核心指標集是指特定健康領域的臨床研究應當報告的最小指標集合。臨床研究中使用核心指標集可減少研究結局指標報告的異質性，使系統評價/Meta 分析能納入更多研究結果進行合并，在一定程度上提高研究的價值和意義，減少經費浪費。近期，“有效性試驗核心結局指標測量”（core outcome measures in effectiveness trials，COMET）工作組發布了《COMET 手冊》1.0 版，該手冊全面討論了當前核心指標集研究中存在的問題，并推薦了解決方法。本文對《COMET 手冊》 1.0 版進行解讀，并結合中醫臨床研究特色，分析該手冊對構建中醫臨床研究核心指標集的啟示，以期給相關研究者提供借鑒。
引用本文： 邱瑞瑾, 李敏, 韓松潔, 何天麥, 黃涯, 陳靜, 商洪才. 《COMET 手冊》 1.0 版解讀及其對構建中醫臨床研究核心指標集的啟示. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1482-1488. doi: 10.7507/1672-2531.201707047 復制
同類臨床研究中測量和報告的結局指標有很大差異。有些研究沒有報告或沒有完整報告主要結局指標[1, 2]；有些研究報告了極少使用的結局指標，如治療腫瘤的文獻顯示有超過 25 000 個結局指標僅在臨床研究中出現一、兩次[3]。這導致很多研究結果不能納入系統評價或不能在系統評價中進行合并，無法給臨床實踐提供更高級別的證據，在一定程度上降低了研究價值，造成了浪費[4]。結局指標報告不完整，提示存在潛在的選擇性報告偏倚[5]，可能導致一些無效或不利的干預措施應用于臨床。
核心指標集（core outcome sets，COS）是解決以上問題的關鍵。COS 是指特定健康領域的臨床研究中應當報告的最小指標集合[6]。2010 年，國際知名的循證醫學領域專家成立“有效性試驗核心結局指標測量”（core outcome measures in effectiveness trials，COMET）工作組，致力于 COS 的構建、實施、傳播和更新。同年，“基于共識標準選擇健康測量工具”（consensus-based standards for the selection of health measurement instruments，COSMIN）工作組發布了 COSMIN 清單，主要用于評估患者報告結局（patient-reported outcomes，PRO）相關的測量工具質量[7]。2016 年，COS 報告指南（core outcome set-standards for reporting，The COS-STAR Statement）發布，規范了 COS 的報告標準[8]。同年，COMET 與 COSMIN 兩個工作組聯合發布《為“核心指標集”選擇結局指標測量工具的指南》[9]，致力于幫助研究者在完成 COS 后，為每一結局指標選擇個合適的測量工具。這些聲明和指南的發布是 COS 研究中的里程碑，為 COS 的研究提供了有利的方法學支持。
COS 的概念自 2013 年被我國研究者引入到中醫臨床研究領域以來[10, 11]，逐漸受到中醫研究者的關注，并陸續有相關的 COS 在 COMET 數據庫注冊，涉及穩定型心絞痛、慢性乙型肝炎、非瓣膜性房顫、非小細胞肺癌、高脂血癥等疾病[12-16]。目前 COMET 數據庫收錄的 COS 研究超過 1 000 項，但這些研究采用的方法及對細節問題的處理并不統一，研究質量尚不清楚。因此 2017 年 6 月，COMET 工作組發布了《COMET 手冊》 1.0 版，全面討論了在 COS 的制作、實施、復核、更新等方面的現狀及問題，并提出了推薦意見[17]。本文針對《COMET 手冊》的關鍵要點進行解讀，并結合中醫臨床研究特色，探討該手冊對構建中醫臨床研究 COS 的啟示，以期給相關研究者提供借鑒。
1 《COMET 手冊》的關鍵要點解讀
目前大部分 COS 的研究采用了系統評價、名義小組法、德爾菲調查、共識會議、半結構化訪談中的一種或多種方法，但是哪種方法是制作 COS 的“金標準”，目前并無定論。《COMET 手冊》討論了這些方法的優劣，并提出了 COS 的制作流程（圖 1）。
圖1
核心指標集的制作流程
1.1 COS 的制作方法
《COMET 手冊》提出制作 COS 的四個步驟，對每步可能影響研究結果的細節問題進行討論，并對某些問題給出推薦意見，具體如下：
1.1.1 確定 COS 的適用范圍
第一步是確定 COS 的適用范圍（包括目標疾病、目標人群、干預措施）。研究者應預先規定 COS 適用范圍：適用于特定疾病的全部人群或部分人群（如適用于所有乳腺癌患者，或僅用于轉移性乳腺癌患者）；適用于所有類型的干預措施或某種干預措施（如手術、化療）；適用于效果研究、效力研究或臨床實踐。
1.1.2 明確制作 COS 的必要性
第二步是明確制作 COS 的必要性。首先通過全面的文獻檢索以明確是否存在相關研究：若無相關研究，可對當前的臨床研究或系統評價報告的結局指標的多樣性進行評估，如使用結局矩陣展示結局指標的不一致性及潛在的報告偏倚[18]（表 1），明確構建 COS 的必要性；若有相關研究，則應慎重考慮是否有必要制作一個新的 COS。現有 COS 若選擇的利益相關群體較少，或共識范圍有限，或方法學不完善，則仍可向 COMET 工作組申請制作新的 COS。若有其他工作組正在進行研究，則考慮能否進行合作，以完善相關研究，避免重復。
表1
結局矩陣表舉例[18]
1.1.3 制定研究方案
第三步是制定研究方案。方案中，研究者應明確參與 COS 研究的利益相關群體（如醫生、研究者、患者、政策制定者、企業代表和公眾）。在選擇利益相關群體時，應考慮不同群體的參與者人數、代表性、參與能力及潛在的利益沖突。一般而言，至少衛生技術專業人員和患者應參與到研究中。
1.1.4 確定 COS 中應測量的結局指標
第四步是確定應納入 COS 的結局指標，主要有以下 6 個步驟：
① 通過系統評價構建結局指標原始清單。在進行系統評價時，文獻檢索時間應盡量縮短（如 24 個月以內），可避免工作量過大，也可幫助研究者獲得最新的結局指標。
② 定性研究，如對患者進行半結構化訪談。得到患者對結局指標重要性的認識，補充結局指標原始清單。
③ 將結局指標進行分類，可分為病死率、生理學（或病理生理學）指標、感染、疼痛、生活質量、心理健康、社會心理學指標、功能（或功能狀態）、治療的依從性、治療滿意度、資源利用（或醫療資源利用）、不良事件（或副作用）等 12 類。
④ 確定調查問卷中結局指標條目清單，問卷應保證結構清晰、內容全面、語言簡潔。
⑤ 明確短期結局指標及長期結局指標的測量時間。如一項 COS 建議僅在隨訪一年以上的研究中評估放射性損傷[19]。
⑥ 確定結局指標的重要程度。結局指標的重要程度是決定能否被納入 COS 的關鍵。大部分研究采用 9 分 Likert 評分系統，規定 1～3 分代表結局指標“不重要”，4～6 分代表“重要”，7～9 分代表“非常重要”。若某個結局指標得 7～9 分的比例超過 70%，則該指標可納入 COS。
但有許多因素可能影響不同利益相關群體對結局指標重要程度的判斷，甚至影響 COS 的最終結果，對此，《COMET 手冊》詳細討論了相關因素，并推薦了解決方法（表 2）。
表2
核心指標集的影響因素及推薦解決意見
1.2 為每個結局指標選擇一個合適的測量工具
制作 COS 的目的是為幫助臨床研究者或系統評價制作者選擇應當測量的結局指標，以提高研究價值。因此，在完成 COS 后，研究者也應為納入 COS 的每個指標選擇一個合適的測量工具，避免因測量工具的多樣性而造成結果無法合并。
1.3 COS 的推廣方法
完成 COS 后應通過多種途徑進行宣傳和推廣，鼓勵更多的研究者使用。同時，也可和雜志、資金資助方、臨床試驗注冊中心等進行合作，促使這些機構在接受論文發表、基金申請、研究方案注冊時，能夠審查相關研究是否使用了 COS，以促進 COS 的傳播和實施，也更有利于在研究發表時發現潛在的選擇性報告偏倚。
1.4 COS 的更新
制作 COS 的方法并沒有“金標準”，但不同方法的質量及其對結果的影響尚不完全明確，需要進一步研究。隨著研究的不斷補充和更新，COS 也應定期復核與更新（如每五年或每十年進行一次更新），以保證實用性和先進性。
2 《COMET 手冊》對構建中醫臨床研究 COS 的啟示
COS 的概念最初是一些西方學者針對臨床研究和系統評價中存在結局指標報告不一致的問題而提出的，屬于新興的研究領域。COS 的概念引入中醫臨床研究不足 5 年，目前只有少數研究者關注。《COMET 手冊》為 COS 的研究者提供了很好的方法學借鑒，但由于中、西醫理論體系的差異以及中醫研究中存在的特殊問題，并不能照搬《COMET 手冊》制作中醫臨床研究相關的 COS。因此，筆者針對《COMET 手冊》的內容，分析該手冊對構建中醫臨床研究 COS 的啟示，以期給相關研究者提供借鑒。
2.1 強調構建中醫臨床研究 COS 的必要性
《COMET 手冊》明確指出，在進行研究前，應首先明確構建 COS 的必要性。如筆者擬構建中醫治療房顫的 COS，首先在 COMET 數據庫中檢索到 3 項相關研究，僅有一項研究是由德國房顫聯盟和歐洲心律協會于 2007 發起，采用共識會議法，在死亡、中風、癥狀和生活質量、節律、左心室功能、治療費用、新興的結局指標（如凝血因子、炎癥介質、組織學和分子標記物）等 7 個方面達成共識[20]。此研究僅采用了共識會議法，并不清楚研究結果是否受個別專家影響。從近幾年發表的系統評價來看，此研究的使用情況并不樂觀：未推薦結局指標測量的時間，因此該 COS 是否適合隨訪時間較短的研究尚存疑問；未見復核與更新，最新的結局指標并未被考慮進去；納入的利益相關群體僅有臨床專家、企業代表和研究者，缺少患者的意見和觀點。因此，此項研究需要在方法學上進一步完善。
房顫的中醫臨床研究和系統評價顯示，中醫研究者所選擇的結局指標以臨床療效、癥狀及心電圖療效、中醫證候療效等替代指標為主，很少報告中風或病死率等重要結局[21]，與國外的研究有很大差異。因此中醫臨床研究照搬已有的 COS 并不完全合適。適合中醫臨床研究的 COS，至少要有中醫研究者參與；中醫臨床研究中常見的證候療效指標是否應納入 COS，至少需要在中醫臨床醫生和中醫臨床研究者中間達成共識；為了確保 COS 的可行性和推廣性，應有患者參與研究；根據循證醫學模式所提倡的最佳證據原則，構建 COS 應在系統評價的基礎上進行。綜上所述，筆者向 COMET 工作組申請制作房顫中醫臨床研究 COS，將其應用范圍設定為中醫治療有優勢的非瓣膜性房顫，被 COMET 工作組批準，并已收錄到 COMET 數據庫中[14]。
2.2 關注與證候相關的指標
當代中醫臨床常用的診療模式包括中醫辨證論治、中醫辨病與辨證論治相結合、中醫辨證與專方專藥應用、西醫辨病與中醫辨證論治相結合、西醫辨病與專方應用、“無病從證，無證從病”等模式，其中最常用的是西醫辨病與中醫辨證論治相結合的現代病證結合模式[22]。在這些診療模式中，中醫證候評價占據了重要地位。目前大部分的中醫臨床研究報告了證候療效指標。因此，在制作 COS 時，證候相關的指標至少應納入結局指標原始清單。
將 COS 引入中醫臨床研究領域時曾提出，構建中醫臨床研究 COS 應考慮中醫證候[10]。不僅如此，國家食品藥品監督管理局在《中藥新藥臨床研究一般原則》、《中藥注冊管理補充規定》中也指出中藥臨床試驗應觀察中醫證候及療效[23, 24]。近些年證候類中藥新藥研究受到越來越多關注，因此對這類研究，可考慮構建中醫證候療效評價 COS[25]。
2.3 文獻研究應全面
目前的中醫臨床實踐及研究中，中醫治療方法（如中藥、推拿、針灸）往往作為一種輔助治療手段，西藥治療仍居主導地位。除非當前沒有有效的治療方法，或者有充分證據顯示停用常規西醫治療不會對患者造成損害，對多數疾病而言，僅有中醫干預而無西醫常規治療的研究很難通過倫理審查。加上目前中醫臨床研究的質量普遍較低，大部分中醫研究僅報告中間替代指標，只有極少數中醫研究報告終點指標[26, 27]，因此，為確保初始結局指標清單的全面性，研究者在進行系統評價時，應檢索西醫相關的研究，避免遺漏重要的結局指標。
2.4 選擇利益相關群體應全面
在共識過程中，應全面選擇相關利益群體，確保最終形成的 COS 具有廣泛代表性。《COMET 手冊》建議，在 COS 的制作中，至少衛生技術專業人員和患者應參與到研究中。而中醫臨床實踐及臨床研究一般結合了西醫的干預措施，因此，西醫領域的相關專家（如臨床醫生、臨床研究者）作為利益相關群體之一，也應參與到中醫臨床研究 COS 的制作中。
由于知識體系的不同，部分西醫專家很難理解中醫理論，甚至難以接受中醫。因此，事先了解西醫專家的喜好和價值觀，選擇對中醫研究感興趣的專家參與進來很重要，可減少因西醫專家對中醫的誤解而造成失訪或難以達成共識。此外，中西醫結合領域的專家對中、西醫的認識比較中立和客觀，因此可以作為利益相關群體之一參與研究。
《COMET 手冊》雖然指出，每個利益相關群體的專家代表越多越好，但制作中醫臨床研究 COS，應平衡好中、西醫領域專家的數量。西醫專家過少，其觀點容易被忽視，可能導致一些重要的結局指標不能被納入 COS；西醫專家過多，可能給共識造成困難，或導致最終的 COS 傾向于西醫研究而缺乏中醫特色。在德爾菲調查過程中，不建議對西醫專家進行中醫相關指標的調查，避免由于知識結構的差異而做出不合理判斷，影響最終 COS 的結果。
2.5 患者作為利益相關群體之一應具有代表性
中醫臨床實踐中，“四診合參”（望、聞、問、切）貫穿診斷、治療的始終，醫生和患者會有密切的溝通和交流，患者的參與度一般較高。制作中醫臨床研究 COS，患者應作為利益相關群體參與其中。在選擇患者時，應充分考慮患者的代表性，尤其是教育背景和社會地位。教育背景不同，可能會影響患者對研究的認識，也會在一定程度上影響社會地位或對社會地位的主觀感受，最終影響 COS 的結果。研究顯示，個體對社會地位的主觀感受越差，身體狀況越差[28, 29]，因此，社會地位的主觀感受可能會影響不同患者對結局指標重要性的認識。目前，我國城鎮居民和農村居民所患疾病的分布有一定差異，所面臨的壓力不同，健康狀況和對健康預期也不同，甚至在生活、工作的巨大壓力下，個體真實的社會地位和主觀的社會地位并不一致，若選擇的患者人群過于單一，則可能導致患者對結局指標重要性的認識不能代表所有患病人群，影響最終 COS 的構成。
2.6 強調結局指標的測量時間
目前中醫臨床研究的結局報告以中間替代指標為主，很少報告終點指標，因此，很多系統評價難以判斷中醫藥的長期療效。原因與當前大部分中醫臨床研究的隨訪時間較短有關，但也不排除存在選擇性報告的可能。我們認為，中醫藥治療的優勢病種以慢性病為主，不同研究的目的不同，觀察時間的長短也不同，一味追求報告終點指標并不合適。因此，在中醫 COS 中應明確每個結局指標測量的時間點，使中醫 COS 能適合隨訪時間不同的研究。
3 啟示
構建 COS 并將其應用到臨床研究中，可解決同類臨床研究結局報告異質性的問題，使更多研究可納入系統評價/Meta 分析中，給臨床實踐提供更高級別的證據[4]；可規范同類臨床研究中必須報告的指標，幫助系統評價研究者更容易識別研究中存在的選擇性報告偏倚[2, 30, 31]；報告重要的結局指標，可在一定程度上提高臨床研究的價值，減少研究經費的浪費[32]。若研究者選擇了不合理的結局指標或者結局指標測量工具，可能違背倫理，因為受試者承擔了參與臨床研究的風險，但由于研究質量或價值較低從而對整個知識體系的貢獻較少或沒有貢獻[33]。因此，規范臨床研究中應當報告的、重要的結局指標集合，可提高研究質量和價值，使研究結果能指導臨床決策[34]。
目前，國際上已有不少 COS 相關的研究，足以引起 COMET 工作組的重視并推出《COMET 手冊》來給當前的研究者提供指導和建議。制作 COS 的方法并沒有“金標準”，當前的方法學也并不完善，有很多問題尚不明確，需要進一步研究，但《COMET 手冊》的發布無疑可以規范當前的研究，提高 COS 的研究質量。
中醫臨床研究需要有中醫特色的 COS，給中醫臨床研究者提供選擇結局指標的依據，改變當前中醫臨床研究中常常報告中間替代指標，或生活質量、癥狀等主觀指標的現象，使中醫臨床研究能夠更加客觀化和規范化。在擬進行 COS 研究之前，研究者應有充分的文獻研究基礎。研究的目標疾病應是中醫治療有優勢的病種，疾病范圍不應過于寬泛，以免需要考慮疾病的共性而忽略個性，導致一些關鍵指標無法被納入 COS。目標疾病確定后，應初步進行文獻研究，分析不同研究結局指標報告的差異，明確構建中醫臨床研究 COS 的必要性。研究者需要檢索 COMET 數據庫，查詢有無相關的 COS 研究。如果有已完成的研究，則需要明確該研究是否為最新的研究，是否涵蓋了所有相關的利益群體，方法學是否完善。若已有研究的方法學不完善，或并不完全適合中醫臨床研究使用，仍可嘗試向 COMET 工作組申請進行新的研究。研究者需要提交一份簡單的研究計劃，經 COMET 工作組審核通過后，方可提交完整的研究方案，完成注冊。
制定中醫臨床研究 COS，需要保留中醫特色，考慮中醫證候。中醫證候能否被納入最終的 COS，至少需要在中醫臨床醫生和中醫臨床研究者中間達成共識。目前大部分的中醫臨床研究采用的是病證結合診療模式，其中中醫證候是患者的納入標準之一，也是療效評價指標之一。因此，筆者認為，不管中醫證候最終能否被納入 COS，都無法回避證候相關的指標，至少應該明確目標疾病的常見中醫證候，使 COS 的使用者在證候的選擇上保持一致。目前中醫臨床研究中，常采用癥狀積分法評價證候療效，因此，明確相關疾病常見證候的核心癥狀，可以減少中醫證候療效評價的異質性，有助于中醫證候療效進行同類比較或合并。
《中華人民共和國中醫藥法》的頒布，將保障和促進中醫藥事業的發展上升到國家戰略高度。中醫藥的發展若要保持長盛不衰的生命力，臨床療效是關鍵。而臨床療效評價需要有符合循證醫學標準的高質量證據，其中選擇合適的、重要的結局指標是基礎。制作 COS 并不意味著臨床研究者不可以選擇其它指標，而是規定所有臨床研究中至少應該報告 COS 的指標。本文通過解讀《COMET 手冊》，希望能有更多的中醫研究者關注 COS 研究，也期待相關研究者能完善方法學，并推廣應用到 COS 的研究中，使未來更多的臨床研究者在選擇結局指標時有據可循，能完整地報告核心指標，提高中醫臨床研究的質量和價值，使更多研究納入系統評價，為臨床實踐提供更高級別的證據。由此可見，COS 的研究將會促進循證中醫藥學的學科發展，為中醫藥事業的標準化、國際化發展貢獻力量。
同類臨床研究中測量和報告的結局指標有很大差異。有些研究沒有報告或沒有完整報告主要結局指標[1, 2]；有些研究報告了極少使用的結局指標，如治療腫瘤的文獻顯示有超過 25 000 個結局指標僅在臨床研究中出現一、兩次[3]。這導致很多研究結果不能納入系統評價或不能在系統評價中進行合并，無法給臨床實踐提供更高級別的證據，在一定程度上降低了研究價值，造成了浪費[4]。結局指標報告不完整，提示存在潛在的選擇性報告偏倚[5]，可能導致一些無效或不利的干預措施應用于臨床。
核心指標集（core outcome sets，COS）是解決以上問題的關鍵。COS 是指特定健康領域的臨床研究中應當報告的最小指標集合[6]。2010 年，國際知名的循證醫學領域專家成立“有效性試驗核心結局指標測量”（core outcome measures in effectiveness trials，COMET）工作組，致力于 COS 的構建、實施、傳播和更新。同年，“基于共識標準選擇健康測量工具”（consensus-based standards for the selection of health measurement instruments，COSMIN）工作組發布了 COSMIN 清單，主要用于評估患者報告結局（patient-reported outcomes，PRO）相關的測量工具質量[7]。2016 年，COS 報告指南（core outcome set-standards for reporting，The COS-STAR Statement）發布，規范了 COS 的報告標準[8]。同年，COMET 與 COSMIN 兩個工作組聯合發布《為“核心指標集”選擇結局指標測量工具的指南》[9]，致力于幫助研究者在完成 COS 后，為每一結局指標選擇個合適的測量工具。這些聲明和指南的發布是 COS 研究中的里程碑，為 COS 的研究提供了有利的方法學支持。
COS 的概念自 2013 年被我國研究者引入到中醫臨床研究領域以來[10, 11]，逐漸受到中醫研究者的關注，并陸續有相關的 COS 在 COMET 數據庫注冊，涉及穩定型心絞痛、慢性乙型肝炎、非瓣膜性房顫、非小細胞肺癌、高脂血癥等疾病[12-16]。目前 COMET 數據庫收錄的 COS 研究超過 1 000 項，但這些研究采用的方法及對細節問題的處理并不統一，研究質量尚不清楚。因此 2017 年 6 月，COMET 工作組發布了《COMET 手冊》 1.0 版，全面討論了在 COS 的制作、實施、復核、更新等方面的現狀及問題，并提出了推薦意見[17]。本文針對《COMET 手冊》的關鍵要點進行解讀，并結合中醫臨床研究特色，探討該手冊對構建中醫臨床研究 COS 的啟示，以期給相關研究者提供借鑒。
1 《COMET 手冊》的關鍵要點解讀
目前大部分 COS 的研究采用了系統評價、名義小組法、德爾菲調查、共識會議、半結構化訪談中的一種或多種方法，但是哪種方法是制作 COS 的“金標準”，目前并無定論。《COMET 手冊》討論了這些方法的優劣，并提出了 COS 的制作流程（圖 1）。
圖1
核心指標集的制作流程
1.1 COS 的制作方法
《COMET 手冊》提出制作 COS 的四個步驟，對每步可能影響研究結果的細節問題進行討論，并對某些問題給出推薦意見，具體如下：
1.1.1 確定 COS 的適用范圍
第一步是確定 COS 的適用范圍（包括目標疾病、目標人群、干預措施）。研究者應預先規定 COS 適用范圍：適用于特定疾病的全部人群或部分人群（如適用于所有乳腺癌患者，或僅用于轉移性乳腺癌患者）；適用于所有類型的干預措施或某種干預措施（如手術、化療）；適用于效果研究、效力研究或臨床實踐。
1.1.2 明確制作 COS 的必要性
第二步是明確制作 COS 的必要性。首先通過全面的文獻檢索以明確是否存在相關研究：若無相關研究，可對當前的臨床研究或系統評價報告的結局指標的多樣性進行評估，如使用結局矩陣展示結局指標的不一致性及潛在的報告偏倚[18]（表 1），明確構建 COS 的必要性；若有相關研究，則應慎重考慮是否有必要制作一個新的 COS。現有 COS 若選擇的利益相關群體較少，或共識范圍有限，或方法學不完善，則仍可向 COMET 工作組申請制作新的 COS。若有其他工作組正在進行研究，則考慮能否進行合作，以完善相關研究，避免重復。
表1
結局矩陣表舉例[18]
1.1.3 制定研究方案
第三步是制定研究方案。方案中，研究者應明確參與 COS 研究的利益相關群體（如醫生、研究者、患者、政策制定者、企業代表和公眾）。在選擇利益相關群體時，應考慮不同群體的參與者人數、代表性、參與能力及潛在的利益沖突。一般而言，至少衛生技術專業人員和患者應參與到研究中。
1.1.4 確定 COS 中應測量的結局指標
第四步是確定應納入 COS 的結局指標，主要有以下 6 個步驟：
① 通過系統評價構建結局指標原始清單。在進行系統評價時，文獻檢索時間應盡量縮短（如 24 個月以內），可避免工作量過大，也可幫助研究者獲得最新的結局指標。
② 定性研究，如對患者進行半結構化訪談。得到患者對結局指標重要性的認識，補充結局指標原始清單。
③ 將結局指標進行分類，可分為病死率、生理學（或病理生理學）指標、感染、疼痛、生活質量、心理健康、社會心理學指標、功能（或功能狀態）、治療的依從性、治療滿意度、資源利用（或醫療資源利用）、不良事件（或副作用）等 12 類。
④ 確定調查問卷中結局指標條目清單，問卷應保證結構清晰、內容全面、語言簡潔。
⑤ 明確短期結局指標及長期結局指標的測量時間。如一項 COS 建議僅在隨訪一年以上的研究中評估放射性損傷[19]。
⑥ 確定結局指標的重要程度。結局指標的重要程度是決定能否被納入 COS 的關鍵。大部分研究采用 9 分 Likert 評分系統，規定 1～3 分代表結局指標“不重要”，4～6 分代表“重要”，7～9 分代表“非常重要”。若某個結局指標得 7～9 分的比例超過 70%，則該指標可納入 COS。
但有許多因素可能影響不同利益相關群體對結局指標重要程度的判斷，甚至影響 COS 的最終結果，對此，《COMET 手冊》詳細討論了相關因素，并推薦了解決方法（表 2）。
表2
核心指標集的影響因素及推薦解決意見
1.2 為每個結局指標選擇一個合適的測量工具
制作 COS 的目的是為幫助臨床研究者或系統評價制作者選擇應當測量的結局指標，以提高研究價值。因此，在完成 COS 后，研究者也應為納入 COS 的每個指標選擇一個合適的測量工具，避免因測量工具的多樣性而造成結果無法合并。
1.3 COS 的推廣方法
完成 COS 后應通過多種途徑進行宣傳和推廣，鼓勵更多的研究者使用。同時，也可和雜志、資金資助方、臨床試驗注冊中心等進行合作，促使這些機構在接受論文發表、基金申請、研究方案注冊時，能夠審查相關研究是否使用了 COS，以促進 COS 的傳播和實施，也更有利于在研究發表時發現潛在的選擇性報告偏倚。
1.4 COS 的更新
制作 COS 的方法并沒有“金標準”，但不同方法的質量及其對結果的影響尚不完全明確，需要進一步研究。隨著研究的不斷補充和更新，COS 也應定期復核與更新（如每五年或每十年進行一次更新），以保證實用性和先進性。
2 《COMET 手冊》對構建中醫臨床研究 COS 的啟示
COS 的概念最初是一些西方學者針對臨床研究和系統評價中存在結局指標報告不一致的問題而提出的，屬于新興的研究領域。COS 的概念引入中醫臨床研究不足 5 年，目前只有少數研究者關注。《COMET 手冊》為 COS 的研究者提供了很好的方法學借鑒，但由于中、西醫理論體系的差異以及中醫研究中存在的特殊問題，并不能照搬《COMET 手冊》制作中醫臨床研究相關的 COS。因此，筆者針對《COMET 手冊》的內容，分析該手冊對構建中醫臨床研究 COS 的啟示，以期給相關研究者提供借鑒。
2.1 強調構建中醫臨床研究 COS 的必要性
《COMET 手冊》明確指出，在進行研究前，應首先明確構建 COS 的必要性。如筆者擬構建中醫治療房顫的 COS，首先在 COMET 數據庫中檢索到 3 項相關研究，僅有一項研究是由德國房顫聯盟和歐洲心律協會于 2007 發起，采用共識會議法，在死亡、中風、癥狀和生活質量、節律、左心室功能、治療費用、新興的結局指標（如凝血因子、炎癥介質、組織學和分子標記物）等 7 個方面達成共識[20]。此研究僅采用了共識會議法，并不清楚研究結果是否受個別專家影響。從近幾年發表的系統評價來看，此研究的使用情況并不樂觀：未推薦結局指標測量的時間，因此該 COS 是否適合隨訪時間較短的研究尚存疑問；未見復核與更新，最新的結局指標并未被考慮進去；納入的利益相關群體僅有臨床專家、企業代表和研究者，缺少患者的意見和觀點。因此，此項研究需要在方法學上進一步完善。
房顫的中醫臨床研究和系統評價顯示，中醫研究者所選擇的結局指標以臨床療效、癥狀及心電圖療效、中醫證候療效等替代指標為主，很少報告中風或病死率等重要結局[21]，與國外的研究有很大差異。因此中醫臨床研究照搬已有的 COS 并不完全合適。適合中醫臨床研究的 COS，至少要有中醫研究者參與；中醫臨床研究中常見的證候療效指標是否應納入 COS，至少需要在中醫臨床醫生和中醫臨床研究者中間達成共識；為了確保 COS 的可行性和推廣性，應有患者參與研究；根據循證醫學模式所提倡的最佳證據原則，構建 COS 應在系統評價的基礎上進行。綜上所述，筆者向 COMET 工作組申請制作房顫中醫臨床研究 COS，將其應用范圍設定為中醫治療有優勢的非瓣膜性房顫，被 COMET 工作組批準，并已收錄到 COMET 數據庫中[14]。
2.2 關注與證候相關的指標
當代中醫臨床常用的診療模式包括中醫辨證論治、中醫辨病與辨證論治相結合、中醫辨證與專方專藥應用、西醫辨病與中醫辨證論治相結合、西醫辨病與專方應用、“無病從證，無證從病”等模式，其中最常用的是西醫辨病與中醫辨證論治相結合的現代病證結合模式[22]。在這些診療模式中，中醫證候評價占據了重要地位。目前大部分的中醫臨床研究報告了證候療效指標。因此，在制作 COS 時，證候相關的指標至少應納入結局指標原始清單。
將 COS 引入中醫臨床研究領域時曾提出，構建中醫臨床研究 COS 應考慮中醫證候[10]。不僅如此，國家食品藥品監督管理局在《中藥新藥臨床研究一般原則》、《中藥注冊管理補充規定》中也指出中藥臨床試驗應觀察中醫證候及療效[23, 24]。近些年證候類中藥新藥研究受到越來越多關注，因此對這類研究，可考慮構建中醫證候療效評價 COS[25]。
2.3 文獻研究應全面
目前的中醫臨床實踐及研究中，中醫治療方法（如中藥、推拿、針灸）往往作為一種輔助治療手段，西藥治療仍居主導地位。除非當前沒有有效的治療方法，或者有充分證據顯示停用常規西醫治療不會對患者造成損害，對多數疾病而言，僅有中醫干預而無西醫常規治療的研究很難通過倫理審查。加上目前中醫臨床研究的質量普遍較低，大部分中醫研究僅報告中間替代指標，只有極少數中醫研究報告終點指標[26, 27]，因此，為確保初始結局指標清單的全面性，研究者在進行系統評價時，應檢索西醫相關的研究，避免遺漏重要的結局指標。
2.4 選擇利益相關群體應全面
在共識過程中，應全面選擇相關利益群體，確保最終形成的 COS 具有廣泛代表性。《COMET 手冊》建議，在 COS 的制作中，至少衛生技術專業人員和患者應參與到研究中。而中醫臨床實踐及臨床研究一般結合了西醫的干預措施，因此，西醫領域的相關專家（如臨床醫生、臨床研究者）作為利益相關群體之一，也應參與到中醫臨床研究 COS 的制作中。
由于知識體系的不同，部分西醫專家很難理解中醫理論，甚至難以接受中醫。因此，事先了解西醫專家的喜好和價值觀，選擇對中醫研究感興趣的專家參與進來很重要，可減少因西醫專家對中醫的誤解而造成失訪或難以達成共識。此外，中西醫結合領域的專家對中、西醫的認識比較中立和客觀，因此可以作為利益相關群體之一參與研究。
《COMET 手冊》雖然指出，每個利益相關群體的專家代表越多越好，但制作中醫臨床研究 COS，應平衡好中、西醫領域專家的數量。西醫專家過少，其觀點容易被忽視，可能導致一些重要的結局指標不能被納入 COS；西醫專家過多，可能給共識造成困難，或導致最終的 COS 傾向于西醫研究而缺乏中醫特色。在德爾菲調查過程中，不建議對西醫專家進行中醫相關指標的調查，避免由于知識結構的差異而做出不合理判斷，影響最終 COS 的結果。
2.5 患者作為利益相關群體之一應具有代表性
中醫臨床實踐中，“四診合參”（望、聞、問、切）貫穿診斷、治療的始終，醫生和患者會有密切的溝通和交流，患者的參與度一般較高。制作中醫臨床研究 COS，患者應作為利益相關群體參與其中。在選擇患者時，應充分考慮患者的代表性，尤其是教育背景和社會地位。教育背景不同，可能會影響患者對研究的認識，也會在一定程度上影響社會地位或對社會地位的主觀感受，最終影響 COS 的結果。研究顯示，個體對社會地位的主觀感受越差，身體狀況越差[28, 29]，因此，社會地位的主觀感受可能會影響不同患者對結局指標重要性的認識。目前，我國城鎮居民和農村居民所患疾病的分布有一定差異，所面臨的壓力不同，健康狀況和對健康預期也不同，甚至在生活、工作的巨大壓力下，個體真實的社會地位和主觀的社會地位并不一致，若選擇的患者人群過于單一，則可能導致患者對結局指標重要性的認識不能代表所有患病人群，影響最終 COS 的構成。
2.6 強調結局指標的測量時間
目前中醫臨床研究的結局報告以中間替代指標為主，很少報告終點指標，因此，很多系統評價難以判斷中醫藥的長期療效。原因與當前大部分中醫臨床研究的隨訪時間較短有關，但也不排除存在選擇性報告的可能。我們認為，中醫藥治療的優勢病種以慢性病為主，不同研究的目的不同，觀察時間的長短也不同，一味追求報告終點指標并不合適。因此，在中醫 COS 中應明確每個結局指標測量的時間點，使中醫 COS 能適合隨訪時間不同的研究。
3 啟示
構建 COS 并將其應用到臨床研究中，可解決同類臨床研究結局報告異質性的問題，使更多研究可納入系統評價/Meta 分析中，給臨床實踐提供更高級別的證據[4]；可規范同類臨床研究中必須報告的指標，幫助系統評價研究者更容易識別研究中存在的選擇性報告偏倚[2, 30, 31]；報告重要的結局指標，可在一定程度上提高臨床研究的價值，減少研究經費的浪費[32]。若研究者選擇了不合理的結局指標或者結局指標測量工具，可能違背倫理，因為受試者承擔了參與臨床研究的風險，但由于研究質量或價值較低從而對整個知識體系的貢獻較少或沒有貢獻[33]。因此，規范臨床研究中應當報告的、重要的結局指標集合，可提高研究質量和價值，使研究結果能指導臨床決策[34]。
目前，國際上已有不少 COS 相關的研究，足以引起 COMET 工作組的重視并推出《COMET 手冊》來給當前的研究者提供指導和建議。制作 COS 的方法并沒有“金標準”，當前的方法學也并不完善，有很多問題尚不明確，需要進一步研究，但《COMET 手冊》的發布無疑可以規范當前的研究，提高 COS 的研究質量。
中醫臨床研究需要有中醫特色的 COS，給中醫臨床研究者提供選擇結局指標的依據，改變當前中醫臨床研究中常常報告中間替代指標，或生活質量、癥狀等主觀指標的現象，使中醫臨床研究能夠更加客觀化和規范化。在擬進行 COS 研究之前，研究者應有充分的文獻研究基礎。研究的目標疾病應是中醫治療有優勢的病種，疾病范圍不應過于寬泛，以免需要考慮疾病的共性而忽略個性，導致一些關鍵指標無法被納入 COS。目標疾病確定后，應初步進行文獻研究，分析不同研究結局指標報告的差異，明確構建中醫臨床研究 COS 的必要性。研究者需要檢索 COMET 數據庫，查詢有無相關的 COS 研究。如果有已完成的研究，則需要明確該研究是否為最新的研究，是否涵蓋了所有相關的利益群體，方法學是否完善。若已有研究的方法學不完善，或并不完全適合中醫臨床研究使用，仍可嘗試向 COMET 工作組申請進行新的研究。研究者需要提交一份簡單的研究計劃，經 COMET 工作組審核通過后，方可提交完整的研究方案，完成注冊。
制定中醫臨床研究 COS，需要保留中醫特色，考慮中醫證候。中醫證候能否被納入最終的 COS，至少需要在中醫臨床醫生和中醫臨床研究者中間達成共識。目前大部分的中醫臨床研究采用的是病證結合診療模式，其中中醫證候是患者的納入標準之一，也是療效評價指標之一。因此，筆者認為，不管中醫證候最終能否被納入 COS，都無法回避證候相關的指標，至少應該明確目標疾病的常見中醫證候，使 COS 的使用者在證候的選擇上保持一致。目前中醫臨床研究中，常采用癥狀積分法評價證候療效，因此，明確相關疾病常見證候的核心癥狀，可以減少中醫證候療效評價的異質性，有助于中醫證候療效進行同類比較或合并。
《中華人民共和國中醫藥法》的頒布，將保障和促進中醫藥事業的發展上升到國家戰略高度。中醫藥的發展若要保持長盛不衰的生命力，臨床療效是關鍵。而臨床療效評價需要有符合循證醫學標準的高質量證據，其中選擇合適的、重要的結局指標是基礎。制作 COS 并不意味著臨床研究者不可以選擇其它指標，而是規定所有臨床研究中至少應該報告 COS 的指標。本文通過解讀《COMET 手冊》，希望能有更多的中醫研究者關注 COS 研究，也期待相關研究者能完善方法學，并推廣應用到 COS 的研究中，使未來更多的臨床研究者在選擇結局指標時有據可循，能完整地報告核心指標，提高中醫臨床研究的質量和價值，使更多研究納入系統評價，為臨床實踐提供更高級別的證據。由此可見，COS 的研究將會促進循證中醫藥學的學科發展，為中醫藥事業的標準化、國際化發展貢獻力量。
