引用本文： 劉晶晶, 魯嘉駒, 師將, 林慶玲, 郭鴻, 田金徽, 劉健, 楊克虎. 多西他賽聯合三維適形放療治療食管癌有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(9): 1029-1036. doi: 10.7507/1672-2531.201703088 復制
食管癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，具有侵襲性強、易轉移、病死率高的臨床特點，多發生于 40 歲以上的人群，其發病率在世界排名第九。每年約有 50 萬新發食管癌患者和超過 40 萬患者死于食管癌[1]。手術治療是治療早期局限性、未轉移食管癌的最佳方式，能提高患者的生存率[2]。但對于大部分患者來說確診時已屬中晚期，失去手術機會，放化療成為其主要治療手段[3]。多西他賽是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，具有較高的抗腫瘤活性、良好的療效和較小的毒副反應，是治療晚期食管癌的主要化療藥物之一[4]。食管癌多屬鱗癌，對放療較為敏感，對于中晚期食管癌而言，放療是主要治療手段，尤其是目前臨床常用三維適形放療（3D-CRT）[5]，在提高療效同時能夠減輕放療帶來的不良反應，目前已有取代常規放療的趨勢。但關于放化療聯合治療效果是否優于放療，食管癌患者放化療不良反應是否比放療更多，尚無定論。因此，本研究對國內外發表的關于多西他賽聯合 3D-CRT 和單純放療比較治療食管癌的研究進行系統評價，以期為臨床治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）和半隨機對照試驗（quasi-randomized control trial，qRCT）。
1.1.2 研究對象 臨床確診為食管癌[6]，未接受手術治療，且初次接受放化療治療的患者。種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用多西他賽聯合 3D-CRT 治療；對照組采用單純放射治療。
1.1.4 結局指標 ① 有效率：包括完全緩解率（CR）和部分緩解率（PR）；② 1 年總生存率；③ 3 年總生存率；④ 不良反應發生率，包括骨髓抑制和消化道反應等。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 分析數據不全或缺失，數據無法提取者；③ 患者接受過手術治療或非初次接受放化療治療；④ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于多西他賽聯合 3D-CRT 治療食管癌患者有效性和安全性的 RCT 和 qRCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 2 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：多西他賽、放療、食管癌、食道癌等；英文檢索詞包括：docetaxol、docetaxel anhydrous、radiotherapies、targeted radiotherapies、esophageal neoplasms 等。以 PubMed 檢索為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。若遇分歧，則討論或咨詢第三方協助判斷解決。采用預先制定好的資料提取表提取相關資料，包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、作者姓名、發表年份等；② 研究對象的基本特征：各組例數、性別、年齡等；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 針對 RCT 的偏倚風險評價工具[7]進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。連續性資料采用均數差（MD）為效應指標，分類資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 902 篇，經 2 名評價員獨立逐層篩選，并交叉核對達成一致后，最終納入 17 個 RCT[8-24]，包括 1 353 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（n=870）、PubMed（n=274）、The Cochrane Library（n=0）、Web of Science（n=536）、CNKI（n=93）、WanFang Data（n=129）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 有效率 共納入 17 個 RCT[8-24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 治療食管癌的有效率高于單純放療[OR=1.25，95%CI（1.07，1.47），P=0.003]（圖 2）。
圖2
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者有效率比較的 Meta 分析
2.4.2 1 年生存率 共納入 5 個 RCT[8, 15, 16, 18, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組與單純放療組的 1 年總生存率差異無統計學意義[OR=1.28，95%CI（0.95，1.73），P=0.105]（圖 3）。
圖3
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者 1 年生存率比較的 Meta 分析
2.4.3 3 年生存率 共納入 4 個 RCT[15, 16, 18, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組治療食管癌的 3 年總生存率高于單純放療組，其差異有統計學意義[OR=1.91，95%CI（1.19，3.06），P=0.006]（圖 4）。
圖4
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者 3 年生存率比較的 Meta 分析
2.4.4 骨髓抑制發生率 共納入 11 個 RCT[8, 10-13, 16, 19-22, 24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組與單純放療組的骨髓抑制反應發生率差異無統計學意義[OR=1.13，95%CI（0.85，1.49），P=0.389]（圖 5）。
圖5
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者骨髓抑制發生率比較的 Meta 分析
2.4.5 消化道不良反應發生率 共納入 13 個 RCT[8, 10-15, 19-24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組與單純放療組的消化道不良反應發生率差異無統計學意義[OR=1.19，95%CI（0.90，1.57），P=0.181]（圖 6）。
圖6
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者消化道不良反應發生率比較的 Meta 分析
3 討論
準確有效地治療食管癌是臨床實踐的挑戰。食管癌早期起病隱匿，缺乏典型的臨床癥狀，絕大多數患者因進行性吞咽困難或發生轉移性癥狀后才來院就診，而此時食管癌已發展為中晚期，大多數患者無法接受手術治療。對于不能行手術或腫瘤已轉移的食管癌患者，如何延長生命、緩解癥狀、提高生命質量是臨床醫生首先應考慮的問題。
多西他賽是一種新型抗微管藥物[4]，有較高的抗瘤活性和較小的毒副反應，且具有明顯的放射增敏作用，被 FDA 批準用于多種實體瘤的治療。有研究證明多西他賽治療食管癌療效好、不良反應輕，是一種較為可靠的化療藥物。相對于常規放療，3D-CRT 能在準確確定放療靶區的基礎上，提高靶區放療劑量，降低靶區周圍組織、器官的放療損傷，從而提高對腫瘤的控制，并有效地保護器官[25]。目前多數研究已證實同步放化療可提高遠期生存率，已成為不能手術的食管癌患者的推薦治療方案[26]。
本 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組的近期有效率優于單純放療組，其差異有統計學意義。多西他賽主要通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂達到抗腫瘤效果。Pasini 等[27]認為多西他賽的放療增敏效果顯著，能夠在較短時間內緩解癥狀，控制腫瘤發展。本研究還發現多西他賽聯合 3D-CRT 能夠提高患者的 3 年生存率；但在 1 年生存率方面，兩組效果相當。惡性腫瘤中含有乏氧細胞[28]，會導致腫瘤細胞對放射線的拮抗性增強，導致腫瘤復發或轉移。而多西他賽作為一種乏氧增敏劑[29]，能協同放療提高靶區射線劑量，縮小腫瘤大小并抑制病情發展，這是 3 年生存率明顯高于對照組的原因。兩組 1 年生存率相當可能是因為單用 3D-CRT 強度已足夠，多西他賽近期效應不明顯，而協同放療的遠期效應更為明顯。
放化療治療食管癌的不良反應主要包括急性食管炎、放射性肺炎、消化道反應和骨髓抑制[8-24]。本研究結果顯示，兩組在骨髓抑制發生率和消化道不良反應發生率方面差異無統計學意義。因對急性食管炎、放射性肺炎的報道較少，因此未做相關合并分析。骨髓抑制是骨髓放射性損害的臨床表現，其與骨髓受照射劑量有關[30]。在放療過程中，尤其是上段食管癌的放療時，骨髓是其靶區的主要敏感器官，為達到靶區治療的射線劑量，骨髓不可避免的要受到放射損害[31]。但若為保護骨髓等周圍器官，靶區治療的射線劑量又無法達到。雖然目前設備和醫療技術對周圍敏感器官的保護越來越好，但因食管的解剖位置較復雜，在實施過程中依舊無法保證靶區照射的精確性，臨床實踐中仍存在魚和熊掌不可兼得的問題。
本研究的局限性：① 納入研究質量不高，部分樣本量較小，達不到足夠的檢驗效能；② 多數納入研究的隨機方法、盲法、分配隱藏均不清楚，可能對研究結論的可靠性造成很大影響；③ 部分研究納入患者的腫瘤狀態（病理分級、臨床分期）存在不一致和未報告情況，也會影響結果。
綜上所述，多西他賽聯合 3D-CRT 能提高食管癌患者治療的近期有效性和 3 年總生存率，且不增加治療后毒副反應發生率。受納入研究的數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
食管癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，具有侵襲性強、易轉移、病死率高的臨床特點，多發生于 40 歲以上的人群，其發病率在世界排名第九。每年約有 50 萬新發食管癌患者和超過 40 萬患者死于食管癌[1]。手術治療是治療早期局限性、未轉移食管癌的最佳方式，能提高患者的生存率[2]。但對于大部分患者來說確診時已屬中晚期，失去手術機會，放化療成為其主要治療手段[3]。多西他賽是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，具有較高的抗腫瘤活性、良好的療效和較小的毒副反應，是治療晚期食管癌的主要化療藥物之一[4]。食管癌多屬鱗癌，對放療較為敏感，對于中晚期食管癌而言，放療是主要治療手段，尤其是目前臨床常用三維適形放療（3D-CRT）[5]，在提高療效同時能夠減輕放療帶來的不良反應，目前已有取代常規放療的趨勢。但關于放化療聯合治療效果是否優于放療，食管癌患者放化療不良反應是否比放療更多，尚無定論。因此，本研究對國內外發表的關于多西他賽聯合 3D-CRT 和單純放療比較治療食管癌的研究進行系統評價，以期為臨床治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）和半隨機對照試驗（quasi-randomized control trial，qRCT）。
1.1.2 研究對象 臨床確診為食管癌[6]，未接受手術治療，且初次接受放化療治療的患者。種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用多西他賽聯合 3D-CRT 治療；對照組采用單純放射治療。
1.1.4 結局指標 ① 有效率：包括完全緩解率（CR）和部分緩解率（PR）；② 1 年總生存率；③ 3 年總生存率；④ 不良反應發生率，包括骨髓抑制和消化道反應等。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 分析數據不全或缺失，數據無法提取者；③ 患者接受過手術治療或非初次接受放化療治療；④ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于多西他賽聯合 3D-CRT 治療食管癌患者有效性和安全性的 RCT 和 qRCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 2 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：多西他賽、放療、食管癌、食道癌等；英文檢索詞包括：docetaxol、docetaxel anhydrous、radiotherapies、targeted radiotherapies、esophageal neoplasms 等。以 PubMed 檢索為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。若遇分歧，則討論或咨詢第三方協助判斷解決。采用預先制定好的資料提取表提取相關資料，包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、作者姓名、發表年份等；② 研究對象的基本特征：各組例數、性別、年齡等；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 針對 RCT 的偏倚風險評價工具[7]進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。連續性資料采用均數差（MD）為效應指標，分類資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 902 篇，經 2 名評價員獨立逐層篩選，并交叉核對達成一致后，最終納入 17 個 RCT[8-24]，包括 1 353 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（n=870）、PubMed（n=274）、The Cochrane Library（n=0）、Web of Science（n=536）、CNKI（n=93）、WanFang Data（n=129）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 有效率 共納入 17 個 RCT[8-24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 治療食管癌的有效率高于單純放療[OR=1.25，95%CI（1.07，1.47），P=0.003]（圖 2）。
圖2
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者有效率比較的 Meta 分析
2.4.2 1 年生存率 共納入 5 個 RCT[8, 15, 16, 18, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組與單純放療組的 1 年總生存率差異無統計學意義[OR=1.28，95%CI（0.95，1.73），P=0.105]（圖 3）。
圖3
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者 1 年生存率比較的 Meta 分析
2.4.3 3 年生存率 共納入 4 個 RCT[15, 16, 18, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組治療食管癌的 3 年總生存率高于單純放療組，其差異有統計學意義[OR=1.91，95%CI（1.19，3.06），P=0.006]（圖 4）。
圖4
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者 3 年生存率比較的 Meta 分析
2.4.4 骨髓抑制發生率 共納入 11 個 RCT[8, 10-13, 16, 19-22, 24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組與單純放療組的骨髓抑制反應發生率差異無統計學意義[OR=1.13，95%CI（0.85，1.49），P=0.389]（圖 5）。
圖5
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者骨髓抑制發生率比較的 Meta 分析
2.4.5 消化道不良反應發生率 共納入 13 個 RCT[8, 10-15, 19-24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組與單純放療組的消化道不良反應發生率差異無統計學意義[OR=1.19，95%CI（0.90，1.57），P=0.181]（圖 6）。
圖6
多西他賽聯合 3D-CRT 與單純放療治療食管癌患者消化道不良反應發生率比較的 Meta 分析
3 討論
準確有效地治療食管癌是臨床實踐的挑戰。食管癌早期起病隱匿，缺乏典型的臨床癥狀，絕大多數患者因進行性吞咽困難或發生轉移性癥狀后才來院就診，而此時食管癌已發展為中晚期，大多數患者無法接受手術治療。對于不能行手術或腫瘤已轉移的食管癌患者，如何延長生命、緩解癥狀、提高生命質量是臨床醫生首先應考慮的問題。
多西他賽是一種新型抗微管藥物[4]，有較高的抗瘤活性和較小的毒副反應，且具有明顯的放射增敏作用，被 FDA 批準用于多種實體瘤的治療。有研究證明多西他賽治療食管癌療效好、不良反應輕，是一種較為可靠的化療藥物。相對于常規放療，3D-CRT 能在準確確定放療靶區的基礎上，提高靶區放療劑量，降低靶區周圍組織、器官的放療損傷，從而提高對腫瘤的控制，并有效地保護器官[25]。目前多數研究已證實同步放化療可提高遠期生存率，已成為不能手術的食管癌患者的推薦治療方案[26]。
本 Meta 分析結果顯示，多西他賽聯合 3D-CRT 組的近期有效率優于單純放療組，其差異有統計學意義。多西他賽主要通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂達到抗腫瘤效果。Pasini 等[27]認為多西他賽的放療增敏效果顯著，能夠在較短時間內緩解癥狀，控制腫瘤發展。本研究還發現多西他賽聯合 3D-CRT 能夠提高患者的 3 年生存率；但在 1 年生存率方面，兩組效果相當。惡性腫瘤中含有乏氧細胞[28]，會導致腫瘤細胞對放射線的拮抗性增強，導致腫瘤復發或轉移。而多西他賽作為一種乏氧增敏劑[29]，能協同放療提高靶區射線劑量，縮小腫瘤大小并抑制病情發展，這是 3 年生存率明顯高于對照組的原因。兩組 1 年生存率相當可能是因為單用 3D-CRT 強度已足夠，多西他賽近期效應不明顯，而協同放療的遠期效應更為明顯。
放化療治療食管癌的不良反應主要包括急性食管炎、放射性肺炎、消化道反應和骨髓抑制[8-24]。本研究結果顯示，兩組在骨髓抑制發生率和消化道不良反應發生率方面差異無統計學意義。因對急性食管炎、放射性肺炎的報道較少，因此未做相關合并分析。骨髓抑制是骨髓放射性損害的臨床表現，其與骨髓受照射劑量有關[30]。在放療過程中，尤其是上段食管癌的放療時，骨髓是其靶區的主要敏感器官，為達到靶區治療的射線劑量，骨髓不可避免的要受到放射損害[31]。但若為保護骨髓等周圍器官，靶區治療的射線劑量又無法達到。雖然目前設備和醫療技術對周圍敏感器官的保護越來越好，但因食管的解剖位置較復雜，在實施過程中依舊無法保證靶區照射的精確性，臨床實踐中仍存在魚和熊掌不可兼得的問題。
本研究的局限性：① 納入研究質量不高，部分樣本量較小，達不到足夠的檢驗效能；② 多數納入研究的隨機方法、盲法、分配隱藏均不清楚，可能對研究結論的可靠性造成很大影響；③ 部分研究納入患者的腫瘤狀態（病理分級、臨床分期）存在不一致和未報告情況，也會影響結果。
綜上所述，多西他賽聯合 3D-CRT 能提高食管癌患者治療的近期有效性和 3 年總生存率，且不增加治療后毒副反應發生率。受納入研究的數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
