引用本文： 岳偉崗, 張志剛, 張彩云, 楊麗平, 賀菊芳, 侯宇穎, 唐英, 田金徽. 俯臥位通氣治療急性呼吸窘迫綜合征患者病死率的累積 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(7): 792-797. doi: 10.7507/1672-2531.201702002 復制
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種較常見的內科急危重癥[1]，常見原因有嚴重感染、創傷、休克、誤吸、重癥急性胰腺炎、大面積燒傷等[2]，其以嚴重呼吸窘迫、頑固性低氧血癥為臨床特征[3]，其主要病理生理特點為肺毛細血管通透性增加[4]，肺體積減小[5]，肺容量下降[6]，通氣/血流比例失調[7]，肺順應性下降[8]。ARDS 晚期患者多合并多器官功能障礙綜合征，甚至演變為多器官功能衰竭，病情兇險，預后差，病死率高達 60%[9]，因此提供有效的呼吸支持是降低其病死率的關鍵[10]。俯臥位通氣是指在常規機械通氣無法改善患者低氧血癥時采取的一種補救措施[11]，其是使患者由仰臥位轉變為俯臥位以改善患者氧合狀態的一種治療性體位[12]。研究表明，俯臥位通氣能明顯改善患者的氧合[13]，其也是肺開放策略的一種[14]。本研究旨在通過累積 Meta 分析的方法，分析俯臥位通氣對 ARDS 患者病死率的影響，明確其在 ARDS 患者救治的作用和價值，以期為將來的臨床研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象 經臨床診斷為 ARDS 并行機械通氣患者。
1.1.3 干預措施 試驗組采用俯臥位通氣治療，對照組采用常規仰臥位通氣。
1.1.4 結局指標 病死率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議論文、文摘；④ 資料數據錯誤或不全，無法獲得病死率的信息。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP、WanFang Data 數據庫，搜集關于俯臥位通氣對于 ARDS 患者通氣影響的 RCT，檢索時限均為建庫至 2016 年 9 月 30 日。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：急性呼吸窘迫綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、ARDS、ALI、俯臥位通氣、PPV；英文檢索詞包括：acute respiratory distress syndrome、adult respiratory distress syndrome、acute lung injury、ARDS、prone positioning、PPV。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者（岳偉崗、楊麗平）獨立閱讀文題和摘要，在去重和排除明顯不符合標準的研究后，對可能符合要求的文獻進行全文閱讀，以確定是否符合納入標準。如有分歧，則通過討論或由第三位研究者（田金徽）決定是否納入。缺乏的資料通過電話或郵件與作者聯系進行補充。如遇納入數據單位不同者，則換算成相同單位。提取資料主要包括：① 一般資料：文題、作者姓名和發表日期；② 研究特征：研究對象的一般人口學特征、研究時間、研究目的、研究結果等；③ 結局指標：病死率；④ 納入研究的偏倚風險評價的相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者（侯宇穎、唐英）根據 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0 版中推薦的針對 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究進行評價，不一致時通過與第三位研究者（賀菊芳）討論達成一致。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行累積 Meta 分析，各效應量均以 95% 可信區間（CI）表示，并對納入的研究按照發表的時間順序進行累積 Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應指標；連續性資料如使用測量工具相同，則采用加權均數差（MD），如使用測量工具不同，則采用標準化均數差（SMD）進行分析。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）方法評價研究結果的可靠性和真實性，采用 Begg 法進行發表偏倚檢驗。Meta 分析檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 603 篇，經過逐層篩選，最終納入 9 個 RCT[15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（n=194）、CBM（n=190）、VIP（n=166）、WanFangData（n=178）、PubMed（n=348）、EMbase（n=45）、Web of Science（n=473）、The Cochrane Library（n=9）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入文獻的偏倚風險評價
2.3 累積 Meta 結果
共 9 個研究[15-23]報告了俯臥位通氣對 ARDS 患者病死率的影響，經檢驗各研究間存在異質性（P<0.000 1，I2=76.2%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示：2011 年首次出現顯著性結果，即加入 Charron 等[22]研究時，第一次出現俯臥位通氣治療可降低 ARDS 患者病死率[OR=0.63，95%CI（0.41，0.98）]，再次納入 Guerin 等[23]研究時，最終結局未發生改變，差異仍具有統計學意義[OR=0.60，95%CI（0.40，0.90）]（圖 2）。基于Ⅰ類錯誤概率（α=0.05）、Ⅱ類錯誤的概率（β=0.2）、相對危險度降低（RRR=20%）和對照組事件發生率（Pc=47.7%，來源于 Meta 分析的數據），估算樣本量 RIS=3 877>2 539。進一步 TSA 結果顯示：累積的 z 值（藍色實線）穿過了傳統界值（紅色虛線），也跨越了 TSA 界值（紅色實線），提示盡管本研究納入的樣本量雖尚未達到期望信息量，但已獲得了較肯定的結果（圖 3）。Begg’s 檢驗圖顯示漏斗圖左右不完全對稱，提示可能存在發表偏倚（圖 4）。
圖2
俯臥位通氣治療 ARDS 患者病死率累積 Meta 分析結果
圖3
俯臥位通氣治療 ARDS 患者病死率 TSA 結果
圖4
俯臥位通氣治療 ARDS 患者病死率 Meta 分析的發表偏倚結果
3 討論
俯臥位通氣有近 40 年的發展歷史，短期內俯臥位通氣可明顯改善患者的氧合，使其成為常規機械通氣無法改善患者低氧血癥時的補救措施之一[24]。但是，其對 ARDS 患者病死率到底效果如何，目前尚無肯定結論，因此，本研究采用累積 Meta 分析方法分析俯臥位通氣對于 ARDS 患者病死率的影響。本研究按文獻發表時間納入 9 個研究共 2 359 例患者，結果顯示 2011 年首次出現顯著性結果。此后結果趨于穩定，即俯臥位通氣治療可降低 ARDS 患者的病死率。進一步 TSA 結果顯示在尚未達到期望信息量之前已獲得了較為肯定的結論，提示在以后的研究中不需要過多的臨床試驗來證實俯臥位通氣對于 ARDS 患者的病死率，避免大量人力、物力、財力及時間的浪費。
俯臥位對于 ARDS 患者有較好的輔助治療效果已得到肯定，尤其對低氧血癥患者的氧合改善有明顯的效果[25]，俯臥位通氣能取得較好的效果可能是因為：① 常規仰臥位時，ARDS 患者背側肺泡萎陷致使肺泡通氣不足，但肺血管內血流富集，呈功能性分流，導致通氣/血流比例降低；而前胸壁側肺泡過度膨脹但肺血管內血流不足，呈死腔樣通氣，導致通氣/血流比例增加[26]，終會導致患者出現低氧血癥。而俯臥位通氣后，由于體位的變化，原先背部血流富集區的血液流向胸壁側，而胸壁側肺泡內的氣體會移至背側塌陷的肺泡內，從而改善肺內分流[27]、改善通氣/血流比例，改善患者氧合。② 俯臥位通氣時可減輕心臟對背側肺的壓迫[28]。③ 俯臥位時腹側區壓縮，背側區伸展，提高背側胸壁順應性[29]。④ 俯臥位增加肺灌注一致性，且并非單純集中于重力依賴的前胸壁[30, 31]。基于上述機制，俯臥位通氣的實施可改善患者氧合，增加全身各組織器官的氧供，在改善肺部本身狀況的同時，降低了其他組織器官因缺氧而導致多臟器功能衰竭發生率，從而降低患者的病死率。
本研究的局限性：① 納入各研究間存在較大異質性，同時累積 Meta 分析中納入的研究數和樣本量偏小，所納入樣本量（2 359 例）距離期望信息量（3 877 例）尚有一定距離，仍需進一步擴大樣本量來評價結果的可靠性；② 各研究間俯臥位通氣的時間和方案不盡相同，可能會影響累積 Meta 分析結果。
總之，現有證據顯示俯臥位通氣有利于降低患者病死率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多研究予以證實。
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種較常見的內科急危重癥[1]，常見原因有嚴重感染、創傷、休克、誤吸、重癥急性胰腺炎、大面積燒傷等[2]，其以嚴重呼吸窘迫、頑固性低氧血癥為臨床特征[3]，其主要病理生理特點為肺毛細血管通透性增加[4]，肺體積減小[5]，肺容量下降[6]，通氣/血流比例失調[7]，肺順應性下降[8]。ARDS 晚期患者多合并多器官功能障礙綜合征，甚至演變為多器官功能衰竭，病情兇險，預后差，病死率高達 60%[9]，因此提供有效的呼吸支持是降低其病死率的關鍵[10]。俯臥位通氣是指在常規機械通氣無法改善患者低氧血癥時采取的一種補救措施[11]，其是使患者由仰臥位轉變為俯臥位以改善患者氧合狀態的一種治療性體位[12]。研究表明，俯臥位通氣能明顯改善患者的氧合[13]，其也是肺開放策略的一種[14]。本研究旨在通過累積 Meta 分析的方法，分析俯臥位通氣對 ARDS 患者病死率的影響，明確其在 ARDS 患者救治的作用和價值，以期為將來的臨床研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象 經臨床診斷為 ARDS 并行機械通氣患者。
1.1.3 干預措施 試驗組采用俯臥位通氣治療，對照組采用常規仰臥位通氣。
1.1.4 結局指標 病死率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議論文、文摘；④ 資料數據錯誤或不全，無法獲得病死率的信息。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP、WanFang Data 數據庫，搜集關于俯臥位通氣對于 ARDS 患者通氣影響的 RCT，檢索時限均為建庫至 2016 年 9 月 30 日。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：急性呼吸窘迫綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、ARDS、ALI、俯臥位通氣、PPV；英文檢索詞包括：acute respiratory distress syndrome、adult respiratory distress syndrome、acute lung injury、ARDS、prone positioning、PPV。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者（岳偉崗、楊麗平）獨立閱讀文題和摘要，在去重和排除明顯不符合標準的研究后，對可能符合要求的文獻進行全文閱讀，以確定是否符合納入標準。如有分歧，則通過討論或由第三位研究者（田金徽）決定是否納入。缺乏的資料通過電話或郵件與作者聯系進行補充。如遇納入數據單位不同者，則換算成相同單位。提取資料主要包括：① 一般資料：文題、作者姓名和發表日期；② 研究特征：研究對象的一般人口學特征、研究時間、研究目的、研究結果等；③ 結局指標：病死率；④ 納入研究的偏倚風險評價的相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者（侯宇穎、唐英）根據 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0 版中推薦的針對 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究進行評價，不一致時通過與第三位研究者（賀菊芳）討論達成一致。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行累積 Meta 分析，各效應量均以 95% 可信區間（CI）表示，并對納入的研究按照發表的時間順序進行累積 Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應指標；連續性資料如使用測量工具相同，則采用加權均數差（MD），如使用測量工具不同，則采用標準化均數差（SMD）進行分析。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）方法評價研究結果的可靠性和真實性，采用 Begg 法進行發表偏倚檢驗。Meta 分析檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 603 篇，經過逐層篩選，最終納入 9 個 RCT[15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（n=194）、CBM（n=190）、VIP（n=166）、WanFangData（n=178）、PubMed（n=348）、EMbase（n=45）、Web of Science（n=473）、The Cochrane Library（n=9）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入文獻的偏倚風險評價
2.3 累積 Meta 結果
共 9 個研究[15-23]報告了俯臥位通氣對 ARDS 患者病死率的影響，經檢驗各研究間存在異質性（P<0.000 1，I2=76.2%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示：2011 年首次出現顯著性結果，即加入 Charron 等[22]研究時，第一次出現俯臥位通氣治療可降低 ARDS 患者病死率[OR=0.63，95%CI（0.41，0.98）]，再次納入 Guerin 等[23]研究時，最終結局未發生改變，差異仍具有統計學意義[OR=0.60，95%CI（0.40，0.90）]（圖 2）。基于Ⅰ類錯誤概率（α=0.05）、Ⅱ類錯誤的概率（β=0.2）、相對危險度降低（RRR=20%）和對照組事件發生率（Pc=47.7%，來源于 Meta 分析的數據），估算樣本量 RIS=3 877>2 539。進一步 TSA 結果顯示：累積的 z 值（藍色實線）穿過了傳統界值（紅色虛線），也跨越了 TSA 界值（紅色實線），提示盡管本研究納入的樣本量雖尚未達到期望信息量，但已獲得了較肯定的結果（圖 3）。Begg’s 檢驗圖顯示漏斗圖左右不完全對稱，提示可能存在發表偏倚（圖 4）。
圖2
俯臥位通氣治療 ARDS 患者病死率累積 Meta 分析結果
圖3
俯臥位通氣治療 ARDS 患者病死率 TSA 結果
圖4
俯臥位通氣治療 ARDS 患者病死率 Meta 分析的發表偏倚結果
3 討論
俯臥位通氣有近 40 年的發展歷史，短期內俯臥位通氣可明顯改善患者的氧合，使其成為常規機械通氣無法改善患者低氧血癥時的補救措施之一[24]。但是，其對 ARDS 患者病死率到底效果如何，目前尚無肯定結論，因此，本研究采用累積 Meta 分析方法分析俯臥位通氣對于 ARDS 患者病死率的影響。本研究按文獻發表時間納入 9 個研究共 2 359 例患者，結果顯示 2011 年首次出現顯著性結果。此后結果趨于穩定，即俯臥位通氣治療可降低 ARDS 患者的病死率。進一步 TSA 結果顯示在尚未達到期望信息量之前已獲得了較為肯定的結論，提示在以后的研究中不需要過多的臨床試驗來證實俯臥位通氣對于 ARDS 患者的病死率，避免大量人力、物力、財力及時間的浪費。
俯臥位對于 ARDS 患者有較好的輔助治療效果已得到肯定，尤其對低氧血癥患者的氧合改善有明顯的效果[25]，俯臥位通氣能取得較好的效果可能是因為：① 常規仰臥位時，ARDS 患者背側肺泡萎陷致使肺泡通氣不足，但肺血管內血流富集，呈功能性分流，導致通氣/血流比例降低；而前胸壁側肺泡過度膨脹但肺血管內血流不足，呈死腔樣通氣，導致通氣/血流比例增加[26]，終會導致患者出現低氧血癥。而俯臥位通氣后，由于體位的變化，原先背部血流富集區的血液流向胸壁側，而胸壁側肺泡內的氣體會移至背側塌陷的肺泡內，從而改善肺內分流[27]、改善通氣/血流比例，改善患者氧合。② 俯臥位通氣時可減輕心臟對背側肺的壓迫[28]。③ 俯臥位時腹側區壓縮，背側區伸展，提高背側胸壁順應性[29]。④ 俯臥位增加肺灌注一致性，且并非單純集中于重力依賴的前胸壁[30, 31]。基于上述機制，俯臥位通氣的實施可改善患者氧合，增加全身各組織器官的氧供，在改善肺部本身狀況的同時，降低了其他組織器官因缺氧而導致多臟器功能衰竭發生率，從而降低患者的病死率。
本研究的局限性：① 納入各研究間存在較大異質性，同時累積 Meta 分析中納入的研究數和樣本量偏小，所納入樣本量（2 359 例）距離期望信息量（3 877 例）尚有一定距離，仍需進一步擴大樣本量來評價結果的可靠性；② 各研究間俯臥位通氣的時間和方案不盡相同，可能會影響累積 Meta 分析結果。
總之，現有證據顯示俯臥位通氣有利于降低患者病死率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多研究予以證實。
