引用本文： 令娟, 張定華, 竇瑩環, 謝卓霖, 葛龍, 汪永峰, 荀楊芹, 田金徽, 楊克虎. DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價再評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(2): 208-215. doi: 10.7507/1672-2531.201706017 復制
截至目前全世界有 4.15 億的糖尿病成人患者，到 2040 年將會有 6.42 億糖尿病患者[1]，其中中國糖尿病患者占 9.7%～10.6%[2]。二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑是基于腸促胰島素制劑治療 2 型糖尿病的新型口服藥，可有效抑制二肽基肽酶 4 的活性，阻止內源性胰高血糖素樣肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的裂解，從而促進 β 細胞分泌胰島素、抑制 α 細胞分泌胰高血糖素，參與了機體血糖的穩態調節。其在有效控制血糖的同時，還可延緩胰島 β 細胞功能的惡化，阻止 2 型糖尿病的進展[3]。目前 FDA 批準上市的 DPP-4 制劑有西格列汀[4]、沙格列汀[5]、利格列汀[6]和阿格列汀[7]等。隨著循證醫學的發展，已發布的涉及 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價/Meta 分析的文獻數量龐大。本研究旨在對 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價/Meta 分析進行再評價，評估其方法學質量和報告質量，以期為促進 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病規范化臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
基于臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統評價/Meta 分析。
1.1.2 研究對象
2 型糖尿病患者，其性別、年齡、種族、國籍、病程等均不限，其診斷符合世界衛生組織或美國糖尿病協會的診斷標準。
1.1.3 干預措施
試驗組：DPP-4 抑制劑；對照組：安慰劑或其他的降糖藥。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：糖化血紅蛋白或（空腹血糖）；穩態模型的 β 細胞功能指數；次要結局指標：不良事件發生率及血脂相關指標（TG、HDL-C）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 冠以系統評價或 Meta 分析的質量評價研究或一般綜述；④ 會議摘要；⑤ 尚處于計劃書和題目階段的 Cochrane 系統評價。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集 DPP-4 抑制劑單藥治療 2 型糖尿病的系統評價再評價，檢索時限均為建庫至 2016 年 12 月。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，并根據具體數據庫調整。中文檢索詞包括：二肽基肽酶 4 抑制劑、西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利拉列汀、阿格列汀、系統評價和 Meta 分析。英文檢索詞包括：dipeptidyl peptidase-4 inhibitor、sitagliptin（Januvia）、vildagliptin（Galvus）、saxagliptin（Onglyza）、linagliptin（Tradjenta）、alogliptin（Nesina）、systematic review 和 meta-analysis。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對；如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 基本信息，包括作者、發表（或更新）年份、研究對象和疾病、試驗組和對照組干預措施、質量評價工具、結局指標等；② 系統評價的方法學及報告規范情況；③ 統計分析結果，主要是對各個結局指標的定性或定量分析結果。
1.4 納入研究的方法學和報告質量評價
納入研究采用 AMSTAR[8, 9]和 PRISMA[10]分別進行方法學質量評價和報告質量評價。每一條目根據作者是否報告做判斷，完整報告計 1 分，部分報告計 0.5 分，未報告計 0 分。PRISMA 規范得分≤15 分者為有相對嚴重的信息缺陷，15～21 分者為報告有一定缺陷，21～27 分者為報告相對完全。AMSTAR 量表得分 0～4 分者為低質量，5～8 分者為中等質量，9～11 分者為高質量。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 432 篇，經逐層篩選后，最終納入 27 篇文獻[11-37]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
納入研究均為公開發表文獻，其中中文 13 篇[13, 15, 21,22, 24, 27, 30, 32-37]，英文 14 篇[11,12, 14, 16-20, 23, 25,26, 28,29, 31]，發表時間為 2010～2016 年，其中 10 篇[17, 20, 24, 28,29, 31-33, 35, 37]比較了 DPP-4 抑制劑與安慰劑或其他口服降糖藥的效果，8 篇[14, 18, 21,22, 26, 30, 34, 36]比較了 DPP-4 抑制劑與安慰劑的效果，8 篇[11-13, 15,16, 19, 23, 25]比較了 DPP-4 抑制劑與其他口服降糖藥的效果。在對納入 RCT 偏倚風險評價中，其中有 16 篇[13, 15, 18, 21-23, 26-30, 32, 34-37]采用 Cochrane 系統評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具，6 篇[11,12, 14, 19, 25, 31]未報告，5 篇[16,17, 20, 24, 33]采用 Jadad 量表。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 AMSTAR 評價結果
AMSTAR 評價結果顯示，有 5 個條目被評定為報告較為完整（≥70%），分別為條目 2（100%）、條目 3（78.6%）、條目 6（96.4%）和條目 9（92.9%）。方法學質量平均得分為 7.04 分，其中得分 9～11 分有 5 篇[13, 18,19, 27,28]（18.5%），得分 5～8 分有 21 篇[11,12, 14-17, 20-22, 25-27, 29-37]（77.8%），得分低于 5 分有 1 篇[24]，總體來說方法學質量中等，結果見圖 2。
圖2
DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價/Meta 分析的 AMSTAR 評分結果
2.4 PRISMA 評價結果
PRISMA 清單得分范圍為 17.0～24.5 分，其中得 15～21 分 13 篇[11,12, 15-17, 22-24, 27, 29, 31,32, 34]（48.1%），提示報告有一定缺陷；21～27 分 14 篇[13,14, 18-21, 25,26, 28, 30, 33, 35-37]（51.9%），提示報告相對完整，納入研究中無相對嚴重的信息缺陷。PRISMA 規定不同條目的報告完整度<50% 者，為報告信息有缺失，評價結果顯示以下 7 個條目有報告缺失：條目 5（3.7%）、條目 8（29.6%）、條目 16 （14.8%）、條目 22（33.3%）、條目 23（18.5%）和條目 27（37.0%）。PRISMA 量表還要求納入文獻提供文獻篩選流程圖，本次納入的 27 篇系統評價/Meta 文獻均提供了文獻篩選流程圖，結果見表 2。
表2
DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價/Meta 分析的 PRISMA 評價結果
3 討論
AMSTAR 量表可直接客觀真實地報道系統評價/Meta 分析文獻的方法學質量。本研究發現，納入的系統評價/Meta 分析存在以下的方法學問題：① 沒有預先制定前期研究方案；AMSTAR 聲明中明確提出研究者應該盡可能在 Cochrane 協作網注冊填寫相應的研究計劃書，可在研究結果發表時標注研究方案的注冊號，在前期的設計方案中應有確定的研究問題及納入排除標準[9]。而本研究納入的 27 篇文獻中僅有 1 篇提供了注冊號[15]，其余 26 篇文獻均未提及。② 納入標準對手工檢索及灰色文獻的檢索考慮不足；本研究有 9 篇文獻在檢索時沒有很好地考慮發表情況[13, 17, 22, 23, 26, 27, 32, 34, 36]，包括灰色文獻，可能會遺漏重要信息。③ 納入文獻均未提供排除文獻清單，被納入系統評價/Meta 分析的原始研究文獻均出現在參考文獻中，而在一般學術刊物上，尤其是國內的期刊雜志，由于版面的限制，期刊不會要求把排除文獻的清單列于論文后，因此，筆者認為期刊編輯或同行審稿者應在論文審稿階段向作者索要排除文獻的清單，為文章的方法學質量把關。④ 結論推導的科學性描述不充分；根據 AMSTAR 聲明的詳述要求，要求充分考慮納入研究質量，指出可能存在的方法學缺陷，結合定性或定量結果有針對性得做出適當的推論。但是在納入的 27 篇文獻中，40.7% 的文章在分析結果和推導結論時，其方法學的嚴格性和科學性均未描述。⑤ 評估發表偏倚時存在一定片面性；AMSTAR 聲明要求研究者在論文中交代是否評估了發表偏倚的可能性，本研究納入的文獻中 55.6% 未評估發表偏倚，致使結果的真實性受到影響。⑥ 對相關利益沖突的報告存在缺陷；AMSTAR 聲明要求評價者說明相關利益沖突，清楚地交待系統評價及納入研究中潛在的資助來源。本研究納入的文獻中 55.6% 的系統評價在利益關系和沖突的報告中存在缺陷，有可能潛在影響結果客觀性的利益關系。總之，方法學質量仍有提高的余地，如研究者對檢索等基本技能掌握不熟練、對灰色文獻的追溯不完全和相關的利益沖突處理不當等均可降低系統評價/Meta 分析的方法學質量。故研究者在進行系統評價/Meta 分析時，應參照 AMSTAR 量表嚴格把控方法學質量。
PRISMA 聲明為作者提高和改進系統評價/Meta 分析報告的撰寫質量提供依據，對文章的撰寫過程及流程圖進行了定義和介紹，并對其相關條目進行了詳細的解釋和說明。PRISMA 評分結果中，方案和注冊的報告率最低（3.7%），同時方法和結果部分的其他分析的完整報告率也較低，對是否存在資金支持的報告不足。這均提示以后的研究者應該在撰寫系統評價/Meta 分析文章時嚴格按照 PRISMA 聲明的寫作要求進行撰寫。
本研究結果示，與安慰劑相比，DPP-4 抑制劑能有效控制 2 型糖尿病患者的血糖，顯著降低患者 FPG 水平，同時，在一定程度上未增加治療過程中不良事件和低血糖的發生率。
本研究的局限性，由于只納入了中、英文的研究，可能存在一定的發表偏倚。
綜上所述，本研究為 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病提供一定參考，縱觀 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的的系統評價研究，其方法學和報告規范質量有待提高，研究者在撰寫系統評價/Meta 分析的文章時應當注意遵照 AMSTAR 量表和 PRISMA 聲明要求以提其方法學質量和報告規范，以期提供更高質量證據等級的文獻，有效運用循證醫學為醫學臨床提供指導。
截至目前全世界有 4.15 億的糖尿病成人患者，到 2040 年將會有 6.42 億糖尿病患者[1]，其中中國糖尿病患者占 9.7%～10.6%[2]。二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑是基于腸促胰島素制劑治療 2 型糖尿病的新型口服藥，可有效抑制二肽基肽酶 4 的活性，阻止內源性胰高血糖素樣肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的裂解，從而促進 β 細胞分泌胰島素、抑制 α 細胞分泌胰高血糖素，參與了機體血糖的穩態調節。其在有效控制血糖的同時，還可延緩胰島 β 細胞功能的惡化，阻止 2 型糖尿病的進展[3]。目前 FDA 批準上市的 DPP-4 制劑有西格列汀[4]、沙格列汀[5]、利格列汀[6]和阿格列汀[7]等。隨著循證醫學的發展，已發布的涉及 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價/Meta 分析的文獻數量龐大。本研究旨在對 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價/Meta 分析進行再評價，評估其方法學質量和報告質量，以期為促進 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病規范化臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
基于臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統評價/Meta 分析。
1.1.2 研究對象
2 型糖尿病患者，其性別、年齡、種族、國籍、病程等均不限，其診斷符合世界衛生組織或美國糖尿病協會的診斷標準。
1.1.3 干預措施
試驗組：DPP-4 抑制劑；對照組：安慰劑或其他的降糖藥。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：糖化血紅蛋白或（空腹血糖）；穩態模型的 β 細胞功能指數；次要結局指標：不良事件發生率及血脂相關指標（TG、HDL-C）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 冠以系統評價或 Meta 分析的質量評價研究或一般綜述；④ 會議摘要；⑤ 尚處于計劃書和題目階段的 Cochrane 系統評價。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集 DPP-4 抑制劑單藥治療 2 型糖尿病的系統評價再評價，檢索時限均為建庫至 2016 年 12 月。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，并根據具體數據庫調整。中文檢索詞包括：二肽基肽酶 4 抑制劑、西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利拉列汀、阿格列汀、系統評價和 Meta 分析。英文檢索詞包括：dipeptidyl peptidase-4 inhibitor、sitagliptin（Januvia）、vildagliptin（Galvus）、saxagliptin（Onglyza）、linagliptin（Tradjenta）、alogliptin（Nesina）、systematic review 和 meta-analysis。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對；如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 基本信息，包括作者、發表（或更新）年份、研究對象和疾病、試驗組和對照組干預措施、質量評價工具、結局指標等；② 系統評價的方法學及報告規范情況；③ 統計分析結果，主要是對各個結局指標的定性或定量分析結果。
1.4 納入研究的方法學和報告質量評價
納入研究采用 AMSTAR[8, 9]和 PRISMA[10]分別進行方法學質量評價和報告質量評價。每一條目根據作者是否報告做判斷，完整報告計 1 分，部分報告計 0.5 分，未報告計 0 分。PRISMA 規范得分≤15 分者為有相對嚴重的信息缺陷，15～21 分者為報告有一定缺陷，21～27 分者為報告相對完全。AMSTAR 量表得分 0～4 分者為低質量，5～8 分者為中等質量，9～11 分者為高質量。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 432 篇，經逐層篩選后，最終納入 27 篇文獻[11-37]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
納入研究均為公開發表文獻，其中中文 13 篇[13, 15, 21,22, 24, 27, 30, 32-37]，英文 14 篇[11,12, 14, 16-20, 23, 25,26, 28,29, 31]，發表時間為 2010～2016 年，其中 10 篇[17, 20, 24, 28,29, 31-33, 35, 37]比較了 DPP-4 抑制劑與安慰劑或其他口服降糖藥的效果，8 篇[14, 18, 21,22, 26, 30, 34, 36]比較了 DPP-4 抑制劑與安慰劑的效果，8 篇[11-13, 15,16, 19, 23, 25]比較了 DPP-4 抑制劑與其他口服降糖藥的效果。在對納入 RCT 偏倚風險評價中，其中有 16 篇[13, 15, 18, 21-23, 26-30, 32, 34-37]采用 Cochrane 系統評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具，6 篇[11,12, 14, 19, 25, 31]未報告，5 篇[16,17, 20, 24, 33]采用 Jadad 量表。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 AMSTAR 評價結果
AMSTAR 評價結果顯示，有 5 個條目被評定為報告較為完整（≥70%），分別為條目 2（100%）、條目 3（78.6%）、條目 6（96.4%）和條目 9（92.9%）。方法學質量平均得分為 7.04 分，其中得分 9～11 分有 5 篇[13, 18,19, 27,28]（18.5%），得分 5～8 分有 21 篇[11,12, 14-17, 20-22, 25-27, 29-37]（77.8%），得分低于 5 分有 1 篇[24]，總體來說方法學質量中等，結果見圖 2。
圖2
DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價/Meta 分析的 AMSTAR 評分結果
2.4 PRISMA 評價結果
PRISMA 清單得分范圍為 17.0～24.5 分，其中得 15～21 分 13 篇[11,12, 15-17, 22-24, 27, 29, 31,32, 34]（48.1%），提示報告有一定缺陷；21～27 分 14 篇[13,14, 18-21, 25,26, 28, 30, 33, 35-37]（51.9%），提示報告相對完整，納入研究中無相對嚴重的信息缺陷。PRISMA 規定不同條目的報告完整度<50% 者，為報告信息有缺失，評價結果顯示以下 7 個條目有報告缺失：條目 5（3.7%）、條目 8（29.6%）、條目 16 （14.8%）、條目 22（33.3%）、條目 23（18.5%）和條目 27（37.0%）。PRISMA 量表還要求納入文獻提供文獻篩選流程圖，本次納入的 27 篇系統評價/Meta 文獻均提供了文獻篩選流程圖，結果見表 2。
表2
DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的系統評價/Meta 分析的 PRISMA 評價結果
3 討論
AMSTAR 量表可直接客觀真實地報道系統評價/Meta 分析文獻的方法學質量。本研究發現，納入的系統評價/Meta 分析存在以下的方法學問題：① 沒有預先制定前期研究方案；AMSTAR 聲明中明確提出研究者應該盡可能在 Cochrane 協作網注冊填寫相應的研究計劃書，可在研究結果發表時標注研究方案的注冊號，在前期的設計方案中應有確定的研究問題及納入排除標準[9]。而本研究納入的 27 篇文獻中僅有 1 篇提供了注冊號[15]，其余 26 篇文獻均未提及。② 納入標準對手工檢索及灰色文獻的檢索考慮不足；本研究有 9 篇文獻在檢索時沒有很好地考慮發表情況[13, 17, 22, 23, 26, 27, 32, 34, 36]，包括灰色文獻，可能會遺漏重要信息。③ 納入文獻均未提供排除文獻清單，被納入系統評價/Meta 分析的原始研究文獻均出現在參考文獻中，而在一般學術刊物上，尤其是國內的期刊雜志，由于版面的限制，期刊不會要求把排除文獻的清單列于論文后，因此，筆者認為期刊編輯或同行審稿者應在論文審稿階段向作者索要排除文獻的清單，為文章的方法學質量把關。④ 結論推導的科學性描述不充分；根據 AMSTAR 聲明的詳述要求，要求充分考慮納入研究質量，指出可能存在的方法學缺陷，結合定性或定量結果有針對性得做出適當的推論。但是在納入的 27 篇文獻中，40.7% 的文章在分析結果和推導結論時，其方法學的嚴格性和科學性均未描述。⑤ 評估發表偏倚時存在一定片面性；AMSTAR 聲明要求研究者在論文中交代是否評估了發表偏倚的可能性，本研究納入的文獻中 55.6% 未評估發表偏倚，致使結果的真實性受到影響。⑥ 對相關利益沖突的報告存在缺陷；AMSTAR 聲明要求評價者說明相關利益沖突，清楚地交待系統評價及納入研究中潛在的資助來源。本研究納入的文獻中 55.6% 的系統評價在利益關系和沖突的報告中存在缺陷，有可能潛在影響結果客觀性的利益關系。總之，方法學質量仍有提高的余地，如研究者對檢索等基本技能掌握不熟練、對灰色文獻的追溯不完全和相關的利益沖突處理不當等均可降低系統評價/Meta 分析的方法學質量。故研究者在進行系統評價/Meta 分析時，應參照 AMSTAR 量表嚴格把控方法學質量。
PRISMA 聲明為作者提高和改進系統評價/Meta 分析報告的撰寫質量提供依據，對文章的撰寫過程及流程圖進行了定義和介紹，并對其相關條目進行了詳細的解釋和說明。PRISMA 評分結果中，方案和注冊的報告率最低（3.7%），同時方法和結果部分的其他分析的完整報告率也較低，對是否存在資金支持的報告不足。這均提示以后的研究者應該在撰寫系統評價/Meta 分析文章時嚴格按照 PRISMA 聲明的寫作要求進行撰寫。
本研究結果示，與安慰劑相比，DPP-4 抑制劑能有效控制 2 型糖尿病患者的血糖，顯著降低患者 FPG 水平，同時，在一定程度上未增加治療過程中不良事件和低血糖的發生率。
本研究的局限性，由于只納入了中、英文的研究，可能存在一定的發表偏倚。
綜上所述，本研究為 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病提供一定參考，縱觀 DPP-4 抑制劑治療 2 型糖尿病的的系統評價研究，其方法學和報告規范質量有待提高，研究者在撰寫系統評價/Meta 分析的文章時應當注意遵照 AMSTAR 量表和 PRISMA 聲明要求以提其方法學質量和報告規范，以期提供更高質量證據等級的文獻，有效運用循證醫學為醫學臨床提供指導。
