惡性腫瘤是威脅人類生命的重大疾病之一。抗癌藥物在惡性腫瘤治療方面發揮著重要作用，特別是新型靶向治療藥物的誕生，給很多過去“被判死刑”的惡性腫瘤患者帶來了生的希望，提高了生存質量，部分患者還可能實現正常壽命。但新型抗癌藥物通常價格昂貴，大多數尚未納入我國的公共保障體系，藥物可及性受到很大限制。本文梳理了我國癌癥患者高值抗癌藥物的可及性現狀，分析了影響其可及性的因素，為提高我國高值抗癌藥物可及性提出政策建議。
引用本文： 周艷萍, 王海港, 胡慶河, 周潤奭, 程麗珊, 亢奮恒, 孫靜. 我國高值抗癌藥物可及性分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(7): 862-868. doi: 10.7507/1672-2531.201703028 復制
惡性腫瘤是威脅人類的重大疾病之一，抗癌藥在惡性腫瘤治療方面發揮著重要作用，特別是新型靶向治療藥物給很多“被判死刑”的惡性腫瘤患者帶來了生的希望，提高了他們的生存質量，部分患者得到了痊愈。但新型抗癌藥物通常價格昂貴，大多數尚未納入我國的公共保障體系，可及性受很大限制。由于經濟發展水平不同，各國對高值藥物尚無統一定義。高值藥物一般享有市場獨占權、價格昂貴，個人、家庭和社會進行相關藥物治療的直接經濟負擔較重。高值藥物通常用于治療復雜、死亡率高的專科疾病且不可替代，其社會影響重大（如：治療艾滋病、癌癥和罕見病的藥物），所以也通常被稱為高值救命藥[1]。2001 年，世界衛生組織（WHO）宏觀經濟與健康委員會報告將“每獲得一個傷殘調整生命年的費用達到 3 倍人均國內生產總值”的藥物定義為高值藥物[2]。聯合國經濟、社會、文化權利委員會第 22 屆會議通過的第 14 號一般性意見將藥品可及性定義為：人人能夠以可承擔的價格、安全、實際地獲得適當、高質量以及文化上可接受的藥品，并方便地獲得合理使用藥品的相關信息[3, 4]。WHO 將影響藥品可及性的 4 個因素總結為：合理遴選、可承受價格、持續的籌資體系和可靠的供應體系[5]。
高值抗癌藥的可及性是衛生決策者、醫院、醫生及患者均非常關注的問題，本文從價格可及性、籌資可持續和保障供應體系的角度分析我國高值抗癌藥的可及性現狀，并提出促進可及性的政策建議。
1 我國患者獲得高值抗癌藥物的主要途徑
1.1 購買進口新藥
進口抗癌新藥一般都受專利保護，因其研發投入高、投資周期長、風險高，故研發廠家希望在專利保護期內通過壟斷收回成本并實現高回報。在多重因素影響下，國內正規進口抗癌新藥價格昂貴。
表1
2014～2016 年我國審批上市的抗癌藥
如表 1 所示，我國 2014～2016 年共批準上市的抗腫瘤藥物有 8 種，4 種進口高值原研藥的月均費用高達 4.9 萬元，3 種國產藥的月均費用也在 1.2 萬元以上。以我國 2016 年全國居民年人均可支配收入水平（23 821 元）計算[6]，僅夠支付半個月的原研藥和兩個月的國產藥物治療。
1.2 申請捐贈項目
為樹立承擔企業社會責任的良好形象，部分高值救命藥原研廠家與慈善組織合作建立了贈藥政策。截至 2016 年 12 月 31 日，僅中華慈善總會“慈善項目”的“扶醫助殘”項目中可查到的慈善贈藥項目就有 15 個，其中 8 個項目與癌癥相關[7]（表 2）。但由于惡性腫瘤的生存期有限，很多患者無法享受相關贈藥政策，故惠及的人群十分有限。
表2
中華慈善總會癌癥相關的贈藥項目*
1.3 申請參與臨床試驗
進入我國市場或者擬進入我國市場的藥物都需要開展符合我國藥物臨床試驗管理規范的臨床試驗，加入臨床藥物試驗有機會免費使用受試藥物。但藥物臨床研究對象一般只有兩三百人，且對受試對象的年齡、合并癥等條件限制較多，能夠招募到臨床試驗中的患者數量也有限。
圖1
美國國立衛生研究院臨床試驗網站 2014～2016 年 6 個國家注冊的藥物臨床研究
圖 1 顯示了美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）臨床試驗網站（www.clinicaltrials.gov）[8]記錄的近 3 年全球 6 個主要國家注冊的藥物臨床研究。由圖1可見，在中國大陸境內無論是研究者發起還是申辦方發起的臨床研究僅為全球開展研究的 10% 左右，這一比例雖在逐漸提高，但遠不能滿足患者的要求。
1.4 在境外購買尚未在我國注冊上市的高值抗癌藥
2014～2016 年，美國批準用于抗癌藥物多達 20 種[8]，除少部分在中國開展部分適應癥的 Ⅲ 期臨床研究外，其他藥物均無法在中國市場購買。對于這些尚未進入我國市場的高值抗癌藥物，除海南省依托博鰲樂城國際醫療旅游先行區率先開啟了國外批準上市藥品同步使用（只能在海南省腫瘤醫院成美國際醫學中心使用這部分藥物）[9]，絕大部分國內患者只能通過其他途徑在境外購買。抗癌藥均為處方藥，需要在有資質的專科或綜合醫院嚴格監管下使用，配置需要專門的配置室，使用時有嚴格的操作規程。對于參加臨床研究及獲得慈善贈藥的患者都應有相應規定才可保證患者的用藥安全及權益。但由于基本醫療保險對此類藥物的保障才剛起步，很多腫瘤患者采用非常規的購買方式獲得此類尚未在中國注冊上市的高值抗癌藥物，不僅面臨真假難辨的風險，且對于一些非口服的藥物在使用上有諸多困難，如注射劑的使用，存在是否有醫院同意使用未經國家藥品監管部門批準上市的藥物，醫務人員是否愿意配合并承擔用藥風險的問題等。此外，進行大量代購的一方也違反了禁止銷售未經國家藥品監管部門批準上市藥物的法規。
1.5 服用仿制抗癌藥或同類國內新藥
仿制藥政策是避免醫藥費用的支出過高、控制藥品價格、降低醫療成本的必然選擇。各國的仿制藥政策都在對藥品領域各利益沖突方的調節和制衡中不斷發展。仿制藥以其相對低廉的價格更是衛生資源匱乏的國家控制藥品費用的重要手段之一。2012 年，聯合國秘書長潘基文在《千年發展目標差距問題工作者年度報告》中指出，仿制藥政策是第三世界國家提高健康水平，改善民眾健康的重要保證[10]。
以培美曲塞二鈉粉針劑在我國的銷售為例，2016 年底進口培美曲塞二鈉 500 mg 的銷售價格為 12 999 元，同樣規格和包裝的國產仿制藥價格約為 3 000～8 000 元[11]。專利即將過期的抗癌藥赫賽汀（曲妥珠單抗）、美羅華（利妥昔單抗）、特羅凱（厄洛替尼）等分別有 2～6 家仿制企業在研[12]。但由于研發仿制藥同樣有研發周期長、投入大和風險高的特點，加之國內對仿制藥質量和療效一致性評價越來越嚴格，故抗癌藥物國產仿制藥的降價效果并不明顯。
同進口藥一樣，國產仿制藥及同類新藥也有贈藥政策，且基本上與進口藥的贈藥原則一致，所以很多患者仍無法享受贈藥政策。目前，國內上市的仿制藥還只局限于化療藥，高值的靶向抗癌藥物只有易瑞沙（吉非替尼）通過了國家藥品質量和療效一致性評價獲批上市。其他價格更高的生物制劑及多種小分子靶向藥物目前還在臨床試驗中，如治療 ALK 陽性非小細胞肺癌藥物、T790M 突變晚期非小細胞肺癌藥物和 PD-1/PD-L1 免疫療法藥物等。
1.6 服用原料藥
原料藥是活性藥物成分，由化學合成、植物提取或生物技術所制備的醫藥中間體，它是化工原料，是藥品生產過程中的精細化工產品。患者不能直接服用，需要經過添加輔料和再加工等嚴格工序后，方可制成可直接使用的藥物制劑。直接服用原料藥，安全性、穩定性和劑量均不可控，存在極高風險。故我國對于原料藥的銷售有專門的管理規范，明文規定不能直接用于人體。由于不含輔料，未經過制劑加工，原料藥價格較制劑成品便宜。
2 專利保護制度對高值抗癌藥可及性的影響
專利保護是指專利保護授予權利所有者“合法”的壟斷性權利。一旦藥品取得了專利權，其權利人就有權在專利保護期內排除他人對該藥品的制造、使用、許諾銷售、銷售與進口，使相同的非專利藥品不能進入市場。在缺乏市場競爭的情況下維持比較高的價格，專利權所有者能以壟斷價格回收開發和研究費用。1995 年 1 月 1 日正式生效的《與貿易相關的知識產權協議》（TRIPS）與其他的 25 個法律文本一道，構成了世界貿易組織（WTO）協議的基本框架，明確規定專利藥品享有 20 年的專利保護期[13]。理論上，專利保護對藥品價格有直接影響，但實際上，藥品價格與專利保護之間是一個多變量的函數關系，購買力、政府對價格的調控、需求彈性、競爭環境和社會體制等都會影響專利對藥品價格的提高程度[14]。
多數歐美國家還通過仿制藥政策促進仿制藥盡早進入市場與專利過期產品競爭。另外，由于發達國家具有資金與技術優勢和充分競爭的市場環境，可替代專利藥品的仿制藥和與專利藥品競爭的同類新藥都能控制藥物價格上漲幅度，專利保護對藥品價格提高的影響較小。與此相反，發展中國家由于缺乏本國技術、生產及管理能力，仿制藥競爭力不足。雖然 2001 年，“多哈宣言”重申了 WTO 成員國有權充分利用 TRIPS 協議的靈活性條款[15]，加入 WTO 的不發達國家享有在 2033 年前對藥品提供專利保護的豁免權。但這些國家都不具備自主創新能力，無力仿制，一般從對相關產品沒有授予專利權的第三國（如印度等國）進口更便宜的非專利藥。但 2005 年后，TRIPS 協議在 WTO 成員國全面生效，南非、印度和巴西等國都必須對藥品實施專利保護，不發達國家依賴的非專利藥品進口逐漸減少。因此，專利保護會對發展中國家的藥品價格造成明顯影響。
3 促進高值救命藥可及性的國內外實踐
3.1 促進作用機理類似的新型藥物研發
創新驅動發展是我國當前國家發展戰略。為鼓勵研究和創制新藥，國家食品藥品監督管理局制定了《新藥注冊特殊審批管理規定》，對 4 種屬于特殊審批范疇的新藥申請實行“早期介入、優先審評、多渠道溝通交流、動態補充資料”的總體原則，并將艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病及尚無有效治療手段的疾病的新藥列入特殊審批范疇，享有快速審批通道。另外，國家有關部門還通過加快地皮審批和融資等政策措施，降低新藥的生產研發和融資成本，促進國內新藥的研發。被稱為具有“兩彈一星”地位的上市新藥埃克替尼就是我國培育的、具有完全自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥。
此外，各國也支持制藥公司開發作用機理類似的同類抗癌新藥。如針對 EGFR 突變靶點的非小細胞肺癌靶向治療藥物，早期僅批準有阿斯利康的易瑞沙和羅氏的特羅凱，而現在美國 FDA 已經批準上市的 PD-1/PD-L1 抗癌免疫療法藥物包括默沙東的 Keytruda、施貴寶的 Opdivo 及羅氏 Atezolizumab。阿斯利康、默克等國際制藥公司也在腫瘤免疫治療領域開展相關藥物研究的競爭。
3.2 利用 BOLAR 條款促進仿制藥盡早上市
利用 BOLAR 條款，允許仿制藥在專利藥保護期到期前開展臨床試驗，一旦專利到期即可迅速上市，促進仿制藥與過期專利藥的競爭。目前我國的仿制藥申請多采取這種方法。以治療乳腺癌的仿制藥注射用曲妥珠單抗和原研藥赫賽汀為例，其安全性和有效性的 Ⅲ 期試驗就是通過簡化申請程序和快速審批通道完成的。但比較遺憾的是，這種通過促進仿制藥競爭迫使專利過期原研藥降價的策略起到的效果在我國并不十分明顯。我國雖然為仿制藥大國，但因早期仿制藥質量參差不齊，故并沒有實現藥品多源化供應、分流原研藥市場份額、促進原研藥降價的作用。自 2009 年起，我國醫藥市場領域開始以“整合”為主題，強化政府主導和干預，打破地方壟斷和保護，提高市場集中度，促進醫藥企業提高研發能力和生產能力。特別是自 2015 年 7 月 22 日國家食品藥品監督管理總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》以來，仿制藥一致性評價定義發生了巨大改變，即由“仿已有國家標準的藥品”變為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”，建立了“化學仿制藥生物等效性與臨床試驗備案信息平臺”[16]，對新申報的化學藥開展生物等效性試驗備案，對于已上市的化學藥進行仿制藥一致性評價試驗備案，使仿制藥真正做到質量和療效的一致，達到療效與原研藥的一致。此外，2017 年國務院《關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》明確了優先采購已完成等效性試驗的藥物[17]，這一改變將極大促進仿制藥質量的提升，增加市場競爭，促進藥品價格下降，惠及國人。
國外仿制藥多以高血壓、糖尿病等慢病藥物的仿制藥為主。美國藥品市場中仿制藥占處方藥市場的份額從通過 BOLAR 條款前的 19% 增加到 2004 年的 57%，在 2009 年達到 75%[18]。2011 年，輝瑞公司的立普妥專利到期后，蘭伯西（Ranbaxy）和華生制藥（Waston Pharmaceuticals）推出立普妥的仿制藥迅速搶占市場份額。輝瑞公司在高峰時期立普妥全年銷售額為 130 億美元，2011 年 11 月專利到期后，銷售額仍高達 79 億美元。但到 2012 年 4 月，其銷售額下降至 11 億美元。華生制藥推出的仿制藥在 2012 年 6 月已占有 39% 的市場份額[19]。
3.3 通過國家藥品價格談判降價
政府各部門通力合作與跨國藥企展開價格談判是促進高值藥物可及性的重要措施。針對目前我國患者獲得高值藥過程中的問題，我國出臺了一系列措施促進高值藥的可及性，其中最重要的措施便是國家藥品價格談判。在國家層面，由衛計委牽頭聯合多個部門針對價格高、疾病負擔重、患者受益明顯的藥物與藥企進行藥品價格談判。
通過國家藥品價格談判降低高值藥價格也被其他發展中國家政府采用。以泰國為例，其國家藥品價格談判工作在某種藥品被推薦進入醫保目錄之初就已開始。由于企業無法確定國家最終是否會將該藥納入醫保目錄，政府在價格談判中就更占有優勢[20]。為加強藥品市場監管，泰國政府通過法案要求制藥企業公布新藥成本限制藥價[21-23]。巴西政府利用本地化生產一線非專利藥品，就新專利藥品的價格與專利權人談判，逐步降低抗逆轉錄病毒藥物的年均成本，將其從 1999 年的 4 350 美元/年降至 2004 年的 1 517 美元/年。目前巴西政府購買的 17 種抗逆轉錄病毒藥品中的 8 種為國內生產[24]。
3.4 強制許可
強制許可是在未經專利人同意授權第三方進行強制許可或公共非商業目的使用[13]。政府強制許可對藥品研發的積極性打擊巨大。如何平衡強制許可帶來的患者獲益、仿制藥廠商獲得巨大利潤及對原專利擁有藥廠的新藥研發能力負面影響是巨大難題。但對于研發弱國，強制許可是促進藥品價格下降，惠及更多人的重要手段。
我國既是仿制藥大國，又是醫藥創新大國，故使用強制許可仍十分謹慎。2005 年禽流感大面積爆發時，國家食品藥品監督管理局未同意廣州白云山制藥總廠提前受理仿制磷酸奧司他韋原料及膠囊的注冊申請和希望啟動綠色通道提前批準生物等效性試驗的申請；但 2009 年再次爆發甲流疫情時，國家通過與羅氏藥廠協商談判，羅氏最終將生產許可授權給了上海醫藥集團和廣東陽光集團[25]。
在國外，強制許可多見于具有仿制藥品制造能力的國家，如美國和加拿大就多次成功對專利藥品實施強制許可，以促進本國仿制藥品的生產，減低本國藥品價格。巴西等發展中國家也成功利用強制許可的威懾力，與專利藥制造公司進行談判，迫使其降低售價[14]。泰國政府也將強制許可作為砝碼用于國家藥品價格談判，迫使高值藥專利權人對藥品降價，促進本國高值藥的可及性。
3.5 平行進口
平行進口即成員國可進口在另一國家以較低價格銷售的專利產品，促進專利產品的價格競爭。我國在 2009 年的《專利法》中，采取國際窮竭原則，明確了我國平行進口的合法性，為涉及公共安全領域的專利藥品平行進口的使用明確了法律依據，但目前尚未見到這一措施在我國藥品市場的應用。
瑞典自 1995 年加入歐盟后，于 1996 年開始出現部分品種藥品平行進口，并呈現逐步加速的態勢。整個藥品銷售額占比從 1997 年的 1.9% 升至 2007 年的 11%。據 2007 年瑞典醫藥工業協會、瑞典統計局數據顯示，平行進口藥品占市場份額最高的福莫特羅（Formoterol），銷售額為 4.05 億克朗，市場份額達到驚人的 97%，基本上壟斷了該藥品的市場份額，市場份額最低的奧氮平（Olanzapin），其銷售額為 1.24 億克朗，其市場份額也達到了 40%[26]。
4 促進我國高值抗癌藥物可及性的政策建議
4.1 完善相關法律基礎
保障高值救命藥的可及性是任何一個國家都面臨的倫理問題，即將有限衛生資源配置給多數患者以解決一般健康問題，還是調配部分衛生資源挽救少數重大疾病患者的生命[27]。中低收入國家對衛生保健的公共投入有限，在這一問題面臨的挑戰更嚴峻。除確定優先順序和資源配置的挑戰，還要確保真正需要的患者能獲得，并在確保臨床安全、有效的醫療機構內使用這些藥物，政府、社會和個人、家庭都能負擔，還需要平衡藥物創新與新藥可及性之間的矛盾[28]。我國作為發展中國家，因惡性腫瘤治療花費巨大，在人均衛生資源還很匱乏的情況下不能將高值抗癌藥物納入基本醫療保險。
從法律層面看，雖然我國 1997 年就簽署了《經濟、社會及文化權利國際公約》，并在 2001 年獲得第九屆全國人大常務委員會的批準，但我國至今還沒有在國家法律中明確強調政府有責任幫助公民盡可能獲得健康。有關部門在制定促進這類藥物可及性政策時缺乏法律依據。我國應抓住《基本衛生法》正處于立法程序中的機會，在該法中詳細闡述我國公民的健康權并界定權利和義務，即無論公民的性別、年齡、宗教、社會地位和經濟狀況，政府都有責任確保其獲得基本醫療衛生服務和基本藥物[29]。還應盡快建立國家基本藥物高值藥的特殊目錄，并建立適當的籌資和保障供應體系，為促進高值藥的可及性創造法律基礎。
TRIPS 協議第 31 條（b）靈活性條款和 2001 年《關于 TRIPS 與公共健康的多哈部長級宣言》賦予了發展中國家制定、實施諸如強制許可、平行進口等措施的國家權力，有利于將高值藥價格降低到政府和社會承受水平。我國已為實施專利強制許可做了鋪墊，從《專利法》到《專利實施強制許可辦法》和《涉及公共健康問題的專利實施強制許可辦法》，我國構建了一套適用強制許可的規范。但是，像泰國這樣采用強制許可的重大舉措還尚未出現過。目前，我國已具備部分高值藥的生產能力，若通過國家層面談判促使制藥巨頭降價，在不使用強制許可的前提下促進藥品可及性，可避免過多外部壓力[30]。另外，由于我國現行政府采購辦法規定，只有在國內不能滿足需求的情況下方可通過審批采購進口產品，且手續十分復雜。因此簡化平行進口程序滿足國內市場的需求也是需要解決的問題。
4.2 建立可持續的籌資和保障供應體系
我國雖已實現全民醫保，但不同人群的基本醫療保障體系仍處于分割籌資和統籌管理的局面，各地區各類基本醫保的籌資和保障水平差異巨大。在未精心設計科學有序籌資和服務提供體系前盲目納入大量高值抗癌藥，會造成醫保資源浪費或穿底。國家統一規劃籌資渠道、方式及保障供應體系，讓醫保資金物盡其用，尤為重要。建立獨立的藥物經濟學評估部門和完善的評估體系，將增量成本-效果好的高值抗癌藥優先納入公共保障范疇，也是我國促進高值抗癌藥可及性必須面臨的挑戰。
4.3 精準醫療促進高值藥可及性的合理使用
促進高值抗癌藥的可及性，除考慮藥物本身價格，還須重視合理應用，提高有限衛生資源使用效率。新型抗癌藥物常為針對性很強治療。據《柳葉刀》的一項關于全球基本藥物的委托研究報告，225 個預期在 2016～2020 年投入市場的新分子藥中，大部分為抗癌藥，其中 90% 為精準治療藥，即只對特定人群有較好療效。Tannock 等[31]和 Prasad 等[32]在匯總幾個大型臨床試驗結果后發現，經過測序等分子診斷，僅有 3%～13% 的患者能夠與靶向藥物配對，而即使配對藥物也僅能對約 30% 的患者有效，最后受益患者僅占所有患者的 15%。
促進藥物的合理使用需要實施“精準醫療”，根據患者的基因型、基因表達和臨床表現來選擇藥物和治療方式，使患者獲益率提高，以提高有限資金的使用率。未來精準醫療使藥物針對每一個體或一小群人，而原來的一種或一類藥物大批量生產和患同種病后所有人都服用同一種藥的局面將逐漸被替代。使用精準醫療尋找最可能獲益的人群是促進高值藥合理使用的必要措施。
4.4 培育具有自主知識產權的同類藥物
創新是藥物發展的必然趨勢。我國在系列鼓勵新藥研發的政策作用下，埃克替尼和阿帕替尼等具有我國自主知識產權的新藥已誕生。值得關注的是，后者還成為了全球第一個被批準用于胃癌三線治療的小分子靶向藥物，且其國內價格遠低于國外。廠家通過提高國外銷售價格和銷售額彌補了國內價格較低的影響，從而曲線促進了國內的可及性。除研發同類新藥，加強國內仿制藥的質量和療效一致性評價，也可倒逼原研藥降價。如培美曲塞二鈉專利權人就因國產仿制藥的上市，而開始實施贈藥政策，間接實現藥物降價。
5 小結
作為經濟發展不平衡的發展中國家，中國在促進高值抗癌藥的可及性方面，既需要借鑒泰國、巴西等發展中國家的經驗，充分利用國際公約賦予發展中國家的各項權利，保障本國利益；也要借鑒發達國家促進創新的經驗，探索出具有我國特色的促進高值抗癌藥可及性的出路。在國內法律法規保障實現自我權利的框架下，又要營造鼓勵創新的國家導向，在精心設計可持續的籌資和保障供應體系及藥物經濟學評價體系的基礎上，加快推進將高值抗癌藥納入公共保障體系，加強精準醫療的發展，科學合理用藥，提高衛生資源的使用效率，促進我國高值抗癌藥可及性和可持續發展，惠及更多患者。
惡性腫瘤是威脅人類的重大疾病之一，抗癌藥在惡性腫瘤治療方面發揮著重要作用，特別是新型靶向治療藥物給很多“被判死刑”的惡性腫瘤患者帶來了生的希望，提高了他們的生存質量，部分患者得到了痊愈。但新型抗癌藥物通常價格昂貴，大多數尚未納入我國的公共保障體系，可及性受很大限制。由于經濟發展水平不同，各國對高值藥物尚無統一定義。高值藥物一般享有市場獨占權、價格昂貴，個人、家庭和社會進行相關藥物治療的直接經濟負擔較重。高值藥物通常用于治療復雜、死亡率高的專科疾病且不可替代，其社會影響重大（如：治療艾滋病、癌癥和罕見病的藥物），所以也通常被稱為高值救命藥[1]。2001 年，世界衛生組織（WHO）宏觀經濟與健康委員會報告將“每獲得一個傷殘調整生命年的費用達到 3 倍人均國內生產總值”的藥物定義為高值藥物[2]。聯合國經濟、社會、文化權利委員會第 22 屆會議通過的第 14 號一般性意見將藥品可及性定義為：人人能夠以可承擔的價格、安全、實際地獲得適當、高質量以及文化上可接受的藥品，并方便地獲得合理使用藥品的相關信息[3, 4]。WHO 將影響藥品可及性的 4 個因素總結為：合理遴選、可承受價格、持續的籌資體系和可靠的供應體系[5]。
高值抗癌藥的可及性是衛生決策者、醫院、醫生及患者均非常關注的問題，本文從價格可及性、籌資可持續和保障供應體系的角度分析我國高值抗癌藥的可及性現狀，并提出促進可及性的政策建議。
1 我國患者獲得高值抗癌藥物的主要途徑
1.1 購買進口新藥
進口抗癌新藥一般都受專利保護，因其研發投入高、投資周期長、風險高，故研發廠家希望在專利保護期內通過壟斷收回成本并實現高回報。在多重因素影響下，國內正規進口抗癌新藥價格昂貴。
表1
2014～2016 年我國審批上市的抗癌藥
如表 1 所示，我國 2014～2016 年共批準上市的抗腫瘤藥物有 8 種，4 種進口高值原研藥的月均費用高達 4.9 萬元，3 種國產藥的月均費用也在 1.2 萬元以上。以我國 2016 年全國居民年人均可支配收入水平（23 821 元）計算[6]，僅夠支付半個月的原研藥和兩個月的國產藥物治療。
1.2 申請捐贈項目
為樹立承擔企業社會責任的良好形象，部分高值救命藥原研廠家與慈善組織合作建立了贈藥政策。截至 2016 年 12 月 31 日，僅中華慈善總會“慈善項目”的“扶醫助殘”項目中可查到的慈善贈藥項目就有 15 個，其中 8 個項目與癌癥相關[7]（表 2）。但由于惡性腫瘤的生存期有限，很多患者無法享受相關贈藥政策，故惠及的人群十分有限。
表2
中華慈善總會癌癥相關的贈藥項目*
1.3 申請參與臨床試驗
進入我國市場或者擬進入我國市場的藥物都需要開展符合我國藥物臨床試驗管理規范的臨床試驗，加入臨床藥物試驗有機會免費使用受試藥物。但藥物臨床研究對象一般只有兩三百人，且對受試對象的年齡、合并癥等條件限制較多，能夠招募到臨床試驗中的患者數量也有限。
圖1
美國國立衛生研究院臨床試驗網站 2014～2016 年 6 個國家注冊的藥物臨床研究
圖 1 顯示了美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）臨床試驗網站（www.clinicaltrials.gov）[8]記錄的近 3 年全球 6 個主要國家注冊的藥物臨床研究。由圖1可見，在中國大陸境內無論是研究者發起還是申辦方發起的臨床研究僅為全球開展研究的 10% 左右，這一比例雖在逐漸提高，但遠不能滿足患者的要求。
1.4 在境外購買尚未在我國注冊上市的高值抗癌藥
2014～2016 年，美國批準用于抗癌藥物多達 20 種[8]，除少部分在中國開展部分適應癥的 Ⅲ 期臨床研究外，其他藥物均無法在中國市場購買。對于這些尚未進入我國市場的高值抗癌藥物，除海南省依托博鰲樂城國際醫療旅游先行區率先開啟了國外批準上市藥品同步使用（只能在海南省腫瘤醫院成美國際醫學中心使用這部分藥物）[9]，絕大部分國內患者只能通過其他途徑在境外購買。抗癌藥均為處方藥，需要在有資質的專科或綜合醫院嚴格監管下使用，配置需要專門的配置室，使用時有嚴格的操作規程。對于參加臨床研究及獲得慈善贈藥的患者都應有相應規定才可保證患者的用藥安全及權益。但由于基本醫療保險對此類藥物的保障才剛起步，很多腫瘤患者采用非常規的購買方式獲得此類尚未在中國注冊上市的高值抗癌藥物，不僅面臨真假難辨的風險，且對于一些非口服的藥物在使用上有諸多困難，如注射劑的使用，存在是否有醫院同意使用未經國家藥品監管部門批準上市的藥物，醫務人員是否愿意配合并承擔用藥風險的問題等。此外，進行大量代購的一方也違反了禁止銷售未經國家藥品監管部門批準上市藥物的法規。
1.5 服用仿制抗癌藥或同類國內新藥
仿制藥政策是避免醫藥費用的支出過高、控制藥品價格、降低醫療成本的必然選擇。各國的仿制藥政策都在對藥品領域各利益沖突方的調節和制衡中不斷發展。仿制藥以其相對低廉的價格更是衛生資源匱乏的國家控制藥品費用的重要手段之一。2012 年，聯合國秘書長潘基文在《千年發展目標差距問題工作者年度報告》中指出，仿制藥政策是第三世界國家提高健康水平，改善民眾健康的重要保證[10]。
以培美曲塞二鈉粉針劑在我國的銷售為例，2016 年底進口培美曲塞二鈉 500 mg 的銷售價格為 12 999 元，同樣規格和包裝的國產仿制藥價格約為 3 000～8 000 元[11]。專利即將過期的抗癌藥赫賽汀（曲妥珠單抗）、美羅華（利妥昔單抗）、特羅凱（厄洛替尼）等分別有 2～6 家仿制企業在研[12]。但由于研發仿制藥同樣有研發周期長、投入大和風險高的特點，加之國內對仿制藥質量和療效一致性評價越來越嚴格，故抗癌藥物國產仿制藥的降價效果并不明顯。
同進口藥一樣，國產仿制藥及同類新藥也有贈藥政策，且基本上與進口藥的贈藥原則一致，所以很多患者仍無法享受贈藥政策。目前，國內上市的仿制藥還只局限于化療藥，高值的靶向抗癌藥物只有易瑞沙（吉非替尼）通過了國家藥品質量和療效一致性評價獲批上市。其他價格更高的生物制劑及多種小分子靶向藥物目前還在臨床試驗中，如治療 ALK 陽性非小細胞肺癌藥物、T790M 突變晚期非小細胞肺癌藥物和 PD-1/PD-L1 免疫療法藥物等。
1.6 服用原料藥
原料藥是活性藥物成分，由化學合成、植物提取或生物技術所制備的醫藥中間體，它是化工原料，是藥品生產過程中的精細化工產品。患者不能直接服用，需要經過添加輔料和再加工等嚴格工序后，方可制成可直接使用的藥物制劑。直接服用原料藥，安全性、穩定性和劑量均不可控，存在極高風險。故我國對于原料藥的銷售有專門的管理規范，明文規定不能直接用于人體。由于不含輔料，未經過制劑加工，原料藥價格較制劑成品便宜。
2 專利保護制度對高值抗癌藥可及性的影響
專利保護是指專利保護授予權利所有者“合法”的壟斷性權利。一旦藥品取得了專利權，其權利人就有權在專利保護期內排除他人對該藥品的制造、使用、許諾銷售、銷售與進口，使相同的非專利藥品不能進入市場。在缺乏市場競爭的情況下維持比較高的價格，專利權所有者能以壟斷價格回收開發和研究費用。1995 年 1 月 1 日正式生效的《與貿易相關的知識產權協議》（TRIPS）與其他的 25 個法律文本一道，構成了世界貿易組織（WTO）協議的基本框架，明確規定專利藥品享有 20 年的專利保護期[13]。理論上，專利保護對藥品價格有直接影響，但實際上，藥品價格與專利保護之間是一個多變量的函數關系，購買力、政府對價格的調控、需求彈性、競爭環境和社會體制等都會影響專利對藥品價格的提高程度[14]。
多數歐美國家還通過仿制藥政策促進仿制藥盡早進入市場與專利過期產品競爭。另外，由于發達國家具有資金與技術優勢和充分競爭的市場環境，可替代專利藥品的仿制藥和與專利藥品競爭的同類新藥都能控制藥物價格上漲幅度，專利保護對藥品價格提高的影響較小。與此相反，發展中國家由于缺乏本國技術、生產及管理能力，仿制藥競爭力不足。雖然 2001 年，“多哈宣言”重申了 WTO 成員國有權充分利用 TRIPS 協議的靈活性條款[15]，加入 WTO 的不發達國家享有在 2033 年前對藥品提供專利保護的豁免權。但這些國家都不具備自主創新能力，無力仿制，一般從對相關產品沒有授予專利權的第三國（如印度等國）進口更便宜的非專利藥。但 2005 年后，TRIPS 協議在 WTO 成員國全面生效，南非、印度和巴西等國都必須對藥品實施專利保護，不發達國家依賴的非專利藥品進口逐漸減少。因此，專利保護會對發展中國家的藥品價格造成明顯影響。
3 促進高值救命藥可及性的國內外實踐
3.1 促進作用機理類似的新型藥物研發
創新驅動發展是我國當前國家發展戰略。為鼓勵研究和創制新藥，國家食品藥品監督管理局制定了《新藥注冊特殊審批管理規定》，對 4 種屬于特殊審批范疇的新藥申請實行“早期介入、優先審評、多渠道溝通交流、動態補充資料”的總體原則，并將艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病及尚無有效治療手段的疾病的新藥列入特殊審批范疇，享有快速審批通道。另外，國家有關部門還通過加快地皮審批和融資等政策措施，降低新藥的生產研發和融資成本，促進國內新藥的研發。被稱為具有“兩彈一星”地位的上市新藥埃克替尼就是我國培育的、具有完全自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥。
此外，各國也支持制藥公司開發作用機理類似的同類抗癌新藥。如針對 EGFR 突變靶點的非小細胞肺癌靶向治療藥物，早期僅批準有阿斯利康的易瑞沙和羅氏的特羅凱，而現在美國 FDA 已經批準上市的 PD-1/PD-L1 抗癌免疫療法藥物包括默沙東的 Keytruda、施貴寶的 Opdivo 及羅氏 Atezolizumab。阿斯利康、默克等國際制藥公司也在腫瘤免疫治療領域開展相關藥物研究的競爭。
3.2 利用 BOLAR 條款促進仿制藥盡早上市
利用 BOLAR 條款，允許仿制藥在專利藥保護期到期前開展臨床試驗，一旦專利到期即可迅速上市，促進仿制藥與過期專利藥的競爭。目前我國的仿制藥申請多采取這種方法。以治療乳腺癌的仿制藥注射用曲妥珠單抗和原研藥赫賽汀為例，其安全性和有效性的 Ⅲ 期試驗就是通過簡化申請程序和快速審批通道完成的。但比較遺憾的是，這種通過促進仿制藥競爭迫使專利過期原研藥降價的策略起到的效果在我國并不十分明顯。我國雖然為仿制藥大國，但因早期仿制藥質量參差不齊，故并沒有實現藥品多源化供應、分流原研藥市場份額、促進原研藥降價的作用。自 2009 年起，我國醫藥市場領域開始以“整合”為主題，強化政府主導和干預，打破地方壟斷和保護，提高市場集中度，促進醫藥企業提高研發能力和生產能力。特別是自 2015 年 7 月 22 日國家食品藥品監督管理總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》以來，仿制藥一致性評價定義發生了巨大改變，即由“仿已有國家標準的藥品”變為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”，建立了“化學仿制藥生物等效性與臨床試驗備案信息平臺”[16]，對新申報的化學藥開展生物等效性試驗備案，對于已上市的化學藥進行仿制藥一致性評價試驗備案，使仿制藥真正做到質量和療效的一致，達到療效與原研藥的一致。此外，2017 年國務院《關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》明確了優先采購已完成等效性試驗的藥物[17]，這一改變將極大促進仿制藥質量的提升，增加市場競爭，促進藥品價格下降，惠及國人。
國外仿制藥多以高血壓、糖尿病等慢病藥物的仿制藥為主。美國藥品市場中仿制藥占處方藥市場的份額從通過 BOLAR 條款前的 19% 增加到 2004 年的 57%，在 2009 年達到 75%[18]。2011 年，輝瑞公司的立普妥專利到期后，蘭伯西（Ranbaxy）和華生制藥（Waston Pharmaceuticals）推出立普妥的仿制藥迅速搶占市場份額。輝瑞公司在高峰時期立普妥全年銷售額為 130 億美元，2011 年 11 月專利到期后，銷售額仍高達 79 億美元。但到 2012 年 4 月，其銷售額下降至 11 億美元。華生制藥推出的仿制藥在 2012 年 6 月已占有 39% 的市場份額[19]。
3.3 通過國家藥品價格談判降價
政府各部門通力合作與跨國藥企展開價格談判是促進高值藥物可及性的重要措施。針對目前我國患者獲得高值藥過程中的問題，我國出臺了一系列措施促進高值藥的可及性，其中最重要的措施便是國家藥品價格談判。在國家層面，由衛計委牽頭聯合多個部門針對價格高、疾病負擔重、患者受益明顯的藥物與藥企進行藥品價格談判。
通過國家藥品價格談判降低高值藥價格也被其他發展中國家政府采用。以泰國為例，其國家藥品價格談判工作在某種藥品被推薦進入醫保目錄之初就已開始。由于企業無法確定國家最終是否會將該藥納入醫保目錄，政府在價格談判中就更占有優勢[20]。為加強藥品市場監管，泰國政府通過法案要求制藥企業公布新藥成本限制藥價[21-23]。巴西政府利用本地化生產一線非專利藥品，就新專利藥品的價格與專利權人談判，逐步降低抗逆轉錄病毒藥物的年均成本，將其從 1999 年的 4 350 美元/年降至 2004 年的 1 517 美元/年。目前巴西政府購買的 17 種抗逆轉錄病毒藥品中的 8 種為國內生產[24]。
3.4 強制許可
強制許可是在未經專利人同意授權第三方進行強制許可或公共非商業目的使用[13]。政府強制許可對藥品研發的積極性打擊巨大。如何平衡強制許可帶來的患者獲益、仿制藥廠商獲得巨大利潤及對原專利擁有藥廠的新藥研發能力負面影響是巨大難題。但對于研發弱國，強制許可是促進藥品價格下降，惠及更多人的重要手段。
我國既是仿制藥大國，又是醫藥創新大國，故使用強制許可仍十分謹慎。2005 年禽流感大面積爆發時，國家食品藥品監督管理局未同意廣州白云山制藥總廠提前受理仿制磷酸奧司他韋原料及膠囊的注冊申請和希望啟動綠色通道提前批準生物等效性試驗的申請；但 2009 年再次爆發甲流疫情時，國家通過與羅氏藥廠協商談判，羅氏最終將生產許可授權給了上海醫藥集團和廣東陽光集團[25]。
在國外，強制許可多見于具有仿制藥品制造能力的國家，如美國和加拿大就多次成功對專利藥品實施強制許可，以促進本國仿制藥品的生產，減低本國藥品價格。巴西等發展中國家也成功利用強制許可的威懾力，與專利藥制造公司進行談判，迫使其降低售價[14]。泰國政府也將強制許可作為砝碼用于國家藥品價格談判，迫使高值藥專利權人對藥品降價，促進本國高值藥的可及性。
3.5 平行進口
平行進口即成員國可進口在另一國家以較低價格銷售的專利產品，促進專利產品的價格競爭。我國在 2009 年的《專利法》中，采取國際窮竭原則，明確了我國平行進口的合法性，為涉及公共安全領域的專利藥品平行進口的使用明確了法律依據，但目前尚未見到這一措施在我國藥品市場的應用。
瑞典自 1995 年加入歐盟后，于 1996 年開始出現部分品種藥品平行進口，并呈現逐步加速的態勢。整個藥品銷售額占比從 1997 年的 1.9% 升至 2007 年的 11%。據 2007 年瑞典醫藥工業協會、瑞典統計局數據顯示，平行進口藥品占市場份額最高的福莫特羅（Formoterol），銷售額為 4.05 億克朗，市場份額達到驚人的 97%，基本上壟斷了該藥品的市場份額，市場份額最低的奧氮平（Olanzapin），其銷售額為 1.24 億克朗，其市場份額也達到了 40%[26]。
4 促進我國高值抗癌藥物可及性的政策建議
4.1 完善相關法律基礎
保障高值救命藥的可及性是任何一個國家都面臨的倫理問題，即將有限衛生資源配置給多數患者以解決一般健康問題，還是調配部分衛生資源挽救少數重大疾病患者的生命[27]。中低收入國家對衛生保健的公共投入有限，在這一問題面臨的挑戰更嚴峻。除確定優先順序和資源配置的挑戰，還要確保真正需要的患者能獲得，并在確保臨床安全、有效的醫療機構內使用這些藥物，政府、社會和個人、家庭都能負擔，還需要平衡藥物創新與新藥可及性之間的矛盾[28]。我國作為發展中國家，因惡性腫瘤治療花費巨大，在人均衛生資源還很匱乏的情況下不能將高值抗癌藥物納入基本醫療保險。
從法律層面看，雖然我國 1997 年就簽署了《經濟、社會及文化權利國際公約》，并在 2001 年獲得第九屆全國人大常務委員會的批準，但我國至今還沒有在國家法律中明確強調政府有責任幫助公民盡可能獲得健康。有關部門在制定促進這類藥物可及性政策時缺乏法律依據。我國應抓住《基本衛生法》正處于立法程序中的機會，在該法中詳細闡述我國公民的健康權并界定權利和義務，即無論公民的性別、年齡、宗教、社會地位和經濟狀況，政府都有責任確保其獲得基本醫療衛生服務和基本藥物[29]。還應盡快建立國家基本藥物高值藥的特殊目錄，并建立適當的籌資和保障供應體系，為促進高值藥的可及性創造法律基礎。
TRIPS 協議第 31 條（b）靈活性條款和 2001 年《關于 TRIPS 與公共健康的多哈部長級宣言》賦予了發展中國家制定、實施諸如強制許可、平行進口等措施的國家權力，有利于將高值藥價格降低到政府和社會承受水平。我國已為實施專利強制許可做了鋪墊，從《專利法》到《專利實施強制許可辦法》和《涉及公共健康問題的專利實施強制許可辦法》，我國構建了一套適用強制許可的規范。但是，像泰國這樣采用強制許可的重大舉措還尚未出現過。目前，我國已具備部分高值藥的生產能力，若通過國家層面談判促使制藥巨頭降價，在不使用強制許可的前提下促進藥品可及性，可避免過多外部壓力[30]。另外，由于我國現行政府采購辦法規定，只有在國內不能滿足需求的情況下方可通過審批采購進口產品，且手續十分復雜。因此簡化平行進口程序滿足國內市場的需求也是需要解決的問題。
4.2 建立可持續的籌資和保障供應體系
我國雖已實現全民醫保，但不同人群的基本醫療保障體系仍處于分割籌資和統籌管理的局面，各地區各類基本醫保的籌資和保障水平差異巨大。在未精心設計科學有序籌資和服務提供體系前盲目納入大量高值抗癌藥，會造成醫保資源浪費或穿底。國家統一規劃籌資渠道、方式及保障供應體系，讓醫保資金物盡其用，尤為重要。建立獨立的藥物經濟學評估部門和完善的評估體系，將增量成本-效果好的高值抗癌藥優先納入公共保障范疇，也是我國促進高值抗癌藥可及性必須面臨的挑戰。
4.3 精準醫療促進高值藥可及性的合理使用
促進高值抗癌藥的可及性，除考慮藥物本身價格，還須重視合理應用，提高有限衛生資源使用效率。新型抗癌藥物常為針對性很強治療。據《柳葉刀》的一項關于全球基本藥物的委托研究報告，225 個預期在 2016～2020 年投入市場的新分子藥中，大部分為抗癌藥，其中 90% 為精準治療藥，即只對特定人群有較好療效。Tannock 等[31]和 Prasad 等[32]在匯總幾個大型臨床試驗結果后發現，經過測序等分子診斷，僅有 3%～13% 的患者能夠與靶向藥物配對，而即使配對藥物也僅能對約 30% 的患者有效，最后受益患者僅占所有患者的 15%。
促進藥物的合理使用需要實施“精準醫療”，根據患者的基因型、基因表達和臨床表現來選擇藥物和治療方式，使患者獲益率提高，以提高有限資金的使用率。未來精準醫療使藥物針對每一個體或一小群人，而原來的一種或一類藥物大批量生產和患同種病后所有人都服用同一種藥的局面將逐漸被替代。使用精準醫療尋找最可能獲益的人群是促進高值藥合理使用的必要措施。
4.4 培育具有自主知識產權的同類藥物
創新是藥物發展的必然趨勢。我國在系列鼓勵新藥研發的政策作用下，埃克替尼和阿帕替尼等具有我國自主知識產權的新藥已誕生。值得關注的是，后者還成為了全球第一個被批準用于胃癌三線治療的小分子靶向藥物，且其國內價格遠低于國外。廠家通過提高國外銷售價格和銷售額彌補了國內價格較低的影響，從而曲線促進了國內的可及性。除研發同類新藥，加強國內仿制藥的質量和療效一致性評價，也可倒逼原研藥降價。如培美曲塞二鈉專利權人就因國產仿制藥的上市，而開始實施贈藥政策，間接實現藥物降價。
5 小結
作為經濟發展不平衡的發展中國家，中國在促進高值抗癌藥的可及性方面，既需要借鑒泰國、巴西等發展中國家的經驗，充分利用國際公約賦予發展中國家的各項權利，保障本國利益；也要借鑒發達國家促進創新的經驗，探索出具有我國特色的促進高值抗癌藥可及性的出路。在國內法律法規保障實現自我權利的框架下，又要營造鼓勵創新的國家導向，在精心設計可持續的籌資和保障供應體系及藥物經濟學評價體系的基礎上，加快推進將高值抗癌藥納入公共保障體系，加強精準醫療的發展，科學合理用藥，提高衛生資源的使用效率，促進我國高值抗癌藥可及性和可持續發展，惠及更多患者。
