劑量-反應 Meta 分析用于探討不同暴露水平（如藥物劑量）與結局之間的劑量效應關系。傳統劑量-反應 Meta 分析通常考慮單個自變量暴露對結局的影響。但在藥物臨床評價中常涉及多個因素（如藥物劑量和療程），這些變量之間通常存在相關性，忽略了這些因素的相關性可能導致估計值出現偏倚。此外，在可能的情況下，同時考慮多個因素與結局之間的關系將更具有臨床意義。本文在傳統藥物劑量-反應 Meta 分析模型的基礎上，擬提出同時處理兩個暴露因素（藥物劑量和療程）的三維劑量-反應 Meta 分析模型，以期解決上述傳統劑量-反應 Meta 分析的問題。
引用本文： 徐暢, 李玲, 賈鵬麗, 齊亞娜, 張超, 孫鑫. 藥物劑量-反應 Meta 分析中的三維模型初探. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1478-1481. doi: 10.7507/1672-2531.201704054 復制
劑量-反應 Meta 分析（dose-response meta-analysis，DRMA）是 Meta 分析的一種特殊形式，是將同類研究提供的特定暴露與結局之間的劑量-反應關系（dose-response relation）通過某種方式進行加權合并，獲得平均劑量效應的一種統計學工具[1]。DRMA 最初常被用于病因學研究，探討某種暴露（如飲酒）與疾病風險（如糖尿病）之間的關系。其方法學模型從最初的簡單線性關系，到復雜線性關系（如分段線性），發展到最終的非線性關系，功能上已逐漸完善[3]。
然而傳統 DRMA 模型適用性差，因為涉及參數間相關性估算，應用于數據信息較少的臨床研究十分困難，導致 DRMA 的使用受到一定限制[1]。此外，藥物臨床試驗在藥物劑量、用藥療程方面存在差異。傳統 DRMA 只能處理單個暴露因素與單個結局之間的劑量-反應關系，無法很好地處理多個暴露因素與結局的相關性問題。因此，研究和開發藥物劑量-時間-效應的三維 DRMA 模型具有重要意義。本文對傳統 DRMA 模型進行了回顧并對三維 DRMA 模型進行初步探討。
1 傳統DRMA模型
傳統 DRMA 按照合并方法可分為兩種：“一階段法”（one-stage approach）和“二階段法”（two-stage approach）[4]。每種方法對應不同模型。“一階段法”的思想是將所有納入研究考慮為一個整體，然后直接按照原始研究的常規回歸模型獲得“平均”劑量效應關系。其模型表達式如下（加粗表示矩陣）：
 |
Y 表示因變量相對危險度的對數（Log RR），矩陣
內元素表示自變量暴露水平，即劑量。矩陣
內元素為自變量的解釋系數，ε 則表示隨機誤差。進行對數轉換的目的是盡可能使轉換后的分布接近于正態分布。設定感興趣的期望值
。當結局指標為連續性變量時，無需對 Y 進行對數轉換。可以通過廣義最小二乘法、加權最小二乘法等方法獲取 β 的估算值：
'/> |
在廣義最小二乘法下，N 是效應量 Y 的相關性矩陣；在加權最小二乘法下，N 表示權重矩陣。
對于“二階段法”，在“first-stage”（計算單個研究的回歸系數，跟上述“一階段法”類似）基礎上，假設我們將每個納入研究看作一個獨立研究，并以
表示納入研究個數，以
表示暴露水平的分層數。我們可以用如下形式反映自變量與因變量之間的聯系：
 |
通過估算出每個納入研究的 β，然后通過固定或隨機效應模型將其加權合并，獲得“平均”的劑量效應關系。由于每個納入研究內部，都存在 n 個 β（比如假設一個 2 次自然回歸模型，此處就有 2 個 β，因此，為了考慮研究內這些 β 之間的相關性，我們需要借助多元正態分布的假設。對于非線性關系，當前模型每篇研究內至少存在 2 個回歸系數，我們不妨假設每篇研究內有 2 個 β，分別記為 β1 和 β2，此時隨機效應模型下的二元正態假設表達式如下：
 |
其中
表示隨機誤差矩陣，ρ 表示
和
之間的相關性，Ω 表示研究間異質性矩陣，當 Ω 等于零時，模型則變為固定效應模型[2]。對于線性關系，單篇研究僅僅包含一個回歸系數，此時，“二階段法”的第二階段無需使用二元正態分布方法，只需按照普通 Meta 分析方法將單個研究的回歸系數合并即可。
2 藥物的劑量-時間-效應模型
傳統 DRMA 模型僅考慮一個自變量，即模型中自變量只有一個維度（因變量）。因此，在分析藥物劑量效應關系時，往往需將藥物用量和用藥時間分別考慮。這種方法將獲得兩個獨立的、基于二維平面的結果：第一個結果是藥物用量與結局之間的劑量效應，第二個是用藥時間與結局之間的劑量效應。然而，這種方法并沒考慮藥物用量與用藥時間之間的相關性。而臨床上，藥物用量與用藥時間是相互影響的。因此，它們之間并不是獨立的，需要同時考慮三者間相互關系，從而存在三個維度，我們稱為三維 DRMA 模型。比如，在一定時間范圍內，臨床上用藥量越大，效果越好；而康復時間越快的情況下用藥時間可能就越短。在傳統 DRMA 基礎上，我們以 x1 和 x2 分別表示藥物用量和用藥時間，不考慮交互作用的情況下，藥物用量-時間效應的單個研究劑量模型可如下表示：
 |
對于簡單線性關系，上式中矩陣 β 和 X 可直接由二維的線性組合降底為一維的點，因此公式可直接寫成如下形式：
 |
以
表示納入研究個數，j =
表示暴露水平的分層數，此時三維 DRMA 的模型可表示如下，
 |
對于復雜線性或非線性關系，我們假設采用二次回歸函數逼近劑量曲線（也可考慮分段線性模型），將式（5）中左邊部分進行拆分后，則可寫成更為直觀的表達式：
 |
 |
繼續以
表示納入研究個數，
表示暴露水平的分層數，則基于二次回歸函數的三維 DRMA 模型可用矩陣表示如下：
 |
此時的模型，考慮了藥物用量和用藥時間兩個變量對結局的影響，所表達的意義與傳統 DRMA 模型不同。傳統 DRMA 的意義為：當藥物用量（或用藥時間）為多少時，對應結局的危險度（或其他效應量）；三維 DRMA 模型的意義為：當藥物用量為多少且用藥多長時，對應結局的危險度。假如我們只考慮簡單線性模型，傳統 DRMA 的意義則為：當藥物用量（或用藥時間）變化一個單位時，結局風險（或其他效應量）的變化量；三維 DRMA 模型的意義為：當藥物用量變化一個單位且用藥時間變化一個單位時，結局風險的變化量。
3 三維DRMA模型面臨的挑戰
3.1 模型合并方法的挑戰
由上文內容可知，對于三維線性 DRMA 模型，其合并模型實際上類似于傳統基于二次回歸函數的非線性 DRMA 模型。前者納入的單個研究包含兩個回歸參數（β1 和 β2，后者因為基于二次回歸函數，單篇研究也只包含兩個回歸參數。因此，三維線性 DRMA 的合并方法仍然可以通過假設一個二元正態分布，如公式（4）所描述，對這些研究的回歸系數進行合并。
而對于三維非線性 DRMA 模型，假設基于二次回歸函數（次數 n=1，2，單篇研究內存在 4 個回歸系數（每個自變量各 2 個）。由于自變量存在兩個，因此在使用“二階段法”合并時，分別有兩個不同（均值及方差不同）的二元正態分布，單個二元正態分布內部考慮了單個自變量內兩個回歸系數的相關性，兩個二元正態分布之間則需考慮兩個分布之間的相關性。如何考慮兩個分布之間的相關性，是當前方法學最大的挑戰。按照 Meta 分析的前提假設，繼續將兩個分布看作是第三層二元正態分布的均值，也即二元正態分布下嵌入的二元正態分布（三維空間里的三維空間），如下：
 |
此種模型能將兩個分布之間的相關性考慮在內，然而，如何通過軟件計算相關參數及結果存在巨大挑戰。當然，如果使用前文提到的一階段法，可以解決部分問題。
3.2 亞組分析的挑戰
亞組分析的一個重要作用是探討不同亞組之間潛在的差異。而檢驗兩個亞組間效應量存在真實差異的方法是交互作用（interaction）檢驗。對于只涉及點估計的普通 Meta 分析而言，交互作用的計算較為簡單，即通過一元正態分布假設檢驗即可，具體為用兩個點估計（效應量）對數之差，除以兩個點估計值標準誤對數的“綜合”標準誤對數，獲得 P 值來判斷[5]。對于傳統 DRMA 而言，交互作用的計算則涉及二元正態分布的假設檢驗，這也可以通過相關公式獲得。然而，對于三維 DRMA，交互作用的計算則涉及高維空間算法，復雜程度遠遠高于二元正態分布的二維空間算法。因此，如何獲取三維 DRMA 的亞組間的交互作用又是另一大挑戰。
3.3 其他挑戰
其他挑戰還包括：① 三維立體模型下，如何檢測發表偏倚？如何計算異質性大小？如何表示三維置信區間？此時，對應三維劑量曲線上的任意一個點估計的置信區間為以點估計為圓心，以 3.96 倍的標準誤為直徑的圓；② 本文的模型，實際上是針對一種干預措施的用量及時間兩個作用維度。但當考慮多個干預措施時，也即基于三維 DRMA 的網狀 Meta 分析時，如何建立相關模型？建立模型后如何計算相關參數；③ 模型中是否加入交互作用項，當模型探討的是多個干預措施（前文討論的是一個干預的兩個維度），需要考慮并建立這些干預措施之間的相互作用項，此時模型更為復雜。并且，本文為簡化模型，將同一干預措施的不同維度內的交互作用進行了忽略，僅考慮了兩個維度之間的相關性，同一干預措施的兩個維度的交互作用是否應該進行考慮也需要進一步商榷和探討；④ 此外，還有另一些方法學以外的挑戰，如怎樣讓模型更容易理解，特別是統計基礎薄弱的臨床一線工作者。
4 討論
本文回顧了傳統劑量-反應 Meta 分析的模型及合并方法，并以傳統模型為基礎從統計學角度探討了藥物劑量-時間-效應三維劑量-反應 Meta 分析模型的特點。三維模型的優勢在于能同時考慮兩個自變量的暴露水平變化與結局之間的三維劑量效應關系，而這在藥物臨床研究領域非常常見。
除了上文中提到的臨床藥物干預需要同時考慮藥物用量及用藥時間，一些復雜干預如針灸的相關劑量效應研究也可采用相似的方法：如針灸的頻次和療程的協同作用對疾病結局的影響。同時，本模型也適用于傳統病因學研究，如探討吸煙量與飲酒量對膀胱癌的協同劑量效應關系。因為生活習慣往往存在內部關聯性，因此綜合考慮各種生活習慣對疾病的協同劑量效應關系，比單種暴露與疾病之間的劑量效應關系有更大的臨床價值。值得注意的是，部分變量之間可能存在交互作用，因此在實際操作中，需根據具體情況對交互項進行考慮。
綜上所述，本文提出了三維 DRMA 模型的概念，并對三維 DRMA 模型從統計學層面進行了相關探討，將不同暴露或干預水平的協同作用對結局的影響同時進行考慮，使 DRMA 的方法學進一步發展，并使 DRMA 的適用普遍性得到提升。同時，本文還對三維 DRMA 面臨的挑戰進行了分析。盡管當前的統計方法很難解決這些復雜的問題，但我們相信隨著研究的進一步深入，許多問題將得到合理的解決。
劑量-反應 Meta 分析（dose-response meta-analysis，DRMA）是 Meta 分析的一種特殊形式，是將同類研究提供的特定暴露與結局之間的劑量-反應關系（dose-response relation）通過某種方式進行加權合并，獲得平均劑量效應的一種統計學工具[1]。DRMA 最初常被用于病因學研究，探討某種暴露（如飲酒）與疾病風險（如糖尿病）之間的關系。其方法學模型從最初的簡單線性關系，到復雜線性關系（如分段線性），發展到最終的非線性關系，功能上已逐漸完善[3]。
然而傳統 DRMA 模型適用性差，因為涉及參數間相關性估算，應用于數據信息較少的臨床研究十分困難，導致 DRMA 的使用受到一定限制[1]。此外，藥物臨床試驗在藥物劑量、用藥療程方面存在差異。傳統 DRMA 只能處理單個暴露因素與單個結局之間的劑量-反應關系，無法很好地處理多個暴露因素與結局的相關性問題。因此，研究和開發藥物劑量-時間-效應的三維 DRMA 模型具有重要意義。本文對傳統 DRMA 模型進行了回顧并對三維 DRMA 模型進行初步探討。
1 傳統DRMA模型
傳統 DRMA 按照合并方法可分為兩種：“一階段法”（one-stage approach）和“二階段法”（two-stage approach）[4]。每種方法對應不同模型。“一階段法”的思想是將所有納入研究考慮為一個整體，然后直接按照原始研究的常規回歸模型獲得“平均”劑量效應關系。其模型表達式如下（加粗表示矩陣）：
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Y 表示因變量相對危險度的對數（Log RR），矩陣
內元素表示自變量暴露水平，即劑量。矩陣
內元素為自變量的解釋系數，ε 則表示隨機誤差。進行對數轉換的目的是盡可能使轉換后的分布接近于正態分布。設定感興趣的期望值
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在廣義最小二乘法下，N 是效應量 Y 的相關性矩陣；在加權最小二乘法下，N 表示權重矩陣。
對于“二階段法”，在“first-stage”（計算單個研究的回歸系數，跟上述“一階段法”類似）基礎上，假設我們將每個納入研究看作一個獨立研究，并以
表示納入研究個數，以
表示暴露水平的分層數。我們可以用如下形式反映自變量與因變量之間的聯系：
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通過估算出每個納入研究的 β，然后通過固定或隨機效應模型將其加權合并，獲得“平均”的劑量效應關系。由于每個納入研究內部，都存在 n 個 β（比如假設一個 2 次自然回歸模型，此處就有 2 個 β，因此，為了考慮研究內這些 β 之間的相關性，我們需要借助多元正態分布的假設。對于非線性關系，當前模型每篇研究內至少存在 2 個回歸系數，我們不妨假設每篇研究內有 2 個 β，分別記為 β1 和 β2，此時隨機效應模型下的二元正態假設表達式如下：
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表示隨機誤差矩陣，ρ 表示
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之間的相關性，Ω 表示研究間異質性矩陣，當 Ω 等于零時，模型則變為固定效應模型[2]。對于線性關系，單篇研究僅僅包含一個回歸系數，此時，“二階段法”的第二階段無需使用二元正態分布方法，只需按照普通 Meta 分析方法將單個研究的回歸系數合并即可。
2 藥物的劑量-時間-效應模型
傳統 DRMA 模型僅考慮一個自變量，即模型中自變量只有一個維度（因變量）。因此，在分析藥物劑量效應關系時，往往需將藥物用量和用藥時間分別考慮。這種方法將獲得兩個獨立的、基于二維平面的結果：第一個結果是藥物用量與結局之間的劑量效應，第二個是用藥時間與結局之間的劑量效應。然而，這種方法并沒考慮藥物用量與用藥時間之間的相關性。而臨床上，藥物用量與用藥時間是相互影響的。因此，它們之間并不是獨立的，需要同時考慮三者間相互關系，從而存在三個維度，我們稱為三維 DRMA 模型。比如，在一定時間范圍內，臨床上用藥量越大，效果越好；而康復時間越快的情況下用藥時間可能就越短。在傳統 DRMA 基礎上，我們以 x1 和 x2 分別表示藥物用量和用藥時間，不考慮交互作用的情況下，藥物用量-時間效應的單個研究劑量模型可如下表示：
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對于簡單線性關系，上式中矩陣 β 和 X 可直接由二維的線性組合降底為一維的點，因此公式可直接寫成如下形式：
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表示暴露水平的分層數，此時三維 DRMA 的模型可表示如下，
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對于復雜線性或非線性關系，我們假設采用二次回歸函數逼近劑量曲線（也可考慮分段線性模型），將式（5）中左邊部分進行拆分后，則可寫成更為直觀的表達式：
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表示納入研究個數，
表示暴露水平的分層數，則基于二次回歸函數的三維 DRMA 模型可用矩陣表示如下：
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此時的模型，考慮了藥物用量和用藥時間兩個變量對結局的影響，所表達的意義與傳統 DRMA 模型不同。傳統 DRMA 的意義為：當藥物用量（或用藥時間）為多少時，對應結局的危險度（或其他效應量）；三維 DRMA 模型的意義為：當藥物用量為多少且用藥多長時，對應結局的危險度。假如我們只考慮簡單線性模型，傳統 DRMA 的意義則為：當藥物用量（或用藥時間）變化一個單位時，結局風險（或其他效應量）的變化量；三維 DRMA 模型的意義為：當藥物用量變化一個單位且用藥時間變化一個單位時，結局風險的變化量。
3 三維DRMA模型面臨的挑戰
3.1 模型合并方法的挑戰
由上文內容可知，對于三維線性 DRMA 模型，其合并模型實際上類似于傳統基于二次回歸函數的非線性 DRMA 模型。前者納入的單個研究包含兩個回歸參數（β1 和 β2，后者因為基于二次回歸函數，單篇研究也只包含兩個回歸參數。因此，三維線性 DRMA 的合并方法仍然可以通過假設一個二元正態分布，如公式（4）所描述，對這些研究的回歸系數進行合并。
而對于三維非線性 DRMA 模型，假設基于二次回歸函數（次數 n=1，2，單篇研究內存在 4 個回歸系數（每個自變量各 2 個）。由于自變量存在兩個，因此在使用“二階段法”合并時，分別有兩個不同（均值及方差不同）的二元正態分布，單個二元正態分布內部考慮了單個自變量內兩個回歸系數的相關性，兩個二元正態分布之間則需考慮兩個分布之間的相關性。如何考慮兩個分布之間的相關性，是當前方法學最大的挑戰。按照 Meta 分析的前提假設，繼續將兩個分布看作是第三層二元正態分布的均值，也即二元正態分布下嵌入的二元正態分布（三維空間里的三維空間），如下：
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此種模型能將兩個分布之間的相關性考慮在內，然而，如何通過軟件計算相關參數及結果存在巨大挑戰。當然，如果使用前文提到的一階段法，可以解決部分問題。
3.2 亞組分析的挑戰
亞組分析的一個重要作用是探討不同亞組之間潛在的差異。而檢驗兩個亞組間效應量存在真實差異的方法是交互作用（interaction）檢驗。對于只涉及點估計的普通 Meta 分析而言，交互作用的計算較為簡單，即通過一元正態分布假設檢驗即可，具體為用兩個點估計（效應量）對數之差，除以兩個點估計值標準誤對數的“綜合”標準誤對數，獲得 P 值來判斷[5]。對于傳統 DRMA 而言，交互作用的計算則涉及二元正態分布的假設檢驗，這也可以通過相關公式獲得。然而，對于三維 DRMA，交互作用的計算則涉及高維空間算法，復雜程度遠遠高于二元正態分布的二維空間算法。因此，如何獲取三維 DRMA 的亞組間的交互作用又是另一大挑戰。
3.3 其他挑戰
其他挑戰還包括：① 三維立體模型下，如何檢測發表偏倚？如何計算異質性大小？如何表示三維置信區間？此時，對應三維劑量曲線上的任意一個點估計的置信區間為以點估計為圓心，以 3.96 倍的標準誤為直徑的圓；② 本文的模型，實際上是針對一種干預措施的用量及時間兩個作用維度。但當考慮多個干預措施時，也即基于三維 DRMA 的網狀 Meta 分析時，如何建立相關模型？建立模型后如何計算相關參數；③ 模型中是否加入交互作用項，當模型探討的是多個干預措施（前文討論的是一個干預的兩個維度），需要考慮并建立這些干預措施之間的相互作用項，此時模型更為復雜。并且，本文為簡化模型，將同一干預措施的不同維度內的交互作用進行了忽略，僅考慮了兩個維度之間的相關性，同一干預措施的兩個維度的交互作用是否應該進行考慮也需要進一步商榷和探討；④ 此外，還有另一些方法學以外的挑戰，如怎樣讓模型更容易理解，特別是統計基礎薄弱的臨床一線工作者。
4 討論
本文回顧了傳統劑量-反應 Meta 分析的模型及合并方法，并以傳統模型為基礎從統計學角度探討了藥物劑量-時間-效應三維劑量-反應 Meta 分析模型的特點。三維模型的優勢在于能同時考慮兩個自變量的暴露水平變化與結局之間的三維劑量效應關系，而這在藥物臨床研究領域非常常見。
除了上文中提到的臨床藥物干預需要同時考慮藥物用量及用藥時間，一些復雜干預如針灸的相關劑量效應研究也可采用相似的方法：如針灸的頻次和療程的協同作用對疾病結局的影響。同時，本模型也適用于傳統病因學研究，如探討吸煙量與飲酒量對膀胱癌的協同劑量效應關系。因為生活習慣往往存在內部關聯性，因此綜合考慮各種生活習慣對疾病的協同劑量效應關系，比單種暴露與疾病之間的劑量效應關系有更大的臨床價值。值得注意的是，部分變量之間可能存在交互作用，因此在實際操作中，需根據具體情況對交互項進行考慮。
綜上所述，本文提出了三維 DRMA 模型的概念，并對三維 DRMA 模型從統計學層面進行了相關探討，將不同暴露或干預水平的協同作用對結局的影響同時進行考慮，使 DRMA 的方法學進一步發展，并使 DRMA 的適用普遍性得到提升。同時，本文還對三維 DRMA 面臨的挑戰進行了分析。盡管當前的統計方法很難解決這些復雜的問題，但我們相信隨著研究的進一步深入，許多問題將得到合理的解決。