和 Logistic 回歸結果一致。
圖1
TC 水平與全聾型突發性耳聾患者預后的曲線擬合圖
3 討論
正常的血液灌流必須依賴血管的組織結構、形態功能和血液的理化特點、流變特性雙方面的健全，無論血液或血管任何一方的異常均可導致灌流失常，甚至造成微循環障礙。血脂水平異常會造成全血粘度改變，從而導致微循環障礙，最終導致靶器官供血不足，如果出現在耳部可導致突發性耳聾。
與臨床密切相關的血脂主要是膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）[18]。本研究按美國膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組指南對 TC 水平進行分級[16]，TC水平 <5.2 mmol/L、 TC水平 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L、TC水平 >6.2 mmol/L 三個組。結果發現 TC 水平 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 組有效率最高，為 85.06%，顯著高于 TC 水平<5.2 mmol/L 組（46.74%）和 TC 水平>6.2 mmol/L 組（47.17%），其差異有統計學意義。這提示 TC 濃度和全聾型突發性耳聾并非單純的正相關和負相關關系，當 TC 值介于 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 之間時，全聾型突發性耳聾患者預后反而最好。
對 3 組患者的基本臨床特征發現，不同組患者合并糖尿病、眩暈及 TG 濃度、LDL-C 濃度、LDL-C/HDL-C 各不相同，這些因素也可能會影響治療有效率。為進一步排除這些因素的干擾，我們采取了單因素和多因素校正協變量回歸分析，校正協變量包括：年齡、性別、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并眩暈、TG 濃度、LDL-C 濃度、LDL-C/HDL-C 比值。最終發現，無論單因素還是多因素回歸分析，TC 水平為 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 組有效率均高于 TC 水平<5.2 mmol/L 組，而 TC 水平>6.2 mmol/L 組患者有效率與 TC 水平<5.2 mmol/L 組差異無統計學意義。曲線擬合也再次表明隨著 TC 濃度增加，治療有效率先升高再下降，呈現倒“U”型特征。此外。性別特異性亞組分析結果也提示和總分析結果一致。
目前突聾發病機制尚不明確，病毒感染、微循環障礙、自身免疫疾病和迷路膜破裂被認為可能與突聾發病相關，血管內皮功能障礙可能參與了突發性耳聾的發病過程。近些年來，對于動脈粥樣硬化的機制，脂蛋白滯留-應答學說逐步得到公認，脂蛋白滯留-應答學說強調含載脂蛋白 B（apoB）的脂蛋白在動脈壁易損區的滯留啟動病變，隨后局部的生物學應答促進了動脈粥樣硬化病變的進展，這種啟動病變一般在 LDL 血漿濃度超過 2 mmol/L 時才會啟動[19]。我們假設當膽固醇高于 6.2 mmol/L 時，內耳血管發生了嚴重的不可逆性阻塞引起耳蝸缺血，如果超過了溶栓治療的時間窗，患者預后較差。而當膽固醇介于 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 時，此時內耳微小血管因高膽固醇血癥引起全血粘度改變而僅出現流變學變化，導致局部缺血，這種缺血可能不完全或可逆，不存在治療時間窗，故患者預后較好。當膽固醇小于 5.2 mmol/L 時，此時可能是其他不明確病因例如自身免疫反應、病毒感染等原因共同參與了病情發展，因此，治療效果同樣欠佳。
本研究局限性：首先突發性耳聾存在一定的自然恢復率，本次評價無法進行排除；其次，本研究是觀察性隊列研究，非臨床隨機對照試驗，兩組患者的基線特征并不完全一致，這會影響統計的結果[21]。但是但本研究采用了前瞻性設計，研究的真實性和可靠性較好。
總之，TC 水平是影響全聾型突發性耳聾患者治療有效率的一項獨立影響因素，TC 水平 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 時患者預最優。
突發性耳聾屬于耳鼻咽喉科急癥，是突然發生的，可在數分鐘、數小時、或 3 天以內原因不明的感音神經性聽力損失，至少在相鄰的 2 個頻率聽力下降 20 分貝以上[1]。以單側發病多見，極少數患者出現雙耳同時或相繼受累[2]。患者可伴隨耳悶脹感、耳鳴等耳部癥狀[3, 4]，嚴重時可出現眩暈、惡心等前庭癥狀[5]。突發性聾根據聽力損失累及的頻率和程度分為：高頻下降型、低頻下降型、平坦下降型和全聾型，四種類型中低頻下降型預后較好，全聾型和高頻下降型預后較差。其中全聾型突發性耳聾指所有頻率聽力均下降，250～8 000 Hz（250、500、1 000、2 000、3 000、4 000、8 000 Hz）平均聽閾≥81 dBHL[1]。
目前國內外對于突發性耳聾的預后影響因素缺乏統一的結論。有研究認為可能由多重因素決定，包括年齡、是否存在眩暈、有無伴發高血壓病等[6, 7]。也有學者認為突發性耳聾的預后相關因素包括高血糖、高膽固醇血癥等[8, 9]。高脂血癥是心血管危險因素之一[10]，可增加全血粘度，導致血液流變學改變以及血管炎性病變。有研究指出高脂血癥會增加突發性耳聾的發病風險[11, 12]，也有研究認為高脂血癥是突發性耳聾預后的獨立相關因素[13, 14]，但相關的 Meta 分析結果并不能確定兩者的相關性[15]。我們采用前瞻性隊列研究設計方法，對納入患者血清總膽固醇（TC）水平進行分級，觀察不同 TC 水平的患者在隨訪結束時的治療有效率，探討 TC 水平對于全聾型突發性耳聾患者預后的影響。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 診斷標準
突發性耳聾（簡稱突聾）：突然發生，可在數分鐘、數小時、或 3 天以內原因不明的感音神經性聽力損失，至少在相鄰的 2 個頻率聽力下降 20 分貝以上。
1.1.2 納入標準
① 符合突發性耳聾的診斷；② 聽力曲線類型屬于全聾型；③ 發病時間不超過 1 周。
1.1.3 排除標準
① 專科檢查為中耳病變；② 詢問病史及檢查患側耳朵曾經有手術史；③ 顳骨薄層 CT 掃描為蝸后占位性病變及大前庭水管綜合癥；④ 遺傳及藥物因素引起的聽力下降。
1.2 研究方法
1.2.1 患者招募
2015 年 4 月至 2017 年 3 月診斷為突發性耳聾且聽力曲線類型屬于全聾型而入組溫州市中心醫院耳鼻咽喉科患者。
1.2.2 數據收集
收集性別、年齡、眩暈、高血壓、糖尿病等資料。在入院后第二天清晨患者空腹行血液生化檢查，包括：膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C/HDL-C）等。
1.2.3 暴露因素
TC 水平：根據美國膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組指南進行分級[16]，分別為 TC Q1 組（<5.2 mmol/L）、TC Q2 組（5.2 mmol/L～6.2 mmol/L）、TC Q3 組（>6.2 mmol/L）。
1.2.4 治療方案
參照 2015 年中華醫學會突發性耳聾指南[1]：年齡≥16 歲患者采取靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉針 80 mg 3 天，40 mg 3 天，接著口服甲潑尼龍片 16 mg 維持 5 天；長春西汀注射液 30 mg ivgtt qd 改善微循環；甲鈷胺注射液 0.5 mg im qd 營養神經；排除凝血功能異常后予巴曲酶注射液首劑 10 BU 靜脈滴注，之后隔日 5 BU 靜脈滴注，每次用藥前復查凝血功能；年齡<16 歲患者藥物劑量以患者公斤體重為單位計算，采用靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉針 2 mg/kg 3 天，1 mg/kg 3 天，接著口服甲潑尼龍片 0.5 mg/kg 維持 5 天；長春西汀注射液 5 mg/kg ivgtt qd 改善微循環；甲鈷胺注射液 0.5 mg im qd 營養神經。住院時間約 14 天，住院期間治療第 5 天、第 10 天及出院前一天進行一次純音測聽檢查，出院后隨訪 3 個月，分別在治療后第 1、4、8、12 周復查純音電測聽。
1.2.5 結局指標
隨訪結束時的治療有效率。參照 2015 年中華醫學會突發性耳聾指南[1]，治療有效為：受損頻率聽力平均提高 15 dB 以上。治療無效為：受損頻率聽力平均提高不足 15 dB。
1.3 統計分析
采用 Stata 14.0 軟件進行數據分析。二分類變量采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；連續變量采用均值±標準差表示，組間比較采用方差分析。本研究關于 TC 水平對有效率的影響采用單因素和多因素校正變量（協變量包括年齡、性別、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并眩暈、血清總膽固醇（TC）水平、甘油三酯（TG）水平、低密度脂蛋白（LDL-C）水平、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比（LDL-C/HDL-C）的Logistic 回歸[17]。 P<0.05 時，差異為有統計學意義。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
2015 年 6 月至 2017 年 3 月共納入 236 例突發性耳聾患者，其中單耳發病 232 例（98.31%），雙耳發病 4 例（1.69%）。在 232 例單側全聾型突聾患者中，右耳 113 例（48.71%），左耳 119 例（51.29%）；其中男性 105 例（45.3%），女性 127 例（54.7%）。按照 TC 水平分為三組，3 組患者基本特征詳見表 1。3 組患者在年齡、性別、是否合并高血壓方面，差異均無統計學意義。
表1
納入患者基本臨床特征
2.2 不同 TC 組患者的有效率
Q2 組有效率顯著高于 Q1 組和 Q3 組（P<0.001），詳見表 2。
表2
不同 TC 組別患者臨床有效率比較的結果（例）
2.3 Logistic 回歸分析
Logistic 分析結果顯示，Q2 組患者有效率高于 Q1 組［單因素：RR=6.49，95%CI（3.16，13.30），P<0.001；多因素：RR=6.15，95%CI（2.66，14.3），P<0.001］。Q3 組與 Q1 組的差異無統計學意義［單因素：RR=1.02，95%CI（0.52，2.00），P=0.960；多因素：RR=1.61，95%CI（0.55，4.73），P=0.386］。
對性別進行特異性分析發現，單因素結果顯示，Q2 組有效率高于 Q1 組［男性：RR=9.38，95%CI（2.87，30.67），P<0.001；女性：RR=5.21，95%CI（2.06，13.19），P=0.001］。多因素結果也顯示，Q2 組有效率高于 Q1組［男性：RR=6.99，95%CI（1.80，27.12），P=0.005；女性：RR=7.60，95%CI（2.21，26.06），P=0.001］。但不同性別中 Q3 組與 Q1 組無統計學差異，其中單因素結果分別為：男性［RR=0.70，95%CI（0.24，2.00），P=0.505］；女性［RR=1.29，95%CI（0.52，3.21），P=0.577］；多因素校正結果分別為：男性［RR=1.00，95%CI（0.24，4.25），P=0.997］；女性［RR=3.96，95%CI（0.65，24.10），P=0.135］。結果見表 3。
表3
TC 水平對全聾型突發性耳聾預后影響的 Logistic 回歸分析結果
2.4 TC 水平與全聾型突發性耳聾患者預后的曲線擬合
通過曲線擬合發現：隨著 TC 水平增加，治療有效率呈現先升高再下降的趨勢，總體呈現倒“U”型特征（圖 1），該結果和 Logistic 回歸結果一致。
圖1
TC 水平與全聾型突發性耳聾患者預后的曲線擬合圖
3 討論
正常的血液灌流必須依賴血管的組織結構、形態功能和血液的理化特點、流變特性雙方面的健全，無論血液或血管任何一方的異常均可導致灌流失常，甚至造成微循環障礙。血脂水平異常會造成全血粘度改變，從而導致微循環障礙，最終導致靶器官供血不足，如果出現在耳部可導致突發性耳聾。
與臨床密切相關的血脂主要是膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）[18]。本研究按美國膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組指南對 TC 水平進行分級[16]，TC水平 <5.2 mmol/L、 TC水平 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L、TC水平 >6.2 mmol/L 三個組。結果發現 TC 水平 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 組有效率最高，為 85.06%，顯著高于 TC 水平<5.2 mmol/L 組（46.74%）和 TC 水平>6.2 mmol/L 組（47.17%），其差異有統計學意義。這提示 TC 濃度和全聾型突發性耳聾并非單純的正相關和負相關關系，當 TC 值介于 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 之間時，全聾型突發性耳聾患者預后反而最好。
對 3 組患者的基本臨床特征發現，不同組患者合并糖尿病、眩暈及 TG 濃度、LDL-C 濃度、LDL-C/HDL-C 各不相同，這些因素也可能會影響治療有效率。為進一步排除這些因素的干擾，我們采取了單因素和多因素校正協變量回歸分析，校正協變量包括：年齡、性別、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并眩暈、TG 濃度、LDL-C 濃度、LDL-C/HDL-C 比值。最終發現，無論單因素還是多因素回歸分析，TC 水平為 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 組有效率均高于 TC 水平<5.2 mmol/L 組，而 TC 水平>6.2 mmol/L 組患者有效率與 TC 水平<5.2 mmol/L 組差異無統計學意義。曲線擬合也再次表明隨著 TC 濃度增加，治療有效率先升高再下降，呈現倒“U”型特征。此外。性別特異性亞組分析結果也提示和總分析結果一致。
目前突聾發病機制尚不明確，病毒感染、微循環障礙、自身免疫疾病和迷路膜破裂被認為可能與突聾發病相關，血管內皮功能障礙可能參與了突發性耳聾的發病過程。近些年來，對于動脈粥樣硬化的機制，脂蛋白滯留-應答學說逐步得到公認，脂蛋白滯留-應答學說強調含載脂蛋白 B（apoB）的脂蛋白在動脈壁易損區的滯留啟動病變，隨后局部的生物學應答促進了動脈粥樣硬化病變的進展，這種啟動病變一般在 LDL 血漿濃度超過 2 mmol/L 時才會啟動[19]。我們假設當膽固醇高于 6.2 mmol/L 時，內耳血管發生了嚴重的不可逆性阻塞引起耳蝸缺血，如果超過了溶栓治療的時間窗，患者預后較差。而當膽固醇介于 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 時，此時內耳微小血管因高膽固醇血癥引起全血粘度改變而僅出現流變學變化，導致局部缺血，這種缺血可能不完全或可逆，不存在治療時間窗，故患者預后較好。當膽固醇小于 5.2 mmol/L 時，此時可能是其他不明確病因例如自身免疫反應、病毒感染等原因共同參與了病情發展，因此，治療效果同樣欠佳。
本研究局限性：首先突發性耳聾存在一定的自然恢復率，本次評價無法進行排除；其次，本研究是觀察性隊列研究，非臨床隨機對照試驗，兩組患者的基線特征并不完全一致，這會影響統計的結果[21]。但是但本研究采用了前瞻性設計，研究的真實性和可靠性較好。
總之，TC 水平是影響全聾型突發性耳聾患者治療有效率的一項獨立影響因素，TC 水平 5.2 mmol/L～6.2 mmol/L 時患者預最優。
