衛生經濟學分析近年來愈發受到重視，開展衛生經濟學研究需掌握相關軟件的使用。TreeAge Pro 軟件是一款廣泛應用于醫藥決策領域的軟件，其可進行決策分析、成本-效果分析、Monte Carlo 模擬等。該軟件功能強大且具有良好的可視化效果，可根據疾病模型構建 Markov 疾病轉歸模型進行 Markov 分析，亦可根據其他需求建立決策樹與影響圖進行決策分析。本文采用實例剖析的方式對該軟件基于 Markov 模型實現成本-效果分析進行簡要介紹，并對主要圖表結果進行解讀。
引用本文： 桂裕亮, 韓晟, 翁鴻, 曾憲濤, 吳斌. 應用 TreeAge Pro 軟件實現基于Markov 模型的成本-效果分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(1): 116-120. doi: 10.7507/1672-2531.201707008 復制
衛生經濟學評價（Economic evaluation）是應用技術經濟分析和評價方法將相關衛生規劃或衛生活動的投入（衛生成本）和產出（效果、效益、效用）進行比較評價的一種方法，其目的是為政府及衛生決策部門提供合理的決策依據，使有限的衛生資源得到合理配置和有效利用，即研究健康投資的最優使用方法[1-3]。常用的衛生經濟學評價方法包括最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）[4]、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）[5]、成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）[6]和成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）[7]。隨著國內從事衛生經濟學評價研究及實踐的學者日益增多，掌握衛生經濟學評價方法相關軟件是開展衛生經濟學評價研究的必備技能，本文通過實例介紹如何應用 TreeAge Pro 軟件[8]實現基于 Markov 模型[9]的成本-效果分析。
1 簡介
1.1 TreeAge Pro 軟件
TreeAge Pro 軟件由 TreeAge 公司開發，可在 Windows、Mac 和 Linux 操作系統上運行。該軟件主要用于構建、分析決策樹、Markov 模型，是一種優良的可視化建模工具，可利用于諸多方面，如研究風險評估中的不確定性、最優化資源的使用、決策分析、成本-效果分析、蒙特卡洛模擬等。
TreeAge 是一款收費軟件，在其官方網站（www.treeage.com）購買使用權限后，遵照說明完成軟件的注冊和激活后即可正常使用。TreeAge 分為 TreeAge Pro Health 和 TreeAge Pro Core，其中 TreeAge Pro Health 包含 Core 核心功能模塊、Excel 模塊和 HealthCare 模塊，分別用于模型構建及分析、Excel 交互、成本效用及 Markov 的計算模擬；TreeAge Pro Core 僅包含 TreeAge Pro Health 的前兩種功能。TreeAge Pro 每年更新兩次，目前最新版本為 TreeAge Pro 2017 R1。本文以 TreeAge Pro 2011 為例進行介紹。
啟動軟件后，顯示 TreeAge Pro 2011 操作界面，如圖 1。最上方為菜單欄，由“File”（文件）、“Edit”（編輯）、“Node”（節點）、“SubTree”（子樹）、“Tree”（樹）、“Analysis”（分析）、“Windows”（窗口）和“Help”（幫助）8 個子菜單構成。其中“File”菜單主要包含“New”（新建）、“Open”（打開）、“Save”（保存）和“Save as”（另存為）命令，且可通過“Import”或“Export”載入或輸出 trex 等相關類型文件并保存；“Edit”菜單主要用于撤銷、恢復相關命令，同時粘貼、復制、剪切相關子樹；“Node”菜單主要用于增加分枝、增加刪除節點及改變節點的類型。“Subtree”菜單主要用于選擇刪除子樹，克隆子樹及刪除克隆的子樹；“Tree”菜單用于選擇根及決策樹屬性參數查看更改；“Analysis”菜單主要用于分析，包括回溯、敏感性分析、蒙特卡洛模擬、馬爾科夫隊列等；“Windows”菜單主要用于各種參數屬性窗口選擇及編輯。
圖1
TreeAge Pro 2011 工作界面
1.2 Markov 模型假設及示例數據
Markov 模型起源于俄國著名數學家馬爾科夫。它是一種無后效應的離散型隨機過程，主要用于研究系統的“狀態”及狀態“轉移”[9, 10]。在衛生經濟學方面亦稱為疾病轉歸模型，主要是將所研究的疾病按其對健康的影響程度劃分為多個不同的健康狀態，并根據各狀態在一定時間內的相互轉化概率來模擬疾病的發展過程，結合每個狀態上資源消耗和健康結果的多次循環計算，估計疾病發展的結局及其是否具有成本效果。
本文以達沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病（CML）慢性期患者的數據[11-15]為例，繪制 CML 患者的疾病進展過程（圖 2）。
圖2
CML 患者疾病進展模型
CP：慢性期； AP/BP：急性期/爆發期；Death：死亡
1.3 軟件操作
在圖 1 所示的工作界面右側“Palette”（控制窗板）中選擇“Decision”將其拖入模型編輯窗口，并在“Decision”橫線上方輸入模型名稱。雙擊“Decision”，將自動出現兩個分枝，即機會結。右鍵點擊機會結，選擇“Change Type”，更改節點狀態為“Markov”節并命名“Dasatinib”，再次雙擊“Markov”結，出現“Chance”結，重復雙擊直到出現三個機會結。分別給三種狀態命名“CP”、“AP/BP”和“Death”。右擊“Death”結，選擇“Change Type”中“Terminal”，定義“Death”為吸收狀態。處于此狀態的個體不能退出，也沒有下級樹或分枝，通常作為循環的終點。
第二步，增加初始概率。在分支下方輸入事件發生的概率，需要注意每個節點發出的所有分枝的概率之和應該為 1；點擊“CP”狀態下方的省列號，輸入“1”；“AP/CP”和“Death”狀態均輸入初始概率“0”。雙擊“CP”狀態，自動增加兩個分枝，重復上述步驟，增加下級樹，在下級樹的輸入框中輸入樹的名稱“Keep”、“Progression”、“Die”，并分別輸入相應的轉移概率，TreeAge Pro中，“#”表示剩余的概率。重復以上步驟為“AP/BP”、“Death”狀態增加下級樹，并定義相應的轉化概率。
第三步，創建跳級。右擊“Keep”狀態后的機會結，選擇“Change Type”，使狀態改變為“CP”，為其創建跳級樹。在 Markov 信息框中設置循環終止條件信息。
同理在另一個 Markov 結，為 Nilotinib 創建分支樹。在 Tree Prefence 中修改計算方法為 Cost effectiveness。雙擊“Markov”狀態，出現 Markov 信息框，完善 Markov 狀態信息，包括“Init cost”、“incr cost”、“Final cost”、“Init Eff”、“incr Eff”、“Final Eff”。TreeAge pro 軟件所構建的 Markov 模型如圖 3 所示。
圖3
TreeAge Pro 軟件構建的 Markov 模型
dasatinib：達沙替尼；nilotinib：尼洛替尼；CP：慢性期； AP/BP：急性期/爆發期；Death：死亡；keep：維持；progression：進展；die：死亡
2 圖表生成及其解讀
2.1 成本-效果分析
點擊“Analysis>Cost Effectiveness”即可產生成本-效果分析結果表（表 1）。達沙替尼和尼洛替尼的預期成本分別為 686 247.88 元和 881 090.43 元，預期健康產出分別為 6.32 個質量調整生命年（QALY）和 7.01 個 QALY。與達沙替尼相比，尼洛替尼的增量成本為 194 842.54 元，增量效果為 0.69 個 QALY，增量成本-效果比（ICER）為 280 352.55，即與達沙替尼相比，尼洛替尼每多增加 1 個 QALY，需多付出 280 352.55 元。根據文獻資料顯示，意愿支付閾值（willingness to pay，WTP）為 100 000.00 元/QALY，ICER 大于 WTP，故尼洛替尼不具有成本-效果優勢。
表1
尼洛替尼與達沙替尼比較治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病慢性期患者的成本-效果分析結果
2.2 敏感性分析
衛生經濟學中的不確定性來源于研究設計、研究角度、成本與治療結果的測量與估價、貼現和統計分析。可通過敏感性分析減少不確定性，用來評價改變假設和某些關鍵變量在一定范圍的估計值，如藥品價格、健康效用和貼現率等。敏感性分析方法主要包括：單因素和多因素敏感性分析、閾值分析法、極端值分析法和概率敏感性分析法。在 TreeAge Pro 軟件中，可進行單因素敏感性分析、多因素敏感性分析和概率敏感性分析。本研究納入敏感性分析的參數包括達沙替尼與尼洛替尼的成本、健康效用值和轉移概率，變化范圍為±25%，其中貼現率變化為 0%～6%。
2.2.1 單因素敏感性分析
點擊“Analysis>Sensitivity Analysis>1-Way…”，在“1-Way Sensitivity Analysis Setup”中對變量進行設定，點擊確認。結果如圖 4，圖中每一個分析變量以橫條表示，橫坐標為凈收益預計值或增量成本-效果比，橫條跨越范圍代表對應的凈收益估計值或增量成本-效果比。橫條跨越的范圍越大，代表變量對估計值的影響越大。颶風圖結果表明尼洛替尼的價格及 AP/BP 健康狀態下健康效用對結果的影響較為顯著。
圖4
尼洛替尼與達沙替尼比較治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病慢性期患者的單因素敏感性分析颶風圖
cnil：尼洛替成本；EffniloAP/BP：使用尼洛替尼急性期/爆發期的效用值；EffniloCP：使用尼洛替尼慢性期的效用；cAE ：治療不良反應的成本；disrate：貼現率；cdasa：達沙替尼的成本；EffdasaCP：使用達沙替尼慢性期效用；EffdasaAP/BP：使用達沙替尼急性期/爆發期效用
2.2.2 多因素敏感性分析
點擊”Analysis>Sensitivity Analysis>2-Way…”，在“2-Way Sensitivity Analysis Setup”中對變量進行設定，點擊確認。結果如圖 5，紅色區域代表尼洛替尼的治療方案，藍色區域代表達沙替尼的治療方案，面積大者為優勢方案。隨著藥物成本的改變，在達沙替尼治療成本大于 74 000 元，尼洛替尼治療成本小于 67 000 元時，尼洛替尼具有成本-效果優勢。
圖5
尼洛替尼與達沙替尼比較治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病慢性期患者的雙因素敏感性分析結果圖
3 小結
本文以尼洛替尼與達沙替尼比較治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病慢性期患者的 Markov 模型為例，簡介了如何運用 TreeAge Pro 軟件完成基于 Markov 模型的成本-效果分析。TreeAge Pro 軟件具有良好的可視化效果，不僅可根據疾病模型構建 Markov 疾病轉歸模型進行 Markov 分析，還可以根據其他需求建立決策樹與影響圖完成決策分析。本文只簡要介紹了 TreeAge Pro 的簡單操作，更深層次的學習可以參照軟件官方所給出的用戶手冊[16]；同時，TreeAge 官網也提供 TreeAge Pro 軟件的公眾培訓課程，如在使用過程中遇到問題也可以加入官方的網絡社區進行探討[8]。
衛生經濟學評價（Economic evaluation）是應用技術經濟分析和評價方法將相關衛生規劃或衛生活動的投入（衛生成本）和產出（效果、效益、效用）進行比較評價的一種方法，其目的是為政府及衛生決策部門提供合理的決策依據，使有限的衛生資源得到合理配置和有效利用，即研究健康投資的最優使用方法[1-3]。常用的衛生經濟學評價方法包括最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）[4]、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）[5]、成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）[6]和成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）[7]。隨著國內從事衛生經濟學評價研究及實踐的學者日益增多，掌握衛生經濟學評價方法相關軟件是開展衛生經濟學評價研究的必備技能，本文通過實例介紹如何應用 TreeAge Pro 軟件[8]實現基于 Markov 模型[9]的成本-效果分析。
1 簡介
1.1 TreeAge Pro 軟件
TreeAge Pro 軟件由 TreeAge 公司開發，可在 Windows、Mac 和 Linux 操作系統上運行。該軟件主要用于構建、分析決策樹、Markov 模型，是一種優良的可視化建模工具，可利用于諸多方面，如研究風險評估中的不確定性、最優化資源的使用、決策分析、成本-效果分析、蒙特卡洛模擬等。
TreeAge 是一款收費軟件，在其官方網站（www.treeage.com）購買使用權限后，遵照說明完成軟件的注冊和激活后即可正常使用。TreeAge 分為 TreeAge Pro Health 和 TreeAge Pro Core，其中 TreeAge Pro Health 包含 Core 核心功能模塊、Excel 模塊和 HealthCare 模塊，分別用于模型構建及分析、Excel 交互、成本效用及 Markov 的計算模擬；TreeAge Pro Core 僅包含 TreeAge Pro Health 的前兩種功能。TreeAge Pro 每年更新兩次，目前最新版本為 TreeAge Pro 2017 R1。本文以 TreeAge Pro 2011 為例進行介紹。
啟動軟件后，顯示 TreeAge Pro 2011 操作界面，如圖 1。最上方為菜單欄，由“File”（文件）、“Edit”（編輯）、“Node”（節點）、“SubTree”（子樹）、“Tree”（樹）、“Analysis”（分析）、“Windows”（窗口）和“Help”（幫助）8 個子菜單構成。其中“File”菜單主要包含“New”（新建）、“Open”（打開）、“Save”（保存）和“Save as”（另存為）命令，且可通過“Import”或“Export”載入或輸出 trex 等相關類型文件并保存；“Edit”菜單主要用于撤銷、恢復相關命令，同時粘貼、復制、剪切相關子樹；“Node”菜單主要用于增加分枝、增加刪除節點及改變節點的類型。“Subtree”菜單主要用于選擇刪除子樹，克隆子樹及刪除克隆的子樹；“Tree”菜單用于選擇根及決策樹屬性參數查看更改；“Analysis”菜單主要用于分析，包括回溯、敏感性分析、蒙特卡洛模擬、馬爾科夫隊列等；“Windows”菜單主要用于各種參數屬性窗口選擇及編輯。
圖1
TreeAge Pro 2011 工作界面
1.2 Markov 模型假設及示例數據
Markov 模型起源于俄國著名數學家馬爾科夫。它是一種無后效應的離散型隨機過程，主要用于研究系統的“狀態”及狀態“轉移”[9, 10]。在衛生經濟學方面亦稱為疾病轉歸模型，主要是將所研究的疾病按其對健康的影響程度劃分為多個不同的健康狀態，并根據各狀態在一定時間內的相互轉化概率來模擬疾病的發展過程，結合每個狀態上資源消耗和健康結果的多次循環計算，估計疾病發展的結局及其是否具有成本效果。
本文以達沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病（CML）慢性期患者的數據[11-15]為例，繪制 CML 患者的疾病進展過程（圖 2）。
圖2
CML 患者疾病進展模型
CP：慢性期； AP/BP：急性期/爆發期；Death：死亡
1.3 軟件操作
在圖 1 所示的工作界面右側“Palette”（控制窗板）中選擇“Decision”將其拖入模型編輯窗口，并在“Decision”橫線上方輸入模型名稱。雙擊“Decision”，將自動出現兩個分枝，即機會結。右鍵點擊機會結，選擇“Change Type”，更改節點狀態為“Markov”節并命名“Dasatinib”，再次雙擊“Markov”結，出現“Chance”結，重復雙擊直到出現三個機會結。分別給三種狀態命名“CP”、“AP/BP”和“Death”。右擊“Death”結，選擇“Change Type”中“Terminal”，定義“Death”為吸收狀態。處于此狀態的個體不能退出，也沒有下級樹或分枝，通常作為循環的終點。
第二步，增加初始概率。在分支下方輸入事件發生的概率，需要注意每個節點發出的所有分枝的概率之和應該為 1；點擊“CP”狀態下方的省列號，輸入“1”；“AP/CP”和“Death”狀態均輸入初始概率“0”。雙擊“CP”狀態，自動增加兩個分枝，重復上述步驟，增加下級樹，在下級樹的輸入框中輸入樹的名稱“Keep”、“Progression”、“Die”，并分別輸入相應的轉移概率，TreeAge Pro中，“#”表示剩余的概率。重復以上步驟為“AP/BP”、“Death”狀態增加下級樹，并定義相應的轉化概率。
第三步，創建跳級。右擊“Keep”狀態后的機會結，選擇“Change Type”，使狀態改變為“CP”，為其創建跳級樹。在 Markov 信息框中設置循環終止條件信息。
同理在另一個 Markov 結，為 Nilotinib 創建分支樹。在 Tree Prefence 中修改計算方法為 Cost effectiveness。雙擊“Markov”狀態，出現 Markov 信息框，完善 Markov 狀態信息，包括“Init cost”、“incr cost”、“Final cost”、“Init Eff”、“incr Eff”、“Final Eff”。TreeAge pro 軟件所構建的 Markov 模型如圖 3 所示。
圖3
TreeAge Pro 軟件構建的 Markov 模型
dasatinib：達沙替尼；nilotinib：尼洛替尼；CP：慢性期； AP/BP：急性期/爆發期；Death：死亡；keep：維持；progression：進展；die：死亡
2 圖表生成及其解讀
2.1 成本-效果分析
點擊“Analysis>Cost Effectiveness”即可產生成本-效果分析結果表（表 1）。達沙替尼和尼洛替尼的預期成本分別為 686 247.88 元和 881 090.43 元，預期健康產出分別為 6.32 個質量調整生命年（QALY）和 7.01 個 QALY。與達沙替尼相比，尼洛替尼的增量成本為 194 842.54 元，增量效果為 0.69 個 QALY，增量成本-效果比（ICER）為 280 352.55，即與達沙替尼相比，尼洛替尼每多增加 1 個 QALY，需多付出 280 352.55 元。根據文獻資料顯示，意愿支付閾值（willingness to pay，WTP）為 100 000.00 元/QALY，ICER 大于 WTP，故尼洛替尼不具有成本-效果優勢。
表1
尼洛替尼與達沙替尼比較治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病慢性期患者的成本-效果分析結果
2.2 敏感性分析
衛生經濟學中的不確定性來源于研究設計、研究角度、成本與治療結果的測量與估價、貼現和統計分析。可通過敏感性分析減少不確定性，用來評價改變假設和某些關鍵變量在一定范圍的估計值，如藥品價格、健康效用和貼現率等。敏感性分析方法主要包括：單因素和多因素敏感性分析、閾值分析法、極端值分析法和概率敏感性分析法。在 TreeAge Pro 軟件中，可進行單因素敏感性分析、多因素敏感性分析和概率敏感性分析。本研究納入敏感性分析的參數包括達沙替尼與尼洛替尼的成本、健康效用值和轉移概率，變化范圍為±25%，其中貼現率變化為 0%～6%。
2.2.1 單因素敏感性分析
點擊“Analysis>Sensitivity Analysis>1-Way…”，在“1-Way Sensitivity Analysis Setup”中對變量進行設定，點擊確認。結果如圖 4，圖中每一個分析變量以橫條表示，橫坐標為凈收益預計值或增量成本-效果比，橫條跨越范圍代表對應的凈收益估計值或增量成本-效果比。橫條跨越的范圍越大，代表變量對估計值的影響越大。颶風圖結果表明尼洛替尼的價格及 AP/BP 健康狀態下健康效用對結果的影響較為顯著。
圖4
尼洛替尼與達沙替尼比較治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病慢性期患者的單因素敏感性分析颶風圖
cnil：尼洛替成本；EffniloAP/BP：使用尼洛替尼急性期/爆發期的效用值；EffniloCP：使用尼洛替尼慢性期的效用；cAE ：治療不良反應的成本；disrate：貼現率；cdasa：達沙替尼的成本；EffdasaCP：使用達沙替尼慢性期效用；EffdasaAP/BP：使用達沙替尼急性期/爆發期效用
2.2.2 多因素敏感性分析
點擊”Analysis>Sensitivity Analysis>2-Way…”，在“2-Way Sensitivity Analysis Setup”中對變量進行設定，點擊確認。結果如圖 5，紅色區域代表尼洛替尼的治療方案，藍色區域代表達沙替尼的治療方案，面積大者為優勢方案。隨著藥物成本的改變，在達沙替尼治療成本大于 74 000 元，尼洛替尼治療成本小于 67 000 元時，尼洛替尼具有成本-效果優勢。
圖5
尼洛替尼與達沙替尼比較治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病慢性期患者的雙因素敏感性分析結果圖
3 小結
本文以尼洛替尼與達沙替尼比較治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病慢性期患者的 Markov 模型為例，簡介了如何運用 TreeAge Pro 軟件完成基于 Markov 模型的成本-效果分析。TreeAge Pro 軟件具有良好的可視化效果，不僅可根據疾病模型構建 Markov 疾病轉歸模型進行 Markov 分析，還可以根據其他需求建立決策樹與影響圖完成決策分析。本文只簡要介紹了 TreeAge Pro 的簡單操作，更深層次的學習可以參照軟件官方所給出的用戶手冊[16]；同時，TreeAge 官網也提供 TreeAge Pro 軟件的公眾培訓課程，如在使用過程中遇到問題也可以加入官方的網絡社區進行探討[8]。
