引用本文： 唐婭星, 何麗麗, 劉玲, 唐曉寧. 右美托咪定對老年患者術后早期認知功能障礙及炎癥因子影響的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(3): 351-362. doi: 10.7507/1672-2531.201707090 復制
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是心臟和非心臟手術后一種常見的并發癥，其特征是注意、感知、學習、記憶、語言、執行、抽象思維等認知功能輕度損害，可持續數天、數月至數年[1]。POCD 更易發生于老年人，與年齡、手術、麻醉、感染、創傷及患者的受教育程度、合并基礎疾病等多個危險因素有關，但目前年齡是其唯一明確的危險因素[2]。目前關于 POCD 的發病機制尚不明確，包括基因學說、膽堿能系統學說、神經遞質學說、神經炎癥學說等，其中中樞神經炎癥反應的作用越來越受到關注[3]。右美托咪定是一種高選擇性跨膜 G 蛋白偶聯的 α2 腎上腺素能受體激動劑，有研究表明右美托咪定可以抑制炎癥反應，降低老年患者 POCD 的風險。但不同研究的樣本量較小，研究質量參差不齊，結論不一致。因此本研究旨在采用 Meta 分析方法評價右美托咪定對老年患者早期 POCD 及炎癥因子的影響。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥65 歲的擇期非心臟、神經外科手術患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患者術前、術中或術后使用右美托咪定，對照組采用生理鹽水或其他安慰劑。
1.1.4 結局指標
術后第 1、3、7 天認知功能障礙發生率；手術結束時、術后 1 h、術后 24 h 血清炎性因子 TNF-α 水平；手術結束時、術后 1 h、術后 24 h 血清炎性因子 IL-6 水平；術后 24 h 血清炎性因子 CRP 水平。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 相關結局數據缺失且與作者聯系無法獲取者；④ 患者處于 ASA 分級>Ⅲ級，合并中樞神經系統疾病，服用鎮靜或抗抑郁藥，語言聽力障礙等情況。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集所有公開發表的關于右美托咪定對老年患者 POCD 影響的 RCT，檢索時限均為建庫截至 2017 年 4 月。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：dexmedetomidine、dex、postoperative cognitive dysfunction、POCD、TNF-α、IL-6、CRP；中文檢索詞包括：右美托咪定、右美、術后認知功能障礙、TNF-α、IL-6、CRP。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧則討論或交由第三名評價員裁定[4]。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等。③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估標準[4]評價納入 RCT 的偏倚風險。如遇分歧，通過討論或由第三名評價員裁決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件行 Meta 分析，計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值及其 95%CI。各研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。當 P≥0.1 和（或）I2≤50%，判定為各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型合并效應統計量；反之，則采用隨機效應模型合并效應統計量。本研究根據右美托咪定劑量、給藥時間和麻醉方式的不同進行亞組分析。Meta 分析的檢驗水準設置為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得相關文獻 143 篇，經過逐層篩選后，最終納入 23 個 RCT[5-27]，共包括 2 026 例患者，其中右美托咪定組 1 018 例，對照組 1 008 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 POCD 發生率
2.3.1.1 術后第 1 天 POCD 發生率
共納入 11 個 RCT[5-15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后第 1 天 POCD 發生率低于對照組 ［RR=0.40，95%CI（0.30，0.53），P<0.000 01］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果也顯示無論劑量大小，右美托咪定組 POCD 發生率更低 ［右美托咪定>0.5 μg/kg：RR=0.36，95%CI（0.24，0.55），P<0.000 01；右美托咪定≤0.5 μg/kg：RR=0.44，95%CI（0.30，0.65），P<0.000 1］（圖 2）。
圖2
右美托咪定組與生理鹽水組術后第 1 天 POCD 發生率比較的 Meta 分析
2.3.1.2 術后第 3 天 POCD 發生率
共納入 8 個 RCT[9, 11-13, 16-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后第 3 天 POCD 發生率低于對照組 ［RR=0.33，95%CI（0.23，0.48），P<0.000 01］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果也顯示無論劑量大小，右美托咪定組 POCD 發生率更低 ［右美托咪定>0.5 μg/kg：RR=0.21，95%CI（0.11，0.38），P<0.000 01；右美托咪定≤0.5 μg/kg：RR=0.48，95%CI（0.30，0.77），P=0.002］（圖 3）。
圖3
右美托咪定組與生理鹽水組術后第 3 天 POCD 發生率比較的 Meta 分析
2.3.1.3 術后第 7 天 POCD 發生率
共納入 5 個 RCT[6, 12, 15, 20, 21]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后第 7 天 POCD 發生率低于對照組［RR=0.42，95%CI（0.22，0.78），P=0.006］（圖 4）。
圖4
右美托咪定組與生理鹽水組術后第 7 天 POCD 發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 TNF-α 水平
2.3.2.1 手術結束時 TNF-α 水平
共納入 10 個 RCT[6, 9, 12, 13, 15, 20-24]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組手術結束時血清 TNF-α 水平低于對照組［MD=–5.43，95%CI（–7.44，–3.42），P<0.000 01］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果也顯示無論劑量大小，右美托咪定組手術結束時血清 TNF-α 水平更低［右美托咪定>0.5 μg/kg：MD=–3.73，95%CI（–7.17，–0.30），P=0.03；右美托咪定≤0.5 μg/kg：MD=–6.14，95%CI（–8.41，–3.87），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
右美托咪定組與生理鹽水組術手術結束時血清炎性因子 TNF-α 水平比較的 Meta 分析
2.3.2.2 術后 1 h TNF-α 水平
共納入 7 個 RCT[8, 9, 12, 13, 17, 20, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后 1 h 血清 TNF-α 水平低于對照組 ［MD=–4.64，95% CI（–6.92，–2.36），P<0.000 1］。進一步按照不同麻醉方式進行亞組分析，結果也顯示無論哪種麻醉方式，右美托咪定組術后 1 h 血清 TNF-α 水平更低，差異均有統計學意義［全身麻醉：MD=–3.52，95%CI（–5.15，–1.89），P<0.000 1；椎管內麻醉：MD=–5.36，95%CI（–8.82，–1.89），P=0.002］（圖 6）。
圖6
右美托咪定組與生理鹽水組術后 1 h 血清炎性因子 TNF-α 水平比較的 Meta 分析
2.3.2.3 術后 24 h TNF-α 水平
共納入 11 個 RCT[5-8, 10-12, 15, 21, 24, 25]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后 24 h 血清 TNF-α 水平低于對照組［MD=–3.27，95%CI（–4.92，–1.63），P<0.000 1］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果也顯示無論劑量大小，右美托咪定組術后 24 h 血清 TNF-α 水平更低［右美托咪定>0.5 μg/kg：MD=–5, 72，95%CI（–9.14，–2.30），P=0.001；右美托咪定≤0.5 μg/kg：MD=–1.82，95%CI（–3.63，–0.02），P=0.05］（圖 7）。
圖7
右美托咪定組與生理鹽水組術后 24 h 血清炎性因子 TNF-α 水平比較的 Meta 分析
2.3.3 IL-6 水平
2.3.3.1 手術結束時 IL-6 水平
共納入 7 個 RCT[9, 12-15, 20, 22]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組手術結束時血清 IL-6 水平低于對照組［MD=–30.69，95%CI（–41.39，–20.00），P<0.000 01］。進一步按照不同給藥時間進行亞組分析，結果也顯示無論麻醉前還是麻醉后給藥，右美托咪定組手術結束時血清 IL-6 水平更低［麻醉前給藥：MD=–30.95，95%CI（–45.31，–16.60），P<0.000 1；麻醉后給藥：MD=–30.55，95%CI（–47.44，–13.67），P=0.000 4］（圖 8）。
圖8
右美托咪定組與生理鹽水組手術結束時血清炎性因子 IL-6 水平比較的 Meta 分析
2.3.3.2 術后 1 h IL-6 水平
共納入 8 個 RCT[8, 9, 12-14, 17, 20, 22]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后 1 h 血清 IL-6 水平低于對照組［MD=–20.84，95%CI（–28.87，–12.80），P<0.000 01］。進一步按照不同麻醉方式進行亞組分析，結果也顯示無論采用何種麻醉方式，右美托咪定組術后 1 h 血清 IL-6 水平更低［全身麻醉：MD=–19.07，95%CI（–32.77，–5.36），P=0.006；椎管內麻醉：MD=–22.80，95%CI（–33.06，–12.54），P<0.000 1］（圖 9）。
圖9
右美托咪定組與生理鹽水組術后 1 h 血清炎性因子 IL-6 水平比較的 Meta 分析
2.3.3.3 術后 24 h IL-6 水平
共納入 10 個 RCT[5, 7, 8, 10-12, 15, 21, 25, 27]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后 24 h 血清 IL-6 水平低于對照組［MD=–13.42，95%CI（–19.90，–6.94），P<0.000 1］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果顯示無論劑量大小，右美托咪定組術后 24 h 血清 IL-6 水平更低［美托咪定>0.5 μg/kg：MD=–11.16，95%CI（–20.46，–1.87），P=0.02；右美托咪定≤0.5 μg/kg：MD=–15.54，95%CI（–26.06，–5.02），P=0.004］（圖 10）。
圖10
右美托咪定組與生理鹽水組術后 24h 血清炎性因子 IL-6 水平比較的 Meta 分析
2.3.4 術后 24 h CRP 水平
僅納入 2 個 RCT[26, 27]，故未進行 Meta 分析。結果均顯示右美托咪定組術后 24 h 血清 CRP 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義。
3 討論
國際 POCD 研究小組研究表明，老年患者行非心臟手術，其術后 1 周和 3 個月 POCD 發生率分別高達 25.8% 和 9.9%[2]。POCD 可導致患者自理能力降低，無法工作，這不僅嚴重影響患者生活質量同時還增加了社會經濟負擔[28]。隨著我國人口老齡化加劇，老年患者的醫療需求也大大增加，老年患者 POCD 越來越成為亟待解決的問題。目前有關 POCD 的發病機制存在多種學說，其中中樞神經系統炎癥反應越來越成為人們關注的熱點。手術所致的組織損傷可以活化外周固有免疫系統，引起炎癥細胞浸潤，進而釋放炎癥介質（TNF-α、IL-6、IL-1 等）[29]。外周炎癥因子可通過血腦屏障進入中樞神經系統，或通過激活血腦屏障內神經內分泌細胞來合成并釋放炎癥因子，造成中樞炎癥反應。進入中樞神經系統的炎癥因子會干擾神經元活動，從而擾亂突觸間的聯系和信號傳導。有研究表明，手術患者中樞神經系統和體循環促炎因子表達增加的程度可能與認知能力下降程度有關[30, 31]。
右美托咪定是一種高選擇性 α2 腎上腺素能受體激動劑，發揮交感神經的負反饋作用而具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、穩定血流動力學且不抑制呼吸等作用。同時，在動物實驗中發現右美托咪定能通過多條途徑發揮抗炎保護作用。Takumi 等[32]在內毒素誘導休克大鼠模型中發現，右美托咪定能呈劑量和時間依賴性地顯著降低血清炎性因子 TNF-α 和 IL-6 水平，并提高動物生存率。進一步研究證實，右美托咪定預處理明顯降低了內毒素血癥大鼠的血清炎性因子 TNF-α、IL-6、IL-1β 水平；但 α7 亞基煙堿乙酰膽堿受體（α7AchR）拮抗劑及迷走神經手術切除能顯著拮抗右美托咪定的保護作用。這表明右美托咪定可能通過增強迷走神經傳出沖動，引起神經末梢釋放乙酰膽堿（Ach），并結合到免疫細胞上的 α7AchR，進而抑制以上炎性細胞因子釋放，發揮抗炎保護作用[33]。此外，動物實驗結果顯示在膿毒血癥大鼠模型中，右美托咪定預處理可以抑制 Toll 樣受體 4/髓樣分化因子 88（TLR4/MyD88）表達及核轉錄因子-κB（NF-κB）活化，從而降低血清 TNF-α、IL-6 水平，提高動物生存率[34]。
本次 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組老年患者術后第 1、3、7 天 POCD 發生率明顯低于對照組，提示右美托咪定可以改善老年患者術后早期認知功能，但其作用機制仍不明確。在手術后，TNF-α 是第一個被釋放的細胞因子，它是炎癥級聯反應的始發和放大因子。動物研究表明，外周 TNF-α 能通過誘導腦內 IL-1 的釋放，從而引起神經元炎癥并導致認知功能下降[35]。使用 TNF-α 合成抑制劑時，可以顯著逆轉慢性神經元炎癥引起的海馬依賴的認知功能減退。這表明 TNF-α 是慢性神經炎癥引發的神經元功能障礙及認知功能損害的重要中介物。本次 Meta 分析結果顯示右美托咪定還能明顯降低手術結束時、術后 1 h 和術后 24 h 血清 TNF-α 水平，這提示右美托咪定降低 TNF-α 水平可能在改善老年患者術后早期認知功能障礙中發揮重要作用。
IL-6 是重要的炎癥介質，正常生理濃度的 IL-6 對神經元具有保護和修復作用，但濃度過高則會損傷神經元和膠質細胞[36]。有研究表明 IL-6 能促進血腦屏障內皮細胞表面血管細胞黏附因子的表達，招募脊髓白細胞向中樞神經系統遷移，引起中樞系統的炎癥反應；同時還能增高膽堿酯酶活性，降低乙酰膽堿的含量從而影響學習和記憶能力[37]。本次 Meta 分析結果發現右美托咪定組的手術結束時、術后 1h、術后 24h 血清 IL-6 水平明顯低于對照組，說明右美托咪定可能通過降低血清 IL-6 濃度而起到緩解老年患者術后早期認知功能障礙的作用。
CRP 是一種急性時相蛋白，作為全身炎癥反應的綜合指標，與老年患者的認知下降有關[38, 39]。在大鼠急性腎損傷導致大腦炎性因子改變的模型中，大鼠大腦運動協調性等功能方面的改變伴隨著 CRP 明顯增加[40]。這表明 CRP 可能與 POCD 的發生具有相關性。本研究納入的 2 個 RCT 結果均顯示右美托咪定能降低術后 24h 血清 CRP 水平，但鑒于納入的 RCT 有限，CRP 與 POCD 的關系尚需進一步研究來闡明。
本研究局限性：① 納入研究間異質性較大，但鑒于原始研究提供數據有限，尚不能通過不同的亞組分析的方法來明確異質性的來源。此外，各研究手術類型不盡相同，不同手術引起的創傷大小不同，進而引起的炎癥反應的輕重程度也會存在差異。② 納入文獻均為已發表研究，未對灰色文獻進行檢索，可能導致發表偏倚。③ 大多數納入文獻存在隨機方法、盲法、分配隱藏不清楚等多種潛在偏倚，這可能對研究結論的真實性造成影響。
綜上所述，圍術期應用右美托咪定能緩解老年患者術后早期認知功能障礙，降低血清炎癥因子拮抗術后炎癥反應可能在其中起重要作用。受納入研究的數量和質量限制，所得結論尚需進一步開展更多大樣本、高質量、多中心的臨床研究加以驗證。
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是心臟和非心臟手術后一種常見的并發癥，其特征是注意、感知、學習、記憶、語言、執行、抽象思維等認知功能輕度損害，可持續數天、數月至數年[1]。POCD 更易發生于老年人，與年齡、手術、麻醉、感染、創傷及患者的受教育程度、合并基礎疾病等多個危險因素有關，但目前年齡是其唯一明確的危險因素[2]。目前關于 POCD 的發病機制尚不明確，包括基因學說、膽堿能系統學說、神經遞質學說、神經炎癥學說等，其中中樞神經炎癥反應的作用越來越受到關注[3]。右美托咪定是一種高選擇性跨膜 G 蛋白偶聯的 α2 腎上腺素能受體激動劑，有研究表明右美托咪定可以抑制炎癥反應，降低老年患者 POCD 的風險。但不同研究的樣本量較小，研究質量參差不齊，結論不一致。因此本研究旨在采用 Meta 分析方法評價右美托咪定對老年患者早期 POCD 及炎癥因子的影響。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥65 歲的擇期非心臟、神經外科手術患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患者術前、術中或術后使用右美托咪定，對照組采用生理鹽水或其他安慰劑。
1.1.4 結局指標
術后第 1、3、7 天認知功能障礙發生率；手術結束時、術后 1 h、術后 24 h 血清炎性因子 TNF-α 水平；手術結束時、術后 1 h、術后 24 h 血清炎性因子 IL-6 水平；術后 24 h 血清炎性因子 CRP 水平。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 相關結局數據缺失且與作者聯系無法獲取者；④ 患者處于 ASA 分級>Ⅲ級，合并中樞神經系統疾病，服用鎮靜或抗抑郁藥，語言聽力障礙等情況。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集所有公開發表的關于右美托咪定對老年患者 POCD 影響的 RCT，檢索時限均為建庫截至 2017 年 4 月。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：dexmedetomidine、dex、postoperative cognitive dysfunction、POCD、TNF-α、IL-6、CRP；中文檢索詞包括：右美托咪定、右美、術后認知功能障礙、TNF-α、IL-6、CRP。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧則討論或交由第三名評價員裁定[4]。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等。③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估標準[4]評價納入 RCT 的偏倚風險。如遇分歧，通過討論或由第三名評價員裁決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件行 Meta 分析，計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值及其 95%CI。各研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。當 P≥0.1 和（或）I2≤50%，判定為各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型合并效應統計量；反之，則采用隨機效應模型合并效應統計量。本研究根據右美托咪定劑量、給藥時間和麻醉方式的不同進行亞組分析。Meta 分析的檢驗水準設置為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得相關文獻 143 篇，經過逐層篩選后，最終納入 23 個 RCT[5-27]，共包括 2 026 例患者，其中右美托咪定組 1 018 例，對照組 1 008 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 POCD 發生率
2.3.1.1 術后第 1 天 POCD 發生率
共納入 11 個 RCT[5-15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后第 1 天 POCD 發生率低于對照組 ［RR=0.40，95%CI（0.30，0.53），P<0.000 01］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果也顯示無論劑量大小，右美托咪定組 POCD 發生率更低 ［右美托咪定>0.5 μg/kg：RR=0.36，95%CI（0.24，0.55），P<0.000 01；右美托咪定≤0.5 μg/kg：RR=0.44，95%CI（0.30，0.65），P<0.000 1］（圖 2）。
圖2
右美托咪定組與生理鹽水組術后第 1 天 POCD 發生率比較的 Meta 分析
2.3.1.2 術后第 3 天 POCD 發生率
共納入 8 個 RCT[9, 11-13, 16-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后第 3 天 POCD 發生率低于對照組 ［RR=0.33，95%CI（0.23，0.48），P<0.000 01］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果也顯示無論劑量大小，右美托咪定組 POCD 發生率更低 ［右美托咪定>0.5 μg/kg：RR=0.21，95%CI（0.11，0.38），P<0.000 01；右美托咪定≤0.5 μg/kg：RR=0.48，95%CI（0.30，0.77），P=0.002］（圖 3）。
圖3
右美托咪定組與生理鹽水組術后第 3 天 POCD 發生率比較的 Meta 分析
2.3.1.3 術后第 7 天 POCD 發生率
共納入 5 個 RCT[6, 12, 15, 20, 21]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后第 7 天 POCD 發生率低于對照組［RR=0.42，95%CI（0.22，0.78），P=0.006］（圖 4）。
圖4
右美托咪定組與生理鹽水組術后第 7 天 POCD 發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 TNF-α 水平
2.3.2.1 手術結束時 TNF-α 水平
共納入 10 個 RCT[6, 9, 12, 13, 15, 20-24]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組手術結束時血清 TNF-α 水平低于對照組［MD=–5.43，95%CI（–7.44，–3.42），P<0.000 01］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果也顯示無論劑量大小，右美托咪定組手術結束時血清 TNF-α 水平更低［右美托咪定>0.5 μg/kg：MD=–3.73，95%CI（–7.17，–0.30），P=0.03；右美托咪定≤0.5 μg/kg：MD=–6.14，95%CI（–8.41，–3.87），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
右美托咪定組與生理鹽水組術手術結束時血清炎性因子 TNF-α 水平比較的 Meta 分析
2.3.2.2 術后 1 h TNF-α 水平
共納入 7 個 RCT[8, 9, 12, 13, 17, 20, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后 1 h 血清 TNF-α 水平低于對照組 ［MD=–4.64，95% CI（–6.92，–2.36），P<0.000 1］。進一步按照不同麻醉方式進行亞組分析，結果也顯示無論哪種麻醉方式，右美托咪定組術后 1 h 血清 TNF-α 水平更低，差異均有統計學意義［全身麻醉：MD=–3.52，95%CI（–5.15，–1.89），P<0.000 1；椎管內麻醉：MD=–5.36，95%CI（–8.82，–1.89），P=0.002］（圖 6）。
圖6
右美托咪定組與生理鹽水組術后 1 h 血清炎性因子 TNF-α 水平比較的 Meta 分析
2.3.2.3 術后 24 h TNF-α 水平
共納入 11 個 RCT[5-8, 10-12, 15, 21, 24, 25]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后 24 h 血清 TNF-α 水平低于對照組［MD=–3.27，95%CI（–4.92，–1.63），P<0.000 1］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果也顯示無論劑量大小，右美托咪定組術后 24 h 血清 TNF-α 水平更低［右美托咪定>0.5 μg/kg：MD=–5, 72，95%CI（–9.14，–2.30），P=0.001；右美托咪定≤0.5 μg/kg：MD=–1.82，95%CI（–3.63，–0.02），P=0.05］（圖 7）。
圖7
右美托咪定組與生理鹽水組術后 24 h 血清炎性因子 TNF-α 水平比較的 Meta 分析
2.3.3 IL-6 水平
2.3.3.1 手術結束時 IL-6 水平
共納入 7 個 RCT[9, 12-15, 20, 22]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組手術結束時血清 IL-6 水平低于對照組［MD=–30.69，95%CI（–41.39，–20.00），P<0.000 01］。進一步按照不同給藥時間進行亞組分析，結果也顯示無論麻醉前還是麻醉后給藥，右美托咪定組手術結束時血清 IL-6 水平更低［麻醉前給藥：MD=–30.95，95%CI（–45.31，–16.60），P<0.000 1；麻醉后給藥：MD=–30.55，95%CI（–47.44，–13.67），P=0.000 4］（圖 8）。
圖8
右美托咪定組與生理鹽水組手術結束時血清炎性因子 IL-6 水平比較的 Meta 分析
2.3.3.2 術后 1 h IL-6 水平
共納入 8 個 RCT[8, 9, 12-14, 17, 20, 22]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后 1 h 血清 IL-6 水平低于對照組［MD=–20.84，95%CI（–28.87，–12.80），P<0.000 01］。進一步按照不同麻醉方式進行亞組分析，結果也顯示無論采用何種麻醉方式，右美托咪定組術后 1 h 血清 IL-6 水平更低［全身麻醉：MD=–19.07，95%CI（–32.77，–5.36），P=0.006；椎管內麻醉：MD=–22.80，95%CI（–33.06，–12.54），P<0.000 1］（圖 9）。
圖9
右美托咪定組與生理鹽水組術后 1 h 血清炎性因子 IL-6 水平比較的 Meta 分析
2.3.3.3 術后 24 h IL-6 水平
共納入 10 個 RCT[5, 7, 8, 10-12, 15, 21, 25, 27]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組術后 24 h 血清 IL-6 水平低于對照組［MD=–13.42，95%CI（–19.90，–6.94），P<0.000 1］。進一步按照右美托咪定不同劑量進行亞組分析，結果顯示無論劑量大小，右美托咪定組術后 24 h 血清 IL-6 水平更低［美托咪定>0.5 μg/kg：MD=–11.16，95%CI（–20.46，–1.87），P=0.02；右美托咪定≤0.5 μg/kg：MD=–15.54，95%CI（–26.06，–5.02），P=0.004］（圖 10）。
圖10
右美托咪定組與生理鹽水組術后 24h 血清炎性因子 IL-6 水平比較的 Meta 分析
2.3.4 術后 24 h CRP 水平
僅納入 2 個 RCT[26, 27]，故未進行 Meta 分析。結果均顯示右美托咪定組術后 24 h 血清 CRP 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義。
3 討論
國際 POCD 研究小組研究表明，老年患者行非心臟手術，其術后 1 周和 3 個月 POCD 發生率分別高達 25.8% 和 9.9%[2]。POCD 可導致患者自理能力降低，無法工作，這不僅嚴重影響患者生活質量同時還增加了社會經濟負擔[28]。隨著我國人口老齡化加劇，老年患者的醫療需求也大大增加，老年患者 POCD 越來越成為亟待解決的問題。目前有關 POCD 的發病機制存在多種學說，其中中樞神經系統炎癥反應越來越成為人們關注的熱點。手術所致的組織損傷可以活化外周固有免疫系統，引起炎癥細胞浸潤，進而釋放炎癥介質（TNF-α、IL-6、IL-1 等）[29]。外周炎癥因子可通過血腦屏障進入中樞神經系統，或通過激活血腦屏障內神經內分泌細胞來合成并釋放炎癥因子，造成中樞炎癥反應。進入中樞神經系統的炎癥因子會干擾神經元活動，從而擾亂突觸間的聯系和信號傳導。有研究表明，手術患者中樞神經系統和體循環促炎因子表達增加的程度可能與認知能力下降程度有關[30, 31]。
右美托咪定是一種高選擇性 α2 腎上腺素能受體激動劑，發揮交感神經的負反饋作用而具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、穩定血流動力學且不抑制呼吸等作用。同時，在動物實驗中發現右美托咪定能通過多條途徑發揮抗炎保護作用。Takumi 等[32]在內毒素誘導休克大鼠模型中發現，右美托咪定能呈劑量和時間依賴性地顯著降低血清炎性因子 TNF-α 和 IL-6 水平，并提高動物生存率。進一步研究證實，右美托咪定預處理明顯降低了內毒素血癥大鼠的血清炎性因子 TNF-α、IL-6、IL-1β 水平；但 α7 亞基煙堿乙酰膽堿受體（α7AchR）拮抗劑及迷走神經手術切除能顯著拮抗右美托咪定的保護作用。這表明右美托咪定可能通過增強迷走神經傳出沖動，引起神經末梢釋放乙酰膽堿（Ach），并結合到免疫細胞上的 α7AchR，進而抑制以上炎性細胞因子釋放，發揮抗炎保護作用[33]。此外，動物實驗結果顯示在膿毒血癥大鼠模型中，右美托咪定預處理可以抑制 Toll 樣受體 4/髓樣分化因子 88（TLR4/MyD88）表達及核轉錄因子-κB（NF-κB）活化，從而降低血清 TNF-α、IL-6 水平，提高動物生存率[34]。
本次 Meta 分析結果顯示，右美托咪定組老年患者術后第 1、3、7 天 POCD 發生率明顯低于對照組，提示右美托咪定可以改善老年患者術后早期認知功能，但其作用機制仍不明確。在手術后，TNF-α 是第一個被釋放的細胞因子，它是炎癥級聯反應的始發和放大因子。動物研究表明，外周 TNF-α 能通過誘導腦內 IL-1 的釋放，從而引起神經元炎癥并導致認知功能下降[35]。使用 TNF-α 合成抑制劑時，可以顯著逆轉慢性神經元炎癥引起的海馬依賴的認知功能減退。這表明 TNF-α 是慢性神經炎癥引發的神經元功能障礙及認知功能損害的重要中介物。本次 Meta 分析結果顯示右美托咪定還能明顯降低手術結束時、術后 1 h 和術后 24 h 血清 TNF-α 水平，這提示右美托咪定降低 TNF-α 水平可能在改善老年患者術后早期認知功能障礙中發揮重要作用。
IL-6 是重要的炎癥介質，正常生理濃度的 IL-6 對神經元具有保護和修復作用，但濃度過高則會損傷神經元和膠質細胞[36]。有研究表明 IL-6 能促進血腦屏障內皮細胞表面血管細胞黏附因子的表達，招募脊髓白細胞向中樞神經系統遷移，引起中樞系統的炎癥反應；同時還能增高膽堿酯酶活性，降低乙酰膽堿的含量從而影響學習和記憶能力[37]。本次 Meta 分析結果發現右美托咪定組的手術結束時、術后 1h、術后 24h 血清 IL-6 水平明顯低于對照組，說明右美托咪定可能通過降低血清 IL-6 濃度而起到緩解老年患者術后早期認知功能障礙的作用。
CRP 是一種急性時相蛋白，作為全身炎癥反應的綜合指標，與老年患者的認知下降有關[38, 39]。在大鼠急性腎損傷導致大腦炎性因子改變的模型中，大鼠大腦運動協調性等功能方面的改變伴隨著 CRP 明顯增加[40]。這表明 CRP 可能與 POCD 的發生具有相關性。本研究納入的 2 個 RCT 結果均顯示右美托咪定能降低術后 24h 血清 CRP 水平，但鑒于納入的 RCT 有限，CRP 與 POCD 的關系尚需進一步研究來闡明。
本研究局限性：① 納入研究間異質性較大，但鑒于原始研究提供數據有限，尚不能通過不同的亞組分析的方法來明確異質性的來源。此外，各研究手術類型不盡相同，不同手術引起的創傷大小不同，進而引起的炎癥反應的輕重程度也會存在差異。② 納入文獻均為已發表研究，未對灰色文獻進行檢索，可能導致發表偏倚。③ 大多數納入文獻存在隨機方法、盲法、分配隱藏不清楚等多種潛在偏倚，這可能對研究結論的真實性造成影響。
綜上所述，圍術期應用右美托咪定能緩解老年患者術后早期認知功能障礙，降低血清炎癥因子拮抗術后炎癥反應可能在其中起重要作用。受納入研究的數量和質量限制，所得結論尚需進一步開展更多大樣本、高質量、多中心的臨床研究加以驗證。
