引用本文： 謝婧, 胡欣, 楊莉萍. 基于基因型和真實用量探尋適合中國人群華法林計算公式. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(9): 1012-1017. doi: 10.7507/1672-2531.201706077 復制
華法林是臨床上廣泛應用的一種香豆素類抗凝血藥物，在抗凝治療中有重要地位，可用于預防或治療房顫、深靜脈血栓、肺栓塞、瓣膜移植等[1]。華法林作為維生素 K 的拮抗劑，通過阻斷維生素 K 還原，使含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在前體階段，從而產生抗凝作用。但是華法林的安全用量范圍較窄，給藥劑量不夠或過多都可能造成嚴重的臨床后果，導致血栓形成或出血。此外，患者個體對華法林的代謝能力不同，存在很大差異，使得華法林的實際使用劑量范圍很廣。這對華法林治療的管理造成極大挑戰。現已發現代謝華法林的酶存在基因多態性，且許多藥物、食物、疾病狀態等對華法林抗凝作用均有影響，導致臨床使用華法林需要反復檢測國際標準化比值（INR 值）進行劑量調整，給患者帶來麻煩的同時也增加了醫療費用，更重要的是，增加了患者出血或血栓的潛在風險[2]。目前雖然已根據不同基因多態性結果建立了諸多華法林給藥劑量計算模型，但不同國家和人群使用的計算公式并不一致。
本文通過對北京醫院使用華法林且檢測了代謝酶基因型的患者進行回顧性分析，將其實際用藥劑量與現有預測華法林劑量的 7 個計算公式[3-9]的預測結果進行比較，以期找到更適于中國患者的華法林給藥劑量計算模型。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
2012 年 7 月～2013 年 5 月期間在北京醫院長期使用華法林（1 年以上），且在我院臨床藥學基因實驗室檢測過華法林相關基因（CYP2C9 和 VKROC1）的住院患者，不限性別、年齡及基礎疾病。期間多次住院患者的基本信息以該時間范圍內第一次入院情況為準。
1.1.2 排除標準
住院期間華法林劑量調整沒有達到穩定劑量的患者。
1.2 研究方法
1.2.1 基因檢測
我院臨床藥學基因實驗室現有檢測的華法林基因為 CYP2C9 和 VKORC1，針對上述兩個基因檢測的位點分別為 CYP2C9*3（1075A>C，rs1057910）和 VKORC1（-1639G>A，rs9923231）。該項檢測需抽取患者靜脈血 2mL，EDTA 抗凝，并用熒光染色原位雜交的方法檢測。
1.2.2 華法林公式的確定
1.2.2.1 文獻檢索
計算機檢索 EMBase、PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，收集有關 CYP2C9*3（1075A>C，rs1057910）和 VKORC1（-1639G>A，rs9923231）基因多態性計算華法林給藥劑量公式的中、英文文獻，文獻檢索時限從建庫至 2013 年 6 月 1 日。獲取與我們檢測基因位點相同的華法林劑量計算公式，各公式最后均統一成每日劑量來進行統計分析。
1.2.2.2 文獻納入與排除標準
納入標準：研究人群常規使用華法林、檢測有 CYP2C9 和 VKROC1 的基因型，并根據基因型檢測結果推測出華法林穩定劑量的計算公式。排除標準：① 重復發表的文獻；② 動物實驗；③ 缺乏或無法獲得全文的資料；④ 無華法林穩定劑量計算公式的研究。
1.2.3 臨床數據收集與計算
收集納入患者的病歷資料并電話隨訪，獲得患者基本信息、使用華法林的開始時間和持續時間、劑量和所有檢測的 INR 值。根據患者的基本情況分別用各公式計算出患者的每日建議用藥劑量，最后分別比較患者住院期間穩定用藥劑量與不同公式預測得到的用藥劑量之間的差異。
1.3 統計方法
采用 SPSS 18.0 統計軟件進行分析，采用 t 檢驗的方法對患者實際穩定用藥劑量與上述各個公式計算得出的建議用藥劑量做比較。
2 結果
2.1 華法林劑量計算公式的檢索結果
初檢獲得文獻 1 667 篇，最終納入文獻 7 篇[3-9]，文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
共獲得 8 個用于華法林推薦劑量計算的公式，見表 1。其中：公式 1[3]是由華法林國際藥理學聯盟（IWPC）建立的。該組織包括 9 個國家的 21 個研究小組，提供了用華法林治療的 5 700 例患者的臨床和遺傳學數據，結果顯著優于臨床模型預測。國外目前專門幫助患者計算其適宜的華法林給藥劑量的網站（www.warfarindosing.org）采用的也是該公式的計算方法。公式 2 來自 Jeffrey 等[4]發表的一項前瞻性研究，該公式與公式 1 相比增加了性別因素。公式 3、4[5, 6]均根據中國人群結果而建立。公式 5[7]為基于河北省漢族人群數據的公式。公式 6[8]為基于日本人群數據的公式。公式 7[9]為針對中國漢族肺栓塞患者數據的公式。公式 8 為我院基因實驗室根據檢測結果給予的建議劑量。由于目前在我國甚至亞洲人群中尚未有明確的針對華法林穩定劑量的計算公式，因此我院實驗室根據國際上已發表的公式 1 和公式 2 計算出公式 8=（公式 1+公式 2）/2。
表1
華法林穩定劑量計算公式
公式 1 中年齡以十進制計算，即 1 代表 10～19 歲，2 代表 20～29 歲，3 代表 30～39 歲，以此類推；如果檢測基因型符合哪一項即哪一項為 1，不符合則為 0；公式 2 中年齡為年齡的實際數值；性別為男性則系數為 1，性別為女性則系數為 0；如果檢測基因型符合哪一項即哪一項為 1，不符合則為 0；公式 3 中對于 CYP2C9 基因，若為 CYP2C9*1/*3 則系數為 1，若為 CYP2C9*1/*1 系數為 0，對于 VKORC1 基因，若為 AA，則 X1=0，X2=1，若為 GA，則 X1=1，X2=0，若為 GG，則 X1=0，X2=0；公式 5 中，對于 CYP2C9 基因*1/*1 型系數為 1，*1/*3 型系數為 2，VKORC1 基因若為 AA 型系數為 1，若為 GA 型則系數為 2；上述公式中其他項滿足系數取 1，不滿足系數取 0；BSA（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體重（kg）?0.015 29；Weekly dose：周劑量；Daily dose：每日劑量。
2.2 納入患者的基本情況
103 例患者中有漢族 94 人，滿族 3 人，回族 3 人，黎族 1 人，達斡爾族 1 人，維吾爾族 1 人；其中男性 52 人，女性 51 人；年齡最小為 34 歲，最大為 88 歲，平均年齡 66.42±11.76 歲；身高范圍是 148～183 cm（中位值 165 cm，平均 165.52±7.98 cm），體重范圍 40～115 kg（中位值 69 kg，平均為 69.12±13.74 kg）。
2.3 基因檢測與分型結果
根據 103 例患者基因檢測結果，我們得到 CYP2C9 的 2 種基因型（*1/*1、*1/*3）和 VKORC1 的 3 種基因型（AA、AG、GG）數據。綜合這兩個基因，103 名患者共檢測到 5 種基因型的組合（表 2）。其中，以 CYP2C9 AA 型與 VKORC1 AA 型組合的人數最多（n=72，69.9%），其次是 CYP2C9 AA 型與 VKORC1 AG 型組合（n=17，16.5%）。這說明我院患者攜帶的 CYP2C9 基因多為野生型，VKORC1 基因多為突變純合型。
表2
不同基因分型患者的華法林使用劑量及 INR 結果
2.4 患者穩定劑量與各公式建議劑量的比較
將患者基本信息及其基因型檢測結果分別代入上述 8 組公式進行計算，得到 8 組預測值。比較患者華法林的實際穩定用量與這 8 組預測值結果顯示，公式 1、3、4、8 計算得到的預測劑量與患者實際穩定用量間有顯著差異；公式 2、5、6、7 計算得到的預測劑量與患者實際穩定用量間沒有顯著差異。其中公式 2 的計算結果與實際用量最接近（表 3）。
表3
患者華法林實際穩定劑量與各公式建議劑量比較結果
2.5 華法林的真實用量及 INR 值的情況
患者華法林的用藥劑量變化范圍和 INR 值的波動范圍分別為 1.5～7.5mg 和 0.90～6.27，結果見表 2。其中，最常見基因型組合（CYP2C9 AA 型+VKORC1 AA 型）攜帶者華法林的實際用量變化范圍 1.5～6.75mg，INR 值波動范圍 0.92～4.14；用（公式 1+公式 2）/2 預測的華法林用量變化范圍 2.65～4.45mg；用公式 2 預測的華法林用量變化范圍 2.68～4.92mg。
3 討論
華法林在血栓栓塞性疾病的治療中起著重要的作用，但是治療安全范圍狹窄，而且影響其藥動學和藥效學的因素較多，使得華法林個體劑量的變動很大。諸多研究表明 CYP2C9 和 VKORC1 基因多態性在很大程度上決定了華法林抗凝作用的個體差異[10]。目前，對 CYP2C9 基因研究最多的是*2 和*3 突變。據文獻報道，中國漢族人群以及其他亞洲人群中*2 等位基因較為罕見[11]。因此，本研究僅測定了 CYP2C9*3 基因型，這與本文所納入的各公式采用的研究方法也是一致的。而針對 VKORC1 基因研究較多的主要為-1639G/A 及 C1173T 位點的多態性[12]。現有研究表明，這兩個位點的基因型與華法林的用量有明顯相關性[13-15]，而臨床上多采用 VKORC1 基因的-1639G/A 作為檢測位點[16]，且現有的計算公式也多是根據此位點進行預測的，但也有公式是根據位點 C1173T 進行預測的。由于這兩個基因位點存在著連鎖不平衡[17, 18]，因此，可將公式中的 C1173T 位點轉換為-1639G/A 位點結果進行預測。但同時我們還檢索到了其它的計算公式[19-21]，這些計算公式包含有其它位點或只有一個位點，如 Huang 等[19]的主要檢測位點為 VKORC1 6484，Zhong 等[20]的計算公式中檢測位點包含：VKORC1（-3588G>A）、CYP2C9*3 和 CYP4F2 1297G>A，均與我們檢測的位點不同，故我們未納入上述研究。楊晶晶等[21]的研究中雖同時檢測了 VKORC1-1639G/A、VKORC1 1173C>T 和 CYP2C9*3，但最終公式僅包含一個位點的結果，較為片面，與我們所測定的兩個位點不符，同時該研究納入的人數也較少，僅有 111 例患者，最終也被我們排除。
由于我院基因檢測實驗室建立時，國內尚無相關權威的建議公式，且大多數研究采用的華法林穩定維持劑量預測模型是根據相對較小的群體（主要為某個地區或醫院的患者）進行估計的。雖然這些模型可預測某些人群或人種的華法林穩定劑量，但是可能無法適用于更廣泛的人群或人種。因此我們只能考慮參考國外優質的研究。眾所周知，國際上已成立了華法林國際藥理學聯盟（IWPC），主要提供華法林劑量預測的算法。IWPC 包括 9 個國家的 21 個研究小組，提供了 5 700 例患者的臨床和遺傳學數據。考慮該項研究無論從規模還是研究方法上質量都比較高，因此將其作為我們的參考公式之一；而公式 2 彌補了公式 1 未考慮的因素。因此，我們建立實驗室初期主要參考這兩個公式，并根據計算結果進行加合平均［即（公式 1+公式 2）/2］，最終以均值作為我院臨床建議的給藥劑量。
我們對納入患者的基本信息進行分析，發現 103 例患者中 CYP2C9 基因只有兩種表型，分別為*1/*1（n=90，87.4%）和*1/*3（n=13，12.6%），而 VKORC1 基因有三種表型，分別為突變純合型（n=82，79.6%）、雜合突變型（n=20，19.4%）和野生型（n=1，0.97%），不難看出我們的患者以 CYP2C9 野生型居多，而 VKORC1 則以突變純合型居多。這一結果與日本人群[22]、馬來西亞人群[23]和泰國人群[24]的研究結果相似。一項針對亞洲人群 CYP2C9 和 VKORC1 基因分布的文獻也表明，亞洲人群特別是中國人群中 CYP2C9 野生型居多，其次是突變雜合型，而 VKORC1 基因則突變純合型最多，其次是突變雜合型，野生型最少[25]。我們的研究與這一結果也是吻合的。
本研究發現我院患者華法林實際使用的穩定劑量與公式 2 的預測值最接近。分析其可能原因，公式 1[3]雖然樣本量很大，但其納入了不同國家的人群，可能不適于我院患者。公式 3、4、5、6、7 在建模時納入的人數較少，而且在民族、疾病和地域上有所限制，也可能是導致不適于我院患者的原因。而公式 2 中雖納入高加索人，研究人數也不算多，但該研究采用隨機、雙盲，設計質量較高，因此其預測結果與我院患者實際使用劑量最為接近。因此，建議將公式 2 作為今后我院甚至中國人群的華法林使用預測公式。
此外，通過對每位患者用藥劑量和 INR 值的數據提取和分析，我們發現 103 例患者的實際用藥劑量范圍為 1.5～7.5mg，用藥期間 INR 值的范圍為 0.90～6.27，這可看出我院患者使用華法林的劑量范圍波動較大，INR 值的分布范圍也較寬，這種情況也將增加血栓栓塞事件和出血性事件發生的風險。因此，針對不同患者基因型開展個體化治療是很有必要的。
由于我們本次研究納入患者較少，且考慮因素也有限，存在一定的局限性。因此，還需要進行大樣本的驗證，同時也應充分考慮并結合除遺傳多樣性以外的因素，全面分析以得出更適合我國人群的計算公式。
綜上，本研究結果顯示 Jeffrey 等的公式預測我國人群華法林使用的穩定劑量更可靠。
華法林是臨床上廣泛應用的一種香豆素類抗凝血藥物，在抗凝治療中有重要地位，可用于預防或治療房顫、深靜脈血栓、肺栓塞、瓣膜移植等[1]。華法林作為維生素 K 的拮抗劑，通過阻斷維生素 K 還原，使含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在前體階段，從而產生抗凝作用。但是華法林的安全用量范圍較窄，給藥劑量不夠或過多都可能造成嚴重的臨床后果，導致血栓形成或出血。此外，患者個體對華法林的代謝能力不同，存在很大差異，使得華法林的實際使用劑量范圍很廣。這對華法林治療的管理造成極大挑戰。現已發現代謝華法林的酶存在基因多態性，且許多藥物、食物、疾病狀態等對華法林抗凝作用均有影響，導致臨床使用華法林需要反復檢測國際標準化比值（INR 值）進行劑量調整，給患者帶來麻煩的同時也增加了醫療費用，更重要的是，增加了患者出血或血栓的潛在風險[2]。目前雖然已根據不同基因多態性結果建立了諸多華法林給藥劑量計算模型，但不同國家和人群使用的計算公式并不一致。
本文通過對北京醫院使用華法林且檢測了代謝酶基因型的患者進行回顧性分析，將其實際用藥劑量與現有預測華法林劑量的 7 個計算公式[3-9]的預測結果進行比較，以期找到更適于中國患者的華法林給藥劑量計算模型。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
2012 年 7 月～2013 年 5 月期間在北京醫院長期使用華法林（1 年以上），且在我院臨床藥學基因實驗室檢測過華法林相關基因（CYP2C9 和 VKROC1）的住院患者，不限性別、年齡及基礎疾病。期間多次住院患者的基本信息以該時間范圍內第一次入院情況為準。
1.1.2 排除標準
住院期間華法林劑量調整沒有達到穩定劑量的患者。
1.2 研究方法
1.2.1 基因檢測
我院臨床藥學基因實驗室現有檢測的華法林基因為 CYP2C9 和 VKORC1，針對上述兩個基因檢測的位點分別為 CYP2C9*3（1075A>C，rs1057910）和 VKORC1（-1639G>A，rs9923231）。該項檢測需抽取患者靜脈血 2mL，EDTA 抗凝，并用熒光染色原位雜交的方法檢測。
1.2.2 華法林公式的確定
1.2.2.1 文獻檢索
計算機檢索 EMBase、PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，收集有關 CYP2C9*3（1075A>C，rs1057910）和 VKORC1（-1639G>A，rs9923231）基因多態性計算華法林給藥劑量公式的中、英文文獻，文獻檢索時限從建庫至 2013 年 6 月 1 日。獲取與我們檢測基因位點相同的華法林劑量計算公式，各公式最后均統一成每日劑量來進行統計分析。
1.2.2.2 文獻納入與排除標準
納入標準：研究人群常規使用華法林、檢測有 CYP2C9 和 VKROC1 的基因型，并根據基因型檢測結果推測出華法林穩定劑量的計算公式。排除標準：① 重復發表的文獻；② 動物實驗；③ 缺乏或無法獲得全文的資料；④ 無華法林穩定劑量計算公式的研究。
1.2.3 臨床數據收集與計算
收集納入患者的病歷資料并電話隨訪，獲得患者基本信息、使用華法林的開始時間和持續時間、劑量和所有檢測的 INR 值。根據患者的基本情況分別用各公式計算出患者的每日建議用藥劑量，最后分別比較患者住院期間穩定用藥劑量與不同公式預測得到的用藥劑量之間的差異。
1.3 統計方法
采用 SPSS 18.0 統計軟件進行分析，采用 t 檢驗的方法對患者實際穩定用藥劑量與上述各個公式計算得出的建議用藥劑量做比較。
2 結果
2.1 華法林劑量計算公式的檢索結果
初檢獲得文獻 1 667 篇，最終納入文獻 7 篇[3-9]，文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
共獲得 8 個用于華法林推薦劑量計算的公式，見表 1。其中：公式 1[3]是由華法林國際藥理學聯盟（IWPC）建立的。該組織包括 9 個國家的 21 個研究小組，提供了用華法林治療的 5 700 例患者的臨床和遺傳學數據，結果顯著優于臨床模型預測。國外目前專門幫助患者計算其適宜的華法林給藥劑量的網站（www.warfarindosing.org）采用的也是該公式的計算方法。公式 2 來自 Jeffrey 等[4]發表的一項前瞻性研究，該公式與公式 1 相比增加了性別因素。公式 3、4[5, 6]均根據中國人群結果而建立。公式 5[7]為基于河北省漢族人群數據的公式。公式 6[8]為基于日本人群數據的公式。公式 7[9]為針對中國漢族肺栓塞患者數據的公式。公式 8 為我院基因實驗室根據檢測結果給予的建議劑量。由于目前在我國甚至亞洲人群中尚未有明確的針對華法林穩定劑量的計算公式，因此我院實驗室根據國際上已發表的公式 1 和公式 2 計算出公式 8=（公式 1+公式 2）/2。
表1
華法林穩定劑量計算公式
公式 1 中年齡以十進制計算，即 1 代表 10～19 歲，2 代表 20～29 歲，3 代表 30～39 歲，以此類推；如果檢測基因型符合哪一項即哪一項為 1，不符合則為 0；公式 2 中年齡為年齡的實際數值；性別為男性則系數為 1，性別為女性則系數為 0；如果檢測基因型符合哪一項即哪一項為 1，不符合則為 0；公式 3 中對于 CYP2C9 基因，若為 CYP2C9*1/*3 則系數為 1，若為 CYP2C9*1/*1 系數為 0，對于 VKORC1 基因，若為 AA，則 X1=0，X2=1，若為 GA，則 X1=1，X2=0，若為 GG，則 X1=0，X2=0；公式 5 中，對于 CYP2C9 基因*1/*1 型系數為 1，*1/*3 型系數為 2，VKORC1 基因若為 AA 型系數為 1，若為 GA 型則系數為 2；上述公式中其他項滿足系數取 1，不滿足系數取 0；BSA（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體重（kg）?0.015 29；Weekly dose：周劑量；Daily dose：每日劑量。
2.2 納入患者的基本情況
103 例患者中有漢族 94 人，滿族 3 人，回族 3 人，黎族 1 人，達斡爾族 1 人，維吾爾族 1 人；其中男性 52 人，女性 51 人；年齡最小為 34 歲，最大為 88 歲，平均年齡 66.42±11.76 歲；身高范圍是 148～183 cm（中位值 165 cm，平均 165.52±7.98 cm），體重范圍 40～115 kg（中位值 69 kg，平均為 69.12±13.74 kg）。
2.3 基因檢測與分型結果
根據 103 例患者基因檢測結果，我們得到 CYP2C9 的 2 種基因型（*1/*1、*1/*3）和 VKORC1 的 3 種基因型（AA、AG、GG）數據。綜合這兩個基因，103 名患者共檢測到 5 種基因型的組合（表 2）。其中，以 CYP2C9 AA 型與 VKORC1 AA 型組合的人數最多（n=72，69.9%），其次是 CYP2C9 AA 型與 VKORC1 AG 型組合（n=17，16.5%）。這說明我院患者攜帶的 CYP2C9 基因多為野生型，VKORC1 基因多為突變純合型。
表2
不同基因分型患者的華法林使用劑量及 INR 結果
2.4 患者穩定劑量與各公式建議劑量的比較
將患者基本信息及其基因型檢測結果分別代入上述 8 組公式進行計算，得到 8 組預測值。比較患者華法林的實際穩定用量與這 8 組預測值結果顯示，公式 1、3、4、8 計算得到的預測劑量與患者實際穩定用量間有顯著差異；公式 2、5、6、7 計算得到的預測劑量與患者實際穩定用量間沒有顯著差異。其中公式 2 的計算結果與實際用量最接近（表 3）。
表3
患者華法林實際穩定劑量與各公式建議劑量比較結果
2.5 華法林的真實用量及 INR 值的情況
患者華法林的用藥劑量變化范圍和 INR 值的波動范圍分別為 1.5～7.5mg 和 0.90～6.27，結果見表 2。其中，最常見基因型組合（CYP2C9 AA 型+VKORC1 AA 型）攜帶者華法林的實際用量變化范圍 1.5～6.75mg，INR 值波動范圍 0.92～4.14；用（公式 1+公式 2）/2 預測的華法林用量變化范圍 2.65～4.45mg；用公式 2 預測的華法林用量變化范圍 2.68～4.92mg。
3 討論
華法林在血栓栓塞性疾病的治療中起著重要的作用，但是治療安全范圍狹窄，而且影響其藥動學和藥效學的因素較多，使得華法林個體劑量的變動很大。諸多研究表明 CYP2C9 和 VKORC1 基因多態性在很大程度上決定了華法林抗凝作用的個體差異[10]。目前，對 CYP2C9 基因研究最多的是*2 和*3 突變。據文獻報道，中國漢族人群以及其他亞洲人群中*2 等位基因較為罕見[11]。因此，本研究僅測定了 CYP2C9*3 基因型，這與本文所納入的各公式采用的研究方法也是一致的。而針對 VKORC1 基因研究較多的主要為-1639G/A 及 C1173T 位點的多態性[12]。現有研究表明，這兩個位點的基因型與華法林的用量有明顯相關性[13-15]，而臨床上多采用 VKORC1 基因的-1639G/A 作為檢測位點[16]，且現有的計算公式也多是根據此位點進行預測的，但也有公式是根據位點 C1173T 進行預測的。由于這兩個基因位點存在著連鎖不平衡[17, 18]，因此，可將公式中的 C1173T 位點轉換為-1639G/A 位點結果進行預測。但同時我們還檢索到了其它的計算公式[19-21]，這些計算公式包含有其它位點或只有一個位點，如 Huang 等[19]的主要檢測位點為 VKORC1 6484，Zhong 等[20]的計算公式中檢測位點包含：VKORC1（-3588G>A）、CYP2C9*3 和 CYP4F2 1297G>A，均與我們檢測的位點不同，故我們未納入上述研究。楊晶晶等[21]的研究中雖同時檢測了 VKORC1-1639G/A、VKORC1 1173C>T 和 CYP2C9*3，但最終公式僅包含一個位點的結果，較為片面，與我們所測定的兩個位點不符，同時該研究納入的人數也較少，僅有 111 例患者，最終也被我們排除。
由于我院基因檢測實驗室建立時，國內尚無相關權威的建議公式，且大多數研究采用的華法林穩定維持劑量預測模型是根據相對較小的群體（主要為某個地區或醫院的患者）進行估計的。雖然這些模型可預測某些人群或人種的華法林穩定劑量，但是可能無法適用于更廣泛的人群或人種。因此我們只能考慮參考國外優質的研究。眾所周知，國際上已成立了華法林國際藥理學聯盟（IWPC），主要提供華法林劑量預測的算法。IWPC 包括 9 個國家的 21 個研究小組，提供了 5 700 例患者的臨床和遺傳學數據。考慮該項研究無論從規模還是研究方法上質量都比較高，因此將其作為我們的參考公式之一；而公式 2 彌補了公式 1 未考慮的因素。因此，我們建立實驗室初期主要參考這兩個公式，并根據計算結果進行加合平均［即（公式 1+公式 2）/2］，最終以均值作為我院臨床建議的給藥劑量。
我們對納入患者的基本信息進行分析，發現 103 例患者中 CYP2C9 基因只有兩種表型，分別為*1/*1（n=90，87.4%）和*1/*3（n=13，12.6%），而 VKORC1 基因有三種表型，分別為突變純合型（n=82，79.6%）、雜合突變型（n=20，19.4%）和野生型（n=1，0.97%），不難看出我們的患者以 CYP2C9 野生型居多，而 VKORC1 則以突變純合型居多。這一結果與日本人群[22]、馬來西亞人群[23]和泰國人群[24]的研究結果相似。一項針對亞洲人群 CYP2C9 和 VKORC1 基因分布的文獻也表明，亞洲人群特別是中國人群中 CYP2C9 野生型居多，其次是突變雜合型，而 VKORC1 基因則突變純合型最多，其次是突變雜合型，野生型最少[25]。我們的研究與這一結果也是吻合的。
本研究發現我院患者華法林實際使用的穩定劑量與公式 2 的預測值最接近。分析其可能原因，公式 1[3]雖然樣本量很大，但其納入了不同國家的人群，可能不適于我院患者。公式 3、4、5、6、7 在建模時納入的人數較少，而且在民族、疾病和地域上有所限制，也可能是導致不適于我院患者的原因。而公式 2 中雖納入高加索人，研究人數也不算多，但該研究采用隨機、雙盲，設計質量較高，因此其預測結果與我院患者實際使用劑量最為接近。因此，建議將公式 2 作為今后我院甚至中國人群的華法林使用預測公式。
此外，通過對每位患者用藥劑量和 INR 值的數據提取和分析，我們發現 103 例患者的實際用藥劑量范圍為 1.5～7.5mg，用藥期間 INR 值的范圍為 0.90～6.27，這可看出我院患者使用華法林的劑量范圍波動較大，INR 值的分布范圍也較寬，這種情況也將增加血栓栓塞事件和出血性事件發生的風險。因此，針對不同患者基因型開展個體化治療是很有必要的。
由于我們本次研究納入患者較少，且考慮因素也有限，存在一定的局限性。因此，還需要進行大樣本的驗證，同時也應充分考慮并結合除遺傳多樣性以外的因素，全面分析以得出更適合我國人群的計算公式。
綜上，本研究結果顯示 Jeffrey 等的公式預測我國人群華法林使用的穩定劑量更可靠。
