引用本文： 周莉, 付平. 2017 年 KDIGO 關于慢性腎臟病-礦物質和骨異常（CKD-MBD）臨床實踐指南的解讀. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(8): 869-875. doi: 10.7507/1672-2531.201708015 復制
慢性腎臟病-礦物質和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）的防治是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者減少心血管疾病風險策略中的重要組成部分。
早在 20 世紀 30 年代，中國學者首次提出了腎性骨病（腎性骨營養不良）的概念。作為腎性骨病的延伸，CKD-MBD 的定義誕生于 2005 年馬德里舉行的第一次 CKD-MBD 討論會上。改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）于 2009 年頒布了適用于全球的 CKD-MBD 的診斷、評估、預防和治療的臨床實踐指南[1]。2013 年后，專家多次開會，對指南中的骨病、鈣磷、維生素 D、PTH 水平和血管鈣化這些熱點進行討論和指南評估/更新的準備。2016 年新指南草案公布，在全球范圍內廣泛征集意見，并于 2017 年 6 月正式對外頒布[2]（其下載網址見表 1）。新指南中，12 項推薦被重新評估，而大部分 2009 年的指南內容未變。新增推薦的證據主要來自于 2009 年后至 2017 年 2 月數項隨機對照試驗（randomized controlled clinical trial，RCT）和 Meta 分析結果。本文就 2017 版的新指南與舊版指南的更新部分及依然存在的、值得進一步研究的熱點問題進行解讀。
表1
2017 年和 2009 年 KDIGO 的 CKD-MBD 臨床實踐指南相關信息的網址
1 在 CKD-MBD 的防控中，鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）水平三者是同等重要的。應以降低過高血磷、維持正常血鈣、針對 PTH 水平異常的綜合治療為目標
2005 年美國 K-DOQI 指南強調了血磷控制的重要性；2009 年版 KDIGO CKD-MBD 指南[1]強調了血磷和 PTH 水平控制的重要性；而 2017 年新版 KDIGO CKD-MBD 指南把鈣、磷、PTH 水平的控制放在了同等重要的地位[2]。此觀念的更新體現了對疾病從現象到本質的深入認識。既往認為磷是 CKD-MBD 的中心，但當前認識到對于血磷的控制，除了考慮外源性的攝入，內源性磷的產生也十分重要，因此除了需要 3D 原則控制血磷和避免攝入含鈣藥物增加鈣負荷之外，還需要考慮繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的因素，關注 PTH 水平。對于 SHPT 的患者，鈣、磷控制和 PTH 同等重要，3D 原則+PTH 水平控制才是打斷 SHPT 惡性循環的有效手段。這是對疾病治療整體觀的體現。同時新指南體現了目前對于終點指標，如生存質量和心血管事件/心血管鈣化的高度重視。另外，新指南對三項指標控制范圍的適當放寬，也使臨床實踐性得到了保證。
新版指南建議，CKD3～5 期病人 CKD-MBD 的治療，應基于鈣、磷和 PTH 水平等一系列生化指標綜合考慮（指南 4.1.1，未分級）（該指南建議的推薦強度解釋見表 2，該指南建議的證據質量等級解釋見表 3），強調了 CKD-MBD 患者中鈣、磷和 PTH 水平三個指標的復雜性和相互影響。事實上，血鈣、血磷和 PTH 的檢測受飲食、藥物、晝夜節律、檢測方法和透析間隔等影響。同時，如果根據血鈣、血磷和 PTH 不同水平分組，患者的死亡和心血管事件風險也是不同的。而三項生化指標之間有相互作用，能改善單一指標的臨床干預往往對其他指標也有影響[3]。一個納入了 26 221 例透析患者且隨訪了 18 個月的研究，根據血鈣、血磷、PTH 水平平均值[4]，將患者分為升高、達標、降低三類，共 36 種表型。該研究提示，與 3 項指標均正常的對照組患者（占 20% ）相比，綜合管理鈣、磷和 PTH 水平，能將患者死亡風險降至最低。故臨床決策應根據系列檢查結果的變化趨勢而制定，同時應重視指標對終點事件的影響，而并非僅僅強調生化指標的達標。
1.1 CKD-MBD 患者應避免高鈣
成年 CKD-MBD 患者應避免高鈣血癥（指南 4.1.3，2C）。現有更多證據支持高鈣血癥會增加患者死亡風險，故該證據級別由 2D 提升到 2C。在一項針對血液透析患者血鈣與死亡的研究中[5]，基線分析及時間依賴性分析均表明，鈣>2.75 mmol/L 可顯著增加患者的死亡風險。雖然時間依賴性分析表明低鈣血癥可輕微增加患者的死亡風險，但基線分析未觀察到低鈣血癥增加死亡風險。故新指南不再強調血鈣維持在正常范圍內，只是強調避免高鈣血癥和對低血鈣患者進行個體化治療。對于輕度的、患者可耐受的、無癥狀的低鈣血癥，建議無需積極糾正，以避免患者鈣負荷的增加[6]。擬鈣劑西那卡塞在降低 PTH 水平的同時，有引起低鈣血癥的副作用[7]。但是其低鈣血癥發病率僅 6.7%，且因低鈣血癥發生的停藥率也很低（僅 1.1%）[3]。故僅當校正血鈣低于 1.87 mmol/L 時，需停止使用鹽酸西那卡塞片；待校正血鈣升高到 2.1 mmol/L 時可恢復使用西那卡塞。
對于血液透析患者，新版指南依然建議透析液的鈣濃度在 1.25～1.5 mmol/L（2.5～3.0 mEq/L）（指南 4.1.4，2C）。有研究顯示 1.25 mM 鈣透析液可改善 MBD 指標，延緩冠狀動脈鈣化進展、改善骨活檢證實的骨轉運[8, 9]；而低于 1.25 mM 的鈣透析液可增加患者心衰和低血壓事件；而 1.75 mM 鈣透析液則增加患者全因死亡率和心血管事件。由于證據充分，該指南的證據質量等級從 2D 提升到了 2C 級。
兒童和青少年則建議血鈣維持在與年齡適當的正常范圍內（指南 4.1.3，2C）。青少年期是骨質自然增長的關鍵時期。一項兒童前瞻性的隊列研究[10]顯示血鈣降低與低的骨皮質體積的骨密度 Z 值相關，提示今后存在一定的骨折風險。KDIGO 認識到在骨骼生長的過程中對鈣的需求增高，建議血清鈣的濃度應該維持在年齡適當的正常范圍內。
1.2 CKD-MBD 患者應降低過高血磷
在 CKD G3a～G5D 期的病人中，降磷治療的啟動應基于血磷升高的進展速度或持續升高的程度（指南 4.1.5，未分級）。因目前證據不支持早期預防性治療高磷血癥，只有在“進展性或持續性高磷血癥”時行降磷治療[11]。
新指南建議在 CKD G3a～G5D 期將高磷血癥降至正常范圍內（指南 4.1.2，2C），而不再強調將血磷水平維持在正常水平內。資料顯示 CKD G3a～G5D 期患者高血磷與死亡率相關[5]，但降低血磷可降低死亡率的結論缺乏 RCT 證實。故目前尚無證據表明維持血磷水平在正常水平內可使 CKD G3a～G4 期的患者獲益。同時，缺乏證據證明 CKD3～4 期患者應用磷結合劑可高效降低血磷；在 CKD3a～G4 期的患者使用磷結合劑的安全性未被證實[12]；限制飲食磷攝入，可出現因蛋白質攝入不足相關的營養不良，其臨床預后未知。故目前對 CKD G3a 期及以上各期患者的治療主要目的是糾正明顯的高磷血癥。
指南建議在 CKD G3a～G5D 期的病人限制含鈣磷結合劑的使用劑量（指南4.1.6，2B）。新的證據表明，成人過度暴露于外源性鈣質下是有害的。舊指南中，僅對持續性或復發性高鈣血癥、伴有動脈鈣化、無動力型骨病及持續性低 PTH 水平水平患者限制含鈣的磷結合劑的使用劑量，而新發表的 RCT 結果顯示，CKD 各期合并高磷血癥的患者都應限制含鈣磷結合劑的使用。3b～4 期患者應用含鈣的磷結合劑可導致正鈣平衡，而 FGF23 不變，并且含鈣磷結合劑和非含鈣磷結合劑均會加快血管鈣化[12]。2個 RCT 研究[13, 14]結果顯示非含鈣磷結合劑有較好的生存獲益。與碳酸鈣相比，司維拉姆治療組可降低心律失常相關的心血管死亡率、全因心血管死亡率和全因死亡率；而兩組在非心血管死亡率方面沒有差異，對混雜因素校正后結果未改變。總體來說，與含鈣磷結合劑相比，不含鈣的磷結合劑在治療高磷血癥方面有潛在獲益或至少是無害的。
由于沒有證據證明安全的含鈣磷結合劑的劑量，考慮到各醫療體實際情況（支付能力），工作組沒有推薦含鈣磷結合劑的準確劑量，而是讓臨床醫生根據情況確定最大的安全劑量[13, 15]。
在 CKD G3a～G5D 期的患者中，建議進行低磷飲食和/或配合其他治療（指南 4.1.8，2D）。同時在做低磷飲食推薦時應合理考慮磷的來源（動物類食物、蔬菜和添加劑）（指南 4.1.8，未分級）。因為多種降磷治療方法（飲食控制、充分透析和磷結合劑的使用）均能有效降低血磷水平，故新指南采用了廣義的 3D 降磷治療（飲食控制、充分透析和磷結合劑的使用）以取代原來的單一的磷結合劑治療。2009 年版的指南對飲食磷限制的建議比較模糊，新版指南對磷和含磷蛋白食物來源有了明確的區分。強化飲食指導可有效降低血磷[16, 17]，不過結果缺少終點指標支持。需要注意的是：維生素/礦物質補充劑、非處方或處方藥物也是潛在的磷來源；素食相較肉食可更好地降低血磷。食品添加劑、加工食品含磷很高，應限制攝入。同時，應強化患者教育和飲食指導，鼓勵患者閱讀食品成分表，這能幫助患者減少磷攝入。因為使用添加劑的食品與不含食品添加劑的食物相比，磷的含量平均要高28%，最高甚至高達一倍[18]。
兒童患者中，則應基于血鈣水平選擇合適的降磷治療（指南 4.1.6，未分級）。由于證據的缺乏，外源性補充鈣劑副作用的關注尚不推薦應用于兒童。有關含鈣、不含鈣磷結合劑及其他影響鈣平衡的治療的研究應考慮骨骼發育的需要。在兒童 CKD 患者的觀察性研究[10]中，血清鈣水平和骨密度的增加正相關，且與更快的線性生長速度的相關，這提示兒童 CKD 患者骨骼生長的特殊需求。
1.3 應針對PTH 水平持續升高/持續高于正常值上限進行治療
對于 CKD 3a～5 期，尚未接受透析的患者，基于臨床終點（住院、骨折或死亡）適當的 PTH 水平目前尚不明確。然而，對于全段 PTH （iPTH）水平進行性升高或持續高于正常值上限的患者，建議評估可修正的因素，包括高磷血癥、高磷攝入、低鈣血癥和維生素 D 缺乏（指南 4.2.1，2C）。高磷攝入在新指南是新加入的描述，因為在 CKD 早期，高磷攝入可能暫時不會造成高磷血癥。在未透析的 CKD3～5 期患者中，針對 PTH 水平治療的人群從舊指南的 PTH 水平高于正常值上限，縮窄到PTH 水平持續升高/持續高于正常值上限，這是因為：2017 版工作組認為 PTH 水平的輕度上升是腎功能下降的適應性反應，故更強調動態變化的觀察。另外 PTH 水平的治療不能僅基于單次檢測值的升高，因影響 PTH 水平的因素繁多。有新的 RCT 證據顯示啟動針對 PTH 水平升高的治療前應考慮一些臨床可修正因素，如補充活性維生素 D 可增加 25（OH）D 水平，降低 PTH 水平[19]。高磷飲食可能導致繼發性甲狀旁腺亢進。但有 RCT 顯示司維拉姆相較安慰劑組降低了 FGF23，但未改變 CKD 3 期患者的 PTH 水平[20]。
對于 CKD 3a～5 期且未接受透析的患者，不建議常規使用骨化三醇和維生素 D 類似物治療繼發性甲旁亢（指南 4.2.2，2C）。2009 年指南建議使用骨化三醇和其他維生素 D 類似物降低 PTH 水平，但實際上缺乏終點指標的評估。新的 RCT 結果顯示：帕立骨化醇增加高血鈣風險，對心血管事件終點無益。OPERA 研究針對 CKD 3～5 期，伴左室肥厚和 PTH≥55 pg/mL 的患者進行了隨訪。在帕立骨化醇治療后，患者左心室質量指數未降低，而高鈣血癥增加[21, 22]。PRIMO 研究針對 CKD 3～4 期的患者，伴輕到中度左室肥厚，PTH 50～300 pg/mL 的患者進行隨訪結果顯示，同樣行帕立骨化醇治療后，患者左心室質量指數未降低，但血鈣升高[22, 23]。
鑒于近期有關維生素 D 類似物的 RCT 研究無法證明其在臨床預后中的獲益，反而會增加高鈣血癥的風險；且有 Meta 分析證明和支持高鈣的風險與骨化三醇和維生素 D 類似物相關[22]，再加之 PTH 水平輕中度升高可能是機體的適應性反應，2017 版指南工作組建議：積極治療輕中度 PTH 水平升高可能不是最合適的，骨化三醇或者維生素 D 類似物應僅適用于重度進展性的繼發性甲狀旁腺功能亢進。
對于 CKD 5D 期需要降低 PTH 水平的透析患者，建議使用擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇或維生素 D 類似物（排序未分先后），或者擬鈣劑（西那卡塞）聯合骨化三醇或維生素 D 類似物的聯合方案[24]（指南 4.2.4，2B）。EVOLVE 研究顯示西那卡塞可以有效降低 PTH 水平，大大減少患者 PTH 水平>1 000 pg/mL 的風險比；可降低患者心血管事件終點和死亡率[3, 25]。絕大多數工作組成員確認了西那卡塞對 CKD5D 期患者的潛在獲益；西那卡塞可降低 FGF23[25, 26]，可改善骨代謝[27]，延緩心臟瓣膜鈣化[24]，而這些會帶來較好的臨床預后。對 FGF23 下降 30% 的亞組患者的數據分析表明，患者心血管相關死亡風險降低 34%，猝死風險降低 43%，心衰風險降低 31%；EVOLVE 主要復合終點事件下降 18%[25]。
因此，建議擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇、維生素 D 類似物均可作為治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的一線藥物。但工作組未推薦繼發性甲旁亢治療的最優藥物。也有專家對于推薦西那卡塞作為一線治療藥物有不同的意見。鑒于西那卡塞在事后分析中透析患者終點指標的獲益，KDIGO 推薦在 CKD 5D 期的高風險人群，如高齡和有心血管疾病的患者中，開展擬鈣劑和常規比較治療繼發性甲狀旁腺功能亢進治療的對比研究。
西那卡塞在兒童中的治療只有有限的個案報告、系列報告、單中心研究（4～28 例患者）和 1 個納入 12 例兒童的單劑量開放式研究。考慮到骨骼生長中對鈣的獨特需求，在兒童降低 PTH 的治療中尤其需要注意避免低鈣血癥。未來需要更多的研究來進行針對兒童的特別推薦。
2 新指南更加重視 CKD-MBD 患者骨病和骨質疏松的診斷和治療
2.1 推薦對目標 CKD-MBD 患者進行骨密度檢查
在 CKD G3a-G5D 期患者中，新指南對存在 CKD-MBD 伴或不伴骨質疏松風險的患者，如果骨密度檢查結果可能會影響治療決策，建議患者行骨密度檢查以評估骨折風險（指南 3.2.1，2B）。該項推薦對于 CKD G1T-G5T 期的腎移植術后患者同樣適用（指南 5.5，2C，舊指南中的 5.5 和 5.7 合并成了新指南的 5.5），而不僅僅限于舊指南中接受長期激素治療或具有骨質疏松癥風險的 eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者。舊指南認為對于這類患者，骨密度檢查并不能預測骨折風險和腎性骨營養不良類型。但是后續的多項前瞻性研究（包括一些針對亞裔患者的研究）表明，骨密度檢查中低的 DXA 值可以預測 CKD G3a-G5D 期患者的骨折風險[28-31]，故新版指南對骨密度檢查的推薦進行了更新。例如一個專門針對血液透析患者的單中心研究[28]證實，PTH 水平降低、PTH 水平升高或骨堿性磷酸酶升高的患者骨折風險增加。骨密度檢查，特別是全髖部位，可預測 PTH 水平降低的女性血透患者的所有部位的骨折風險，以及全部患者的脊柱骨折的風險。筆者認為需要關注的是，CKD-MBD 患者的骨質疏松在四肢骨干遠端骨質的減少尤為突出，在進行骨密度檢查時可常規加做橈骨遠端三分之一的骨密度檢查以提高骨質疏松癥的檢出率；CKD-MBD 的患者骨密度改變還會受腎性骨病的影響，所以在骨密度結果解讀時應更加謹慎，必要時做定量的骨密度檢測或結合骨代謝指標進行綜合解讀。另外由腎內科、內分泌科、甲狀腺外科、核醫學、超聲、病理和循證醫學等科室組成的多學科團隊，也會讓 CKD-MBD 的診斷和治療更加完善。
因為兒童或青少年 CKD 患者骨密度數據的缺乏，新指南未對兒童或青少年 CKD 患者骨密度檢查做出推薦。但是有一項對 CKD 2-5D 期兒童前瞻性的隊列研究顯示，患者血鈣降低與基線和隨訪中的低皮質體積 BMD Z 值相關，提示今后存在骨折風險[10]。因此骨密度的檢查在兒童 CKD 患者中也是同樣可考慮進行骨密度檢查。
另外，由于骨密度的結果可能會影響骨活檢檢查的決策，所以新指南將骨密度檢查推薦順序調整到了骨活檢之前。
2.2 推薦對目標 CKD-MBD 患者進行骨活檢
CKD G3a～G5D 期的患者，若腎性骨營養不良嚴重程度已會影響治療決策，則可適當考慮行骨活檢（指南 3.2.2，未分級）。此外，該推薦不僅局限于舊指南推薦的患者群（不明原因骨折、持續性骨痛、不明原因高鈣血癥、不明原因低磷血癥，可能出現鋁中毒，既往接受雙膦酸鹽治療的 CKD-MBD 患者），也從之前的 CKD G3a～G3b 期擴展到了 G3a～G5D 期（指南 3.2.2，未分級）。舊指南中的 4.3.4 條目被刪除。更新的主要原因是在慢性腎臟病患者中，低骨密度、高骨折風險的患者使用骨質疏松癥藥物的需求日益增加[32]。骨活檢結果的缺失不該成為高骨折風險患者延遲進行抗骨吸收治療的理由。該指南的更新為沒有條件進行骨活檢的醫療機構，根據患者骨折風險、骨密度和骨代謝指標等具體情況，進行個體化的抗骨吸收和骨質疏松的治療提供了參考。
CKD G3a～G5a 期的患者伴 CKD-MBD 骨代謝指標異常和低骨量和/或脆性骨折，選擇治療時應充分考慮到骨生化指標異常的幅度、可逆性及 CKD 的進展度，在必要時考慮骨活檢（指南 4.3.3，2D）。
腎移植術后 12 月內，eGFR 大于或等于 30 mL/（min·1.73 m2）和低 BMD 的患者，建議使用維生素 D、骨化三醇和/或抗骨吸收藥物治療（指南 5.6，2D）。治療方法因 CKD-MBD 的指標，如鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶和 25（OH）D 異常水平而異（指南 5.6，2C）。新發表的研究，如伊班膦酸鹽[33, 34]、利塞膦酸鹽[34, 35]和狄諾塞麥[36]均在 CKD 患者的骨病或骨質疏松治療中取得良好的效果。這兩條建議與舊指南相同。但新指南建議患者應根據骨活檢結果調整治療方案（指南 5.6，未分級）。而舊指南特別強調在使用雙磷酸鹽之前進行骨活檢。事實上，新指南更注重臨床可操作性。在目前國際國內大多數醫院 CKD 患者骨活檢均未開展的情況下，新指南提出不能以沒有骨活檢結果而放棄對患者的抗骨吸收藥物的治療。當然，對于腎移植超過 12 月的患者，目前尚無足夠的數據來推薦治療方案。
3 總結
綜上，2017 KDIGO 關于 CKD-MBD 臨床實踐的指南更新中，對 12 項有關鈣、磷、PTH、鈣化和骨病的診斷和治療進行了推薦的更新。同時，我們也認識到，慢性腎臟病患者，尤其是透析和腎移植患者在臨床試驗（尤其是 RCT ）設計和實施中的難度很大。有關甲狀旁腺手術指針、CKD 的生物學指標與骨病的動態相關性、替代的影像學研究（如定量的 CT）、FGF23 在 CKD-MBD 中的作用、鈣平衡研究（含鈣磷結合劑/不含鈣磷結合劑，維生素 D 及其類似物/西那卡塞）、異位鈣化和患者骨痛、瘙癢、生活質量等臨床指標，以及跌倒、骨折、少肌癥、肌肉力量、物理功能、進展到 ESRD、心血管并發癥、住院、死亡等多維度終點指標的諸多臨床問題，包括在 CKD-MBD 的腎移植術后、兒童和青少年中，尚有待新的 RCT 或 Meta 分析的循證醫學研究結果來解決。
盡管 KDIGO 指南是一個基于全球臨床證據制定的指南，但基于中國患者人群的數據是很少的，因此，在遵循 KDIGO 指南的同時，中國的醫生需要結合中國患者的實際情況，并結合中國的相關專家共識進行治療。
據我國 2016 年的 CNRDS 統計結果顯示，我國終末期腎臟病患者鈣磷達標率低，在血液透析患者中，鈣和磷的達標率僅為 53.4% 和 36.2%。同時，繼發性甲狀旁腺功能亢進嚴重，PTH 水平達標率僅 55.3%。目前我國尚缺乏使用西那卡塞治療 SHPT 的大樣本的研究，而服用維生素 D 及其類似物會加重患者鈣負荷。在西方和日本等國，隨著西那卡塞和帕立骨化醇的使用，甲狀旁腺切除術日益減少，但中國由于疾病早期缺乏治療，還存在很多嚴重 SHPT 患者需要手術治療[37]。目前已公認，甲狀旁腺切除術有助于快速降低 PTH 水平、血磷水平，改善鈣磷代謝紊亂，減少皮膚瘙癢、骨痛、失眠等并發癥，減少心血管、骨折等風險，從而改善該類患者的生存質量及遠期預后。隨著西那卡塞、帕立骨化醇、不含鈣的磷結合劑（碳酸鑭和司維拉姆）在今年 9 月進入各地的醫保目錄，期待我國能提供更多的甲狀旁腺手術和 SHPT 藥物治療的研究證據，以更好地指導中國 CKD-MBD 患者治療。
表2
2017 年 KDIGO 的 CKD-MBD 指南建議的推薦強度
表3
2017 年 KDIGO 的 CKD-MBD 指南建議的證據質量等級的解釋
慢性腎臟病-礦物質和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）的防治是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者減少心血管疾病風險策略中的重要組成部分。
早在 20 世紀 30 年代，中國學者首次提出了腎性骨病（腎性骨營養不良）的概念。作為腎性骨病的延伸，CKD-MBD 的定義誕生于 2005 年馬德里舉行的第一次 CKD-MBD 討論會上。改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）于 2009 年頒布了適用于全球的 CKD-MBD 的診斷、評估、預防和治療的臨床實踐指南[1]。2013 年后，專家多次開會，對指南中的骨病、鈣磷、維生素 D、PTH 水平和血管鈣化這些熱點進行討論和指南評估/更新的準備。2016 年新指南草案公布，在全球范圍內廣泛征集意見，并于 2017 年 6 月正式對外頒布[2]（其下載網址見表 1）。新指南中，12 項推薦被重新評估，而大部分 2009 年的指南內容未變。新增推薦的證據主要來自于 2009 年后至 2017 年 2 月數項隨機對照試驗（randomized controlled clinical trial，RCT）和 Meta 分析結果。本文就 2017 版的新指南與舊版指南的更新部分及依然存在的、值得進一步研究的熱點問題進行解讀。
表1
2017 年和 2009 年 KDIGO 的 CKD-MBD 臨床實踐指南相關信息的網址
1 在 CKD-MBD 的防控中，鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）水平三者是同等重要的。應以降低過高血磷、維持正常血鈣、針對 PTH 水平異常的綜合治療為目標
2005 年美國 K-DOQI 指南強調了血磷控制的重要性；2009 年版 KDIGO CKD-MBD 指南[1]強調了血磷和 PTH 水平控制的重要性；而 2017 年新版 KDIGO CKD-MBD 指南把鈣、磷、PTH 水平的控制放在了同等重要的地位[2]。此觀念的更新體現了對疾病從現象到本質的深入認識。既往認為磷是 CKD-MBD 的中心，但當前認識到對于血磷的控制，除了考慮外源性的攝入，內源性磷的產生也十分重要，因此除了需要 3D 原則控制血磷和避免攝入含鈣藥物增加鈣負荷之外，還需要考慮繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的因素，關注 PTH 水平。對于 SHPT 的患者，鈣、磷控制和 PTH 同等重要，3D 原則+PTH 水平控制才是打斷 SHPT 惡性循環的有效手段。這是對疾病治療整體觀的體現。同時新指南體現了目前對于終點指標，如生存質量和心血管事件/心血管鈣化的高度重視。另外，新指南對三項指標控制范圍的適當放寬，也使臨床實踐性得到了保證。
新版指南建議，CKD3～5 期病人 CKD-MBD 的治療，應基于鈣、磷和 PTH 水平等一系列生化指標綜合考慮（指南 4.1.1，未分級）（該指南建議的推薦強度解釋見表 2，該指南建議的證據質量等級解釋見表 3），強調了 CKD-MBD 患者中鈣、磷和 PTH 水平三個指標的復雜性和相互影響。事實上，血鈣、血磷和 PTH 的檢測受飲食、藥物、晝夜節律、檢測方法和透析間隔等影響。同時，如果根據血鈣、血磷和 PTH 不同水平分組，患者的死亡和心血管事件風險也是不同的。而三項生化指標之間有相互作用，能改善單一指標的臨床干預往往對其他指標也有影響[3]。一個納入了 26 221 例透析患者且隨訪了 18 個月的研究，根據血鈣、血磷、PTH 水平平均值[4]，將患者分為升高、達標、降低三類，共 36 種表型。該研究提示，與 3 項指標均正常的對照組患者（占 20% ）相比，綜合管理鈣、磷和 PTH 水平，能將患者死亡風險降至最低。故臨床決策應根據系列檢查結果的變化趨勢而制定，同時應重視指標對終點事件的影響，而并非僅僅強調生化指標的達標。
1.1 CKD-MBD 患者應避免高鈣
成年 CKD-MBD 患者應避免高鈣血癥（指南 4.1.3，2C）。現有更多證據支持高鈣血癥會增加患者死亡風險，故該證據級別由 2D 提升到 2C。在一項針對血液透析患者血鈣與死亡的研究中[5]，基線分析及時間依賴性分析均表明，鈣>2.75 mmol/L 可顯著增加患者的死亡風險。雖然時間依賴性分析表明低鈣血癥可輕微增加患者的死亡風險，但基線分析未觀察到低鈣血癥增加死亡風險。故新指南不再強調血鈣維持在正常范圍內，只是強調避免高鈣血癥和對低血鈣患者進行個體化治療。對于輕度的、患者可耐受的、無癥狀的低鈣血癥，建議無需積極糾正，以避免患者鈣負荷的增加[6]。擬鈣劑西那卡塞在降低 PTH 水平的同時，有引起低鈣血癥的副作用[7]。但是其低鈣血癥發病率僅 6.7%，且因低鈣血癥發生的停藥率也很低（僅 1.1%）[3]。故僅當校正血鈣低于 1.87 mmol/L 時，需停止使用鹽酸西那卡塞片；待校正血鈣升高到 2.1 mmol/L 時可恢復使用西那卡塞。
對于血液透析患者，新版指南依然建議透析液的鈣濃度在 1.25～1.5 mmol/L（2.5～3.0 mEq/L）（指南 4.1.4，2C）。有研究顯示 1.25 mM 鈣透析液可改善 MBD 指標，延緩冠狀動脈鈣化進展、改善骨活檢證實的骨轉運[8, 9]；而低于 1.25 mM 的鈣透析液可增加患者心衰和低血壓事件；而 1.75 mM 鈣透析液則增加患者全因死亡率和心血管事件。由于證據充分，該指南的證據質量等級從 2D 提升到了 2C 級。
兒童和青少年則建議血鈣維持在與年齡適當的正常范圍內（指南 4.1.3，2C）。青少年期是骨質自然增長的關鍵時期。一項兒童前瞻性的隊列研究[10]顯示血鈣降低與低的骨皮質體積的骨密度 Z 值相關，提示今后存在一定的骨折風險。KDIGO 認識到在骨骼生長的過程中對鈣的需求增高，建議血清鈣的濃度應該維持在年齡適當的正常范圍內。
1.2 CKD-MBD 患者應降低過高血磷
在 CKD G3a～G5D 期的病人中，降磷治療的啟動應基于血磷升高的進展速度或持續升高的程度（指南 4.1.5，未分級）。因目前證據不支持早期預防性治療高磷血癥，只有在“進展性或持續性高磷血癥”時行降磷治療[11]。
新指南建議在 CKD G3a～G5D 期將高磷血癥降至正常范圍內（指南 4.1.2，2C），而不再強調將血磷水平維持在正常水平內。資料顯示 CKD G3a～G5D 期患者高血磷與死亡率相關[5]，但降低血磷可降低死亡率的結論缺乏 RCT 證實。故目前尚無證據表明維持血磷水平在正常水平內可使 CKD G3a～G4 期的患者獲益。同時，缺乏證據證明 CKD3～4 期患者應用磷結合劑可高效降低血磷；在 CKD3a～G4 期的患者使用磷結合劑的安全性未被證實[12]；限制飲食磷攝入，可出現因蛋白質攝入不足相關的營養不良，其臨床預后未知。故目前對 CKD G3a 期及以上各期患者的治療主要目的是糾正明顯的高磷血癥。
指南建議在 CKD G3a～G5D 期的病人限制含鈣磷結合劑的使用劑量（指南4.1.6，2B）。新的證據表明，成人過度暴露于外源性鈣質下是有害的。舊指南中，僅對持續性或復發性高鈣血癥、伴有動脈鈣化、無動力型骨病及持續性低 PTH 水平水平患者限制含鈣的磷結合劑的使用劑量，而新發表的 RCT 結果顯示，CKD 各期合并高磷血癥的患者都應限制含鈣磷結合劑的使用。3b～4 期患者應用含鈣的磷結合劑可導致正鈣平衡，而 FGF23 不變，并且含鈣磷結合劑和非含鈣磷結合劑均會加快血管鈣化[12]。2個 RCT 研究[13, 14]結果顯示非含鈣磷結合劑有較好的生存獲益。與碳酸鈣相比，司維拉姆治療組可降低心律失常相關的心血管死亡率、全因心血管死亡率和全因死亡率；而兩組在非心血管死亡率方面沒有差異，對混雜因素校正后結果未改變。總體來說，與含鈣磷結合劑相比，不含鈣的磷結合劑在治療高磷血癥方面有潛在獲益或至少是無害的。
由于沒有證據證明安全的含鈣磷結合劑的劑量，考慮到各醫療體實際情況（支付能力），工作組沒有推薦含鈣磷結合劑的準確劑量，而是讓臨床醫生根據情況確定最大的安全劑量[13, 15]。
在 CKD G3a～G5D 期的患者中，建議進行低磷飲食和/或配合其他治療（指南 4.1.8，2D）。同時在做低磷飲食推薦時應合理考慮磷的來源（動物類食物、蔬菜和添加劑）（指南 4.1.8，未分級）。因為多種降磷治療方法（飲食控制、充分透析和磷結合劑的使用）均能有效降低血磷水平，故新指南采用了廣義的 3D 降磷治療（飲食控制、充分透析和磷結合劑的使用）以取代原來的單一的磷結合劑治療。2009 年版的指南對飲食磷限制的建議比較模糊，新版指南對磷和含磷蛋白食物來源有了明確的區分。強化飲食指導可有效降低血磷[16, 17]，不過結果缺少終點指標支持。需要注意的是：維生素/礦物質補充劑、非處方或處方藥物也是潛在的磷來源；素食相較肉食可更好地降低血磷。食品添加劑、加工食品含磷很高，應限制攝入。同時，應強化患者教育和飲食指導，鼓勵患者閱讀食品成分表，這能幫助患者減少磷攝入。因為使用添加劑的食品與不含食品添加劑的食物相比，磷的含量平均要高28%，最高甚至高達一倍[18]。
兒童患者中，則應基于血鈣水平選擇合適的降磷治療（指南 4.1.6，未分級）。由于證據的缺乏，外源性補充鈣劑副作用的關注尚不推薦應用于兒童。有關含鈣、不含鈣磷結合劑及其他影響鈣平衡的治療的研究應考慮骨骼發育的需要。在兒童 CKD 患者的觀察性研究[10]中，血清鈣水平和骨密度的增加正相關，且與更快的線性生長速度的相關，這提示兒童 CKD 患者骨骼生長的特殊需求。
1.3 應針對PTH 水平持續升高/持續高于正常值上限進行治療
對于 CKD 3a～5 期，尚未接受透析的患者，基于臨床終點（住院、骨折或死亡）適當的 PTH 水平目前尚不明確。然而，對于全段 PTH （iPTH）水平進行性升高或持續高于正常值上限的患者，建議評估可修正的因素，包括高磷血癥、高磷攝入、低鈣血癥和維生素 D 缺乏（指南 4.2.1，2C）。高磷攝入在新指南是新加入的描述，因為在 CKD 早期，高磷攝入可能暫時不會造成高磷血癥。在未透析的 CKD3～5 期患者中，針對 PTH 水平治療的人群從舊指南的 PTH 水平高于正常值上限，縮窄到PTH 水平持續升高/持續高于正常值上限，這是因為：2017 版工作組認為 PTH 水平的輕度上升是腎功能下降的適應性反應，故更強調動態變化的觀察。另外 PTH 水平的治療不能僅基于單次檢測值的升高，因影響 PTH 水平的因素繁多。有新的 RCT 證據顯示啟動針對 PTH 水平升高的治療前應考慮一些臨床可修正因素，如補充活性維生素 D 可增加 25（OH）D 水平，降低 PTH 水平[19]。高磷飲食可能導致繼發性甲狀旁腺亢進。但有 RCT 顯示司維拉姆相較安慰劑組降低了 FGF23，但未改變 CKD 3 期患者的 PTH 水平[20]。
對于 CKD 3a～5 期且未接受透析的患者，不建議常規使用骨化三醇和維生素 D 類似物治療繼發性甲旁亢（指南 4.2.2，2C）。2009 年指南建議使用骨化三醇和其他維生素 D 類似物降低 PTH 水平，但實際上缺乏終點指標的評估。新的 RCT 結果顯示：帕立骨化醇增加高血鈣風險，對心血管事件終點無益。OPERA 研究針對 CKD 3～5 期，伴左室肥厚和 PTH≥55 pg/mL 的患者進行了隨訪。在帕立骨化醇治療后，患者左心室質量指數未降低，而高鈣血癥增加[21, 22]。PRIMO 研究針對 CKD 3～4 期的患者，伴輕到中度左室肥厚，PTH 50～300 pg/mL 的患者進行隨訪結果顯示，同樣行帕立骨化醇治療后，患者左心室質量指數未降低，但血鈣升高[22, 23]。
鑒于近期有關維生素 D 類似物的 RCT 研究無法證明其在臨床預后中的獲益，反而會增加高鈣血癥的風險；且有 Meta 分析證明和支持高鈣的風險與骨化三醇和維生素 D 類似物相關[22]，再加之 PTH 水平輕中度升高可能是機體的適應性反應，2017 版指南工作組建議：積極治療輕中度 PTH 水平升高可能不是最合適的，骨化三醇或者維生素 D 類似物應僅適用于重度進展性的繼發性甲狀旁腺功能亢進。
對于 CKD 5D 期需要降低 PTH 水平的透析患者，建議使用擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇或維生素 D 類似物（排序未分先后），或者擬鈣劑（西那卡塞）聯合骨化三醇或維生素 D 類似物的聯合方案[24]（指南 4.2.4，2B）。EVOLVE 研究顯示西那卡塞可以有效降低 PTH 水平，大大減少患者 PTH 水平>1 000 pg/mL 的風險比；可降低患者心血管事件終點和死亡率[3, 25]。絕大多數工作組成員確認了西那卡塞對 CKD5D 期患者的潛在獲益；西那卡塞可降低 FGF23[25, 26]，可改善骨代謝[27]，延緩心臟瓣膜鈣化[24]，而這些會帶來較好的臨床預后。對 FGF23 下降 30% 的亞組患者的數據分析表明，患者心血管相關死亡風險降低 34%，猝死風險降低 43%，心衰風險降低 31%；EVOLVE 主要復合終點事件下降 18%[25]。
因此，建議擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇、維生素 D 類似物均可作為治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的一線藥物。但工作組未推薦繼發性甲旁亢治療的最優藥物。也有專家對于推薦西那卡塞作為一線治療藥物有不同的意見。鑒于西那卡塞在事后分析中透析患者終點指標的獲益，KDIGO 推薦在 CKD 5D 期的高風險人群，如高齡和有心血管疾病的患者中，開展擬鈣劑和常規比較治療繼發性甲狀旁腺功能亢進治療的對比研究。
西那卡塞在兒童中的治療只有有限的個案報告、系列報告、單中心研究（4～28 例患者）和 1 個納入 12 例兒童的單劑量開放式研究。考慮到骨骼生長中對鈣的獨特需求，在兒童降低 PTH 的治療中尤其需要注意避免低鈣血癥。未來需要更多的研究來進行針對兒童的特別推薦。
2 新指南更加重視 CKD-MBD 患者骨病和骨質疏松的診斷和治療
2.1 推薦對目標 CKD-MBD 患者進行骨密度檢查
在 CKD G3a-G5D 期患者中，新指南對存在 CKD-MBD 伴或不伴骨質疏松風險的患者，如果骨密度檢查結果可能會影響治療決策，建議患者行骨密度檢查以評估骨折風險（指南 3.2.1，2B）。該項推薦對于 CKD G1T-G5T 期的腎移植術后患者同樣適用（指南 5.5，2C，舊指南中的 5.5 和 5.7 合并成了新指南的 5.5），而不僅僅限于舊指南中接受長期激素治療或具有骨質疏松癥風險的 eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者。舊指南認為對于這類患者，骨密度檢查并不能預測骨折風險和腎性骨營養不良類型。但是后續的多項前瞻性研究（包括一些針對亞裔患者的研究）表明，骨密度檢查中低的 DXA 值可以預測 CKD G3a-G5D 期患者的骨折風險[28-31]，故新版指南對骨密度檢查的推薦進行了更新。例如一個專門針對血液透析患者的單中心研究[28]證實，PTH 水平降低、PTH 水平升高或骨堿性磷酸酶升高的患者骨折風險增加。骨密度檢查，特別是全髖部位，可預測 PTH 水平降低的女性血透患者的所有部位的骨折風險，以及全部患者的脊柱骨折的風險。筆者認為需要關注的是，CKD-MBD 患者的骨質疏松在四肢骨干遠端骨質的減少尤為突出，在進行骨密度檢查時可常規加做橈骨遠端三分之一的骨密度檢查以提高骨質疏松癥的檢出率；CKD-MBD 的患者骨密度改變還會受腎性骨病的影響，所以在骨密度結果解讀時應更加謹慎，必要時做定量的骨密度檢測或結合骨代謝指標進行綜合解讀。另外由腎內科、內分泌科、甲狀腺外科、核醫學、超聲、病理和循證醫學等科室組成的多學科團隊，也會讓 CKD-MBD 的診斷和治療更加完善。
因為兒童或青少年 CKD 患者骨密度數據的缺乏，新指南未對兒童或青少年 CKD 患者骨密度檢查做出推薦。但是有一項對 CKD 2-5D 期兒童前瞻性的隊列研究顯示，患者血鈣降低與基線和隨訪中的低皮質體積 BMD Z 值相關，提示今后存在骨折風險[10]。因此骨密度的檢查在兒童 CKD 患者中也是同樣可考慮進行骨密度檢查。
另外，由于骨密度的結果可能會影響骨活檢檢查的決策，所以新指南將骨密度檢查推薦順序調整到了骨活檢之前。
2.2 推薦對目標 CKD-MBD 患者進行骨活檢
CKD G3a～G5D 期的患者，若腎性骨營養不良嚴重程度已會影響治療決策，則可適當考慮行骨活檢（指南 3.2.2，未分級）。此外，該推薦不僅局限于舊指南推薦的患者群（不明原因骨折、持續性骨痛、不明原因高鈣血癥、不明原因低磷血癥，可能出現鋁中毒，既往接受雙膦酸鹽治療的 CKD-MBD 患者），也從之前的 CKD G3a～G3b 期擴展到了 G3a～G5D 期（指南 3.2.2，未分級）。舊指南中的 4.3.4 條目被刪除。更新的主要原因是在慢性腎臟病患者中，低骨密度、高骨折風險的患者使用骨質疏松癥藥物的需求日益增加[32]。骨活檢結果的缺失不該成為高骨折風險患者延遲進行抗骨吸收治療的理由。該指南的更新為沒有條件進行骨活檢的醫療機構，根據患者骨折風險、骨密度和骨代謝指標等具體情況，進行個體化的抗骨吸收和骨質疏松的治療提供了參考。
CKD G3a～G5a 期的患者伴 CKD-MBD 骨代謝指標異常和低骨量和/或脆性骨折，選擇治療時應充分考慮到骨生化指標異常的幅度、可逆性及 CKD 的進展度，在必要時考慮骨活檢（指南 4.3.3，2D）。
腎移植術后 12 月內，eGFR 大于或等于 30 mL/（min·1.73 m2）和低 BMD 的患者，建議使用維生素 D、骨化三醇和/或抗骨吸收藥物治療（指南 5.6，2D）。治療方法因 CKD-MBD 的指標，如鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶和 25（OH）D 異常水平而異（指南 5.6，2C）。新發表的研究，如伊班膦酸鹽[33, 34]、利塞膦酸鹽[34, 35]和狄諾塞麥[36]均在 CKD 患者的骨病或骨質疏松治療中取得良好的效果。這兩條建議與舊指南相同。但新指南建議患者應根據骨活檢結果調整治療方案（指南 5.6，未分級）。而舊指南特別強調在使用雙磷酸鹽之前進行骨活檢。事實上，新指南更注重臨床可操作性。在目前國際國內大多數醫院 CKD 患者骨活檢均未開展的情況下，新指南提出不能以沒有骨活檢結果而放棄對患者的抗骨吸收藥物的治療。當然，對于腎移植超過 12 月的患者，目前尚無足夠的數據來推薦治療方案。
3 總結
綜上，2017 KDIGO 關于 CKD-MBD 臨床實踐的指南更新中，對 12 項有關鈣、磷、PTH、鈣化和骨病的診斷和治療進行了推薦的更新。同時，我們也認識到，慢性腎臟病患者，尤其是透析和腎移植患者在臨床試驗（尤其是 RCT ）設計和實施中的難度很大。有關甲狀旁腺手術指針、CKD 的生物學指標與骨病的動態相關性、替代的影像學研究（如定量的 CT）、FGF23 在 CKD-MBD 中的作用、鈣平衡研究（含鈣磷結合劑/不含鈣磷結合劑，維生素 D 及其類似物/西那卡塞）、異位鈣化和患者骨痛、瘙癢、生活質量等臨床指標，以及跌倒、骨折、少肌癥、肌肉力量、物理功能、進展到 ESRD、心血管并發癥、住院、死亡等多維度終點指標的諸多臨床問題，包括在 CKD-MBD 的腎移植術后、兒童和青少年中，尚有待新的 RCT 或 Meta 分析的循證醫學研究結果來解決。
盡管 KDIGO 指南是一個基于全球臨床證據制定的指南，但基于中國患者人群的數據是很少的，因此，在遵循 KDIGO 指南的同時，中國的醫生需要結合中國患者的實際情況，并結合中國的相關專家共識進行治療。
據我國 2016 年的 CNRDS 統計結果顯示，我國終末期腎臟病患者鈣磷達標率低，在血液透析患者中，鈣和磷的達標率僅為 53.4% 和 36.2%。同時，繼發性甲狀旁腺功能亢進嚴重，PTH 水平達標率僅 55.3%。目前我國尚缺乏使用西那卡塞治療 SHPT 的大樣本的研究，而服用維生素 D 及其類似物會加重患者鈣負荷。在西方和日本等國，隨著西那卡塞和帕立骨化醇的使用，甲狀旁腺切除術日益減少，但中國由于疾病早期缺乏治療，還存在很多嚴重 SHPT 患者需要手術治療[37]。目前已公認，甲狀旁腺切除術有助于快速降低 PTH 水平、血磷水平，改善鈣磷代謝紊亂，減少皮膚瘙癢、骨痛、失眠等并發癥，減少心血管、骨折等風險，從而改善該類患者的生存質量及遠期預后。隨著西那卡塞、帕立骨化醇、不含鈣的磷結合劑（碳酸鑭和司維拉姆）在今年 9 月進入各地的醫保目錄，期待我國能提供更多的甲狀旁腺手術和 SHPT 藥物治療的研究證據，以更好地指導中國 CKD-MBD 患者治療。
表2
2017 年 KDIGO 的 CKD-MBD 指南建議的推薦強度
表3
2017 年 KDIGO 的 CKD-MBD 指南建議的證據質量等級的解釋
