引用本文： 盧巖, 段曉敏, 孫利華. 保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的成本-效果分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(6): 711-718. doi: 10.7507/1672-2531.201612079 復制
人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一種常見的性病致病病毒，被分為高危型和低危型，不同類型的 HPV 感染可導致不同的臨床病變。HPV 影響著 50%～80% 人口的健康，全球所有癌癥的 5% 是由持續感染 HPV 導致[1]，持續感染 HPV 除導致宮頸癌外，還可能引起肛門癌、陰莖癌、陰道癌等[2]。HPV 感染目前尚無法根除，現有治療手段包括物理治療（如冷凍手術、LEEP 刀、子宮頸錐形切除術和微波等）和藥物治療（分為西藥類和中藥類）；此外，可通過接種 HPV 疫苗進行預防。當前，用于治療 HPV 感染的藥物較多，包括保婦康栓、辛復寧、重組人干擾素 α-2a 陰道栓、干擾素栓和氟尿嘧啶軟膏等。其中，保婦康栓和辛復寧是治療 HPV 感染的常用藥物且替代性較強。保婦康栓為中成藥，由莪術油和冰片兩味中藥組成，具有行氣破瘀、生肌止痛的功效，特別對病毒和腫瘤具有良好的治療效果[3]；辛復寧以重組人干擾素 α-2b 為主要成份，具有廣譜抗病毒、調節免疫功能和抑制細胞增殖的作用[4, 5]。
本研究旨在通過系統評價保婦康栓和辛復寧的有效性和安全性，并對二者治療 HPV 感染的經濟性進行成本-效果分析，以期為合理選用藥品、確定藥品價格以及正確認識藥品價值提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究采用二次文獻研究設計，檢索國內外保婦康栓和辛復寧比較治療 HPV 感染的隨機對照試驗（RCT），進行 Meta 分析獲取有效性和安全性數據，從費用支付方角度出發對保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的干預方案采用成本-效果分析法進行藥物經濟學評價。
1.2 模型結構
結合 HPV 感染的治療路徑，構建出相應的決策樹模型（圖 1）。根據《婦產科學》等[6]治療規范、專家意見及產品說明書，HPV 感染患者用藥為 3 個月。由于 HPV 感染目前尚無法根除，而用藥后可使 HPV 轉陰，顯著降低致病風險，因此本研究采用轉陰率作為治療的有效率。但值得注意的是，HPV 陽性代表經檢測發現感染 HPV 病毒，而 HPV 轉陰可能是 HPV 病毒處于潛伏狀態，并不代表消除了 HPV 病毒。
圖1
HPV 感染治療的決策樹模型
基本假設：保婦康栓用藥周期結束后有效率為 X，不良反應發生率為 λ，復發率為 μ；相應的，辛復寧分別為 X’、λ’、μ’。HPV 感染治療的決策樹模型見圖 1。
1.3 模型參數
本研究的收益數據為基于文獻而整理和測算的效果數據，包括有效率數據、不良反應發生率數據和復發率數據；成本數據包括四項：藥物成本；掛號、診療、檢查等成本；不良反應的治療成本；復發的治療成本。其中藥物成本通過查詢各地發改委、招采中心等官方網站，獲取其中標價格進行測算。
1.3.1 效果指標
1.3.1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：① 試驗設計為 RCT 或半隨機對照試驗；② 研究對象為符合《婦產科學》[6]關于 HPV 感染診斷標準的患者；③ 干預措施為保婦康栓或辛復寧，對照組的干預措施為其他治療上述疾病的藥物；④ 公開發表的文獻，且有原始數據。排除標準：① 保婦康栓和辛復寧聯合其他治療 HPV 感染的藥物；② 數據報告不全或缺乏關鍵指標數據的文獻；③ 重復發表的文獻，包括不同雜志上發表的同一研究或中英文重復發表的研究；④ 非中、英文文獻。
1.3.1.2 檢索策略 計算機檢索 PubMed、Elsevier、Science Direct、Springer Link、EBSCOhost 、Wiley-Blackwell、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，檢索時限均為從建庫至 2015 年 12 月。英文檢索詞包括：baofukang、recombinant human interferon α-2b vaginal effervescent capsules、effectiveness、efficacy、effect、clinical efficacy、clinical improvement。中文檢索詞包括：保婦康栓、重組人干擾素 α-2b 陰道泡騰膠囊、有效性、療效、效果。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3.1.3 納入研究的偏倚風險評價 根據 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價，見表 1。
表1
納入研究的偏倚風險評價
1.3.1.4 Meta 分析
（1）有效率：采用 RevMan 5.2 軟件對每個臨床試驗賦予了不同的權重，將各個研究的有效率與權重進行加權平均、求和，計算出保婦康栓和辛復寧各自治療 HPV 感染的總體有效率。依據納入文獻[7-32]中 HPV 感染患者的用藥情況，發現保婦康栓每月用藥 2 個療程，7 天或 8 天為一療程，但以 7 天為一療程的情況居多，8 天為一療程主要用于治療高危型 HPV 感染；辛復寧每月用藥 1 個 療程，10 天為一療程。保婦康栓干預時間為 42 天或 48 天，辛復寧為 30 天。治療 HPV 感染的有效率一般用轉陰率表示；但需要說明的是：HPV 陽性代表經檢測發現感染 HPV 病毒，而 HPV 轉陰是 HPV 病毒處于潛伏狀態，并不代表消除了 HPV 病毒。將每個研究被賦予一個權重，設為 Wi，結局指標為 HPV 轉陰率，設為 V，納入文獻數為 n。根據總轉陰率 ，求得每種藥品治療 HPV 感染的轉陰率。參照上述測算方法，結合各臨床試驗中治療 HPV 感染的轉陰率及相應的權重，計算得出保婦康栓（48 d）組、保婦康栓（42 d）組和辛復寧（30 d）組治療 HPV 感染的轉陰率分別為 61.89%、63.05% 和 46.58%。
（2）不良反應發生率：共 259 個研究（包括 18 192 例患者）提及使用保婦康栓后出現不良反應， 出現不良反應患者 335 例，不良反應發生率為 1.84%；有 13 個研究（共 942 例患者）提及使用辛復寧后不良反應，出現不良反應患者 20 例，不良反應發生率為 2.12%。具體的不良反應類型、例數以及相應的發生率詳見表 2 和表 3。保婦康栓和辛復寧的不良反應大致可分為兩類：第一類是陰道刺激、瘙癢、紅腫及不適感、灼燒感、血性分泌物、惡心、嘔吐、腹部不適、陰道分泌物增多、發熱等，停藥后可自行緩解的不良反應；第二類相比于前者更為嚴重，以早產、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、新生兒鵝口瘡為代表。由表 2、表 3 可知，辛復寧的不良反應均為第一類，保婦康栓的不良反應則包括上述兩類。
表2
保婦康栓的不良反應
表3
辛復寧的不良反應
（3） 復發率：HPV 感染的“復發”指 HPV 陰性重新轉為 HPV 陽性的過程。3 篇文獻提及使用保婦康栓后出現了 HPV 感染復發情況，復發率為 10.3%；未檢索到有關使用辛復寧后 HPV 感染復發的文獻。
1.3.2 成本指標 將相關數據填入到圖 1 的決策樹模型，獲得的具體治療路徑如圖 2 所示。
圖2
HPV 感染患者的治療路徑
依據該治療路徑計算整個治療過程的總成本，公式如下：
C藥物成本=C保/辛三個月經周期=P保/辛*Q保/辛*T保/辛
C掛診檢成本=（P病歷本價格+P掛號價格+P診療價格+P檢查價格）*1
C不良反應成本=λ*C不良反應治療成本
C復發成本=μ*（C藥物成本+C檢查成本+C不良反應成本）
C總成本=（1+μ）*（C藥物成本+C檢查成本+C不良反應成本）
1.3.2.1 藥物成本 C藥物成本=C保/辛三個月經周期=P保/辛*Q保/辛*T保/辛，其中，P保/辛為每粒藥品的價格，Q保/辛為每人每天平均使用藥的粒數，T保/辛為患者的用藥天數。保婦康栓包裝有 1.74 g*7 粒、1.74 g*8 粒、1.74 g*12 粒、1.74 g*14 粒四種，辛復寧包裝有 80 萬 U*1 粒、80 萬 U*2 粒、80 萬 U*4 粒三種。通過查詢發改委、招采中心等官方網站，獲取其中標價格。統計后得出，保婦康栓 1.74 g/粒的平均價格是 3.21 元，辛復寧 80 萬 U/粒的平均價格是 16.73 元。各組的平均用藥時間、每例患者日均用藥量等具體數據和計算所得藥物成本如表 4 所示。
表4
保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的藥物成本
1.3.2.2 掛號、診療、檢查等成本 C掛診檢成本=（P病歷本價格+P掛號價格+P診療價格+P檢查價格）*1，其中 P病歷本價格、P掛號價格、P診療價格和 P檢查價格分別為新建病歷本、掛號費、普通門診診療費和 HPV-DNA 檢測的次均費用。按照 2012 年國家發展改革委會、原衛生部、國家中醫藥管理局聯合發布《全國醫療服務價格項目規范（2012 年版）》的規定，通過查詢各省市的發改委、衛計委等官方網站，收集各項醫療服務的價格，匯總得出，醫院機構的新建病歷本（包含就診卡）平均價格是 1.28 元，平均掛號費是 2.32 元，普通門診的平均診療費是 2.33 元，HPV-DNA 檢測平均價格是 343 元。針對 HPV 感染患者一般是在用藥 3 個月后進行相應檢查，即檢查次數為 1 次，相應的掛號、診療、新建病歷本次數均為 1 次。由于 3 個治療組在 3 個月的療程中各項目和次數均相同，因此各治療組的掛號、診療、檢查等成本均為 C掛診檢成本=（P病歷本價格+P掛號價格+P診療價格+P檢查價格）*1=1.28+2.32+ 2.33+343=348.93（元）。
1.3.2.3 不良反應的治療成本 根據保婦康栓和辛復寧不良反應的基本描述，第一類不良反應停藥后一般可自行消除，因此此類不良反應可不予考慮。第二類不良反應則會增加治療或處置成本。
由于辛復寧的不良反應均為第一類反應，因此其 C不良反應成本為 0。保婦康栓的不良反應除包括第一類不良反應外，主要還包括胎膜早破、早產、絨毛膜羊膜炎和新生兒鵝口瘡。早產增加的成本主要是早產兒的預后處理，某項研究[33]顯示早產兒預后平均花費在 12 328.9 元。胎膜早破往往伴隨著絨毛膜羊膜炎，是導致早產的直接因素，因此這兩項不良反應增加的成本均參照早產所增加的成本進行計算。新生兒鵝口瘡則參照《兒科學》[34]治療規范并查詢相關藥品價格，計算得出治療成本為 3.96 元。根據成本算式 C不良反應成本=λ*C不良反應治療成本，代入相應數據，求得保婦康栓不良反應的治療成本為 11.52 元。
1.3.2.4 復發的治療成本 針對 HPV 感染，由于僅檢索到保婦康栓使用后的復發情況，而未檢索到辛復寧使用后的復發情況（詳見 1.3.1.3），無法對兩者加以比較，因此本研究未考慮復發增加的治療成本。
綜上，可計算出 3 個治療組各自的總成本，見表 5。
表5
保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的總成本（元）
2 藥物經濟學評價
2.1 成本-效果分析
基于上述各治療組的效果及成本數據，對保婦康栓（48 d）組、保婦康栓（42 d）組和辛復寧（30 d）組 3 種臨床治療方式的成本-效果進行比較分析可知：保婦康栓（48 d）組、保婦康栓（42 d）組和辛復寧（30 d）組的治療總成本分別為 668.61 元、630.09 元和 850.83 元，治療 HPV 感染的轉陰率分別為 61.89%、63.05% 和 46.58%，見表 6。保婦康栓（48 d）組、保婦康栓（42 d）組相比辛復寧（30 d），均屬于“效果好、成本低”類型，因此保婦康栓的經濟性更優。
表6
保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的成本-效果分析
2.2 敏感性分析
基于二次文獻及 Meta 分析的有效率指標和基于不同省市的藥品中標價格數據均存在著不同程度的不確定性，本研究對上述因素進行單因素敏感分析。
2.2.1 基于有效率變化的單因素敏感性分析
2.2.1.1 保婦康栓有效率對 HPV 感染方案的敏感性分析 保婦康栓治療 HPV 感染干預時間為 48 天或 42 天時，按照 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦方法對所納入文獻的偏倚風險進行評價，均僅有 1 篇文獻屬于中度偏倚（完全滿足 2 個條目），轉陰率分別為 84.21%[11]和 83.33%[20]。基于質量最高的文獻的有效率值進行敏感性分析，結果表明，當保婦康栓（48 d 或 42 d）取最高質量文獻中的有效率值時，相較于辛復寧用藥方案，不同干預時間下的保婦康栓用藥方案均成本更低、效果更好，表明保婦康栓治療 HPV 感染的經濟性優于辛復寧。見表 7。
表7
保婦康栓有效率對 HPV 感染治療方案影響的敏感性分析
2.2.1.2 辛復寧有效率對 HPV 感染方案的敏感性分析 辛復寧治療 HPV 感染的轉陰率浮動范圍為 18.60%～77.42%，基于幸復寧有效率的最高值進行敏感性分析，結果表明，當辛復寧有效率取最高值時，兩方案呈現“成本低、效果差；成本高、效果好”，通過計算成本-效果比和增量成本-效果比，發現雖然增量成本-效果比未落在特點區間內，但與保婦康栓（48 d 或 42 d）組相比，辛復寧（30 d）組每增加 1% 的效果所需增加的成本分別為總成本的 1.38 倍和 1.49 倍，故可判斷保婦康栓治療 HPV 感染的經濟性優于辛復寧。見表 8。
表8
辛復寧有效率對 HPV 感染治療方案影響的敏感性分析
2.2.2 基于價格變化的單因素敏感性分析
2.2.2.1 保婦康栓價格變化對 HPV 感染的敏感性分析 保婦康栓的最低價格是 2.45 元，最高價格是 4.99 元。針對保婦康栓的最高價格進行敏感性分析，結果表明，當保婦康栓價格取最大值，相較于辛復寧用藥方案，不同干預時間下的保婦康栓用藥方案均成本更低、效果更好，表明保婦康栓治療 HPV 感染的經濟性優于辛復寧。見表 9。
表9
保婦康栓價格對 HPV 感染治療方案影響的敏感性分析
2.2.2.2 辛復寧價格變化對 HPV 感染的敏感性分析 辛復寧的最低價格是 15 元，最高價格是 18.33 元。針對辛復寧的最低價格進行敏感性分析，結果表明，當辛復寧價格取最小值時，不同干預時間下保婦康栓用藥方案均比辛復寧方案成本更低、效果更好，表明保婦康栓治療 HPV 感染的經濟性更好。見表 10。
表10
辛復寧價格對 HPV 感染治療方案影響的敏感性分析
3 討論
保婦康栓主要成份為莪術油（含莪術醇、莪術酮、莪術雙酮等 20 多種化學成份）和冰片等。莪術油對多種病毒和細菌有顯著的抑制作用，可提高陰道內的清潔度，增強宮頸和局部陰道的防御能力；同時，其對增生的組織有抑制作用，針對已異常增生的組織，可發揮強大的藥理作用使其萎縮。冰片具有清熱涼血、去腐生肌的作用，能提高陰部有灼燒感、疼痛感患者的舒適度，并更新修復炎癥等造成的組織損傷[35]。經現代藥理學研究，保婦康栓具有如下作用：廣譜抗病原微生物（霉菌、病毒、細菌、支原體和滴蟲）、抗炎作用，促進炎癥等損傷組織的更新修復，促進機體免疫反應（增加末梢血白細胞數，增強吞噬細胞的吞噬能力），抗癌作用（可抗 HPV 預防宮頸癌）等。因此，近年來保婦康栓被越來越多得應用于諸如霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸上皮內瘤變、HPV 感染和宮頸癌等疾病的治療；有多項研究[22, 36-38]發現保婦康栓可有效清除 HPV，使 HPV 感染患者轉陰，具有較高的臨床療效和安全性，值得臨床推廣。
辛復寧的主要成份為重組人干擾素 α-2b，適應癥為用于治療病毒感染引起的宮頸糜爛。重組人干擾素 α-2b 抗病毒作用主要是通過與靶細胞表面干擾素受體相結合誘導細胞內 2-5A 合成酶、蛋白激酶等抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白質的合成、抑制病毒核酸的復制和轉錄而實現；干擾素具有多重免疫調節作用，可增強巨噬細胞的吞噬作用、增強淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒性以及增強天然殺傷細胞的功能等，促進機體的免疫監視、免疫防護和免疫自穩功能[39, 40]。因此，辛復寧也被應用于治療 HPV 感染[8, 29, 40-42]。
目前文獻中尚無利用 Meta 分析方法針對上述兩種藥物治療 HPV 感染的成本-效果分析，本研究基于決策樹模型，比較了保婦康栓和辛復寧的經濟性，有助于臨床用藥決策。本研究結果顯示：保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染時，保婦康栓用藥 48 天或 42 天的轉陰率均更高，且總成本均更低，經濟性均優于辛復寧。在敏感性分析中，保婦康栓取偏倚風險最低文獻中的有效率值或保婦康栓在可能的價格區間（2.45～4.99 元）內取最高價或辛復寧在可能的價格區間（15～18.33 元）內取最低價都不會導致經濟性評價結論發生變動，依然是保婦康栓的成本-效果更好，衛生經濟性更強。此外，由于本研究是建立在對所納入臨床試驗的有效性數據 Meta 分析基礎之上對保婦康栓和辛復寧的經濟性進行評價，經濟性評價結果的科學性、合理性與所納入文獻中所發表數據的真實性、科學性、合理性緊密相關，因此本研究也存在一定的局限性：首先，本研究效果指標主要來自于已公開發表的文獻，總體來看研究所納入的文獻偏倚風險較高，低質量的研究文獻制約了二次文獻結果的說服力。其次，本研究在對各個臨床試驗結果進行定量合成時，未對對照藥品、最小樣本量等作出限制，因此各研究間存在的異質性比較大。以上限制均是二次文獻研究設計不可回避的問題，可能會導致不同程度的偏倚存在，但敏感性分析結果顯示本研究的核心結果穩定。
綜上所述，本研究對保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的經濟性進行初步評價的結論即保婦康栓的成本-效果更好，對臨床用藥、藥品定價具有一定的參考價值。隨著循證醫學的不斷發展，來自系統評價和合成的研究證據逐漸成為臨床實踐的重要參考[43]，而評價結果的準確性和科學性依賴于對高質量臨床數據的獲取，因此關于保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的經濟性的更為確切的結論還有賴于進行基于高質量的基礎數據進一步研究。
人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一種常見的性病致病病毒，被分為高危型和低危型，不同類型的 HPV 感染可導致不同的臨床病變。HPV 影響著 50%～80% 人口的健康，全球所有癌癥的 5% 是由持續感染 HPV 導致[1]，持續感染 HPV 除導致宮頸癌外，還可能引起肛門癌、陰莖癌、陰道癌等[2]。HPV 感染目前尚無法根除，現有治療手段包括物理治療（如冷凍手術、LEEP 刀、子宮頸錐形切除術和微波等）和藥物治療（分為西藥類和中藥類）；此外，可通過接種 HPV 疫苗進行預防。當前，用于治療 HPV 感染的藥物較多，包括保婦康栓、辛復寧、重組人干擾素 α-2a 陰道栓、干擾素栓和氟尿嘧啶軟膏等。其中，保婦康栓和辛復寧是治療 HPV 感染的常用藥物且替代性較強。保婦康栓為中成藥，由莪術油和冰片兩味中藥組成，具有行氣破瘀、生肌止痛的功效，特別對病毒和腫瘤具有良好的治療效果[3]；辛復寧以重組人干擾素 α-2b 為主要成份，具有廣譜抗病毒、調節免疫功能和抑制細胞增殖的作用[4, 5]。
本研究旨在通過系統評價保婦康栓和辛復寧的有效性和安全性，并對二者治療 HPV 感染的經濟性進行成本-效果分析，以期為合理選用藥品、確定藥品價格以及正確認識藥品價值提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究采用二次文獻研究設計，檢索國內外保婦康栓和辛復寧比較治療 HPV 感染的隨機對照試驗（RCT），進行 Meta 分析獲取有效性和安全性數據，從費用支付方角度出發對保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的干預方案采用成本-效果分析法進行藥物經濟學評價。
1.2 模型結構
結合 HPV 感染的治療路徑，構建出相應的決策樹模型（圖 1）。根據《婦產科學》等[6]治療規范、專家意見及產品說明書，HPV 感染患者用藥為 3 個月。由于 HPV 感染目前尚無法根除，而用藥后可使 HPV 轉陰，顯著降低致病風險，因此本研究采用轉陰率作為治療的有效率。但值得注意的是，HPV 陽性代表經檢測發現感染 HPV 病毒，而 HPV 轉陰可能是 HPV 病毒處于潛伏狀態，并不代表消除了 HPV 病毒。
圖1
HPV 感染治療的決策樹模型
基本假設：保婦康栓用藥周期結束后有效率為 X，不良反應發生率為 λ，復發率為 μ；相應的，辛復寧分別為 X’、λ’、μ’。HPV 感染治療的決策樹模型見圖 1。
1.3 模型參數
本研究的收益數據為基于文獻而整理和測算的效果數據，包括有效率數據、不良反應發生率數據和復發率數據；成本數據包括四項：藥物成本；掛號、診療、檢查等成本；不良反應的治療成本；復發的治療成本。其中藥物成本通過查詢各地發改委、招采中心等官方網站，獲取其中標價格進行測算。
1.3.1 效果指標
1.3.1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：① 試驗設計為 RCT 或半隨機對照試驗；② 研究對象為符合《婦產科學》[6]關于 HPV 感染診斷標準的患者；③ 干預措施為保婦康栓或辛復寧，對照組的干預措施為其他治療上述疾病的藥物；④ 公開發表的文獻，且有原始數據。排除標準：① 保婦康栓和辛復寧聯合其他治療 HPV 感染的藥物；② 數據報告不全或缺乏關鍵指標數據的文獻；③ 重復發表的文獻，包括不同雜志上發表的同一研究或中英文重復發表的研究；④ 非中、英文文獻。
1.3.1.2 檢索策略 計算機檢索 PubMed、Elsevier、Science Direct、Springer Link、EBSCOhost 、Wiley-Blackwell、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，檢索時限均為從建庫至 2015 年 12 月。英文檢索詞包括：baofukang、recombinant human interferon α-2b vaginal effervescent capsules、effectiveness、efficacy、effect、clinical efficacy、clinical improvement。中文檢索詞包括：保婦康栓、重組人干擾素 α-2b 陰道泡騰膠囊、有效性、療效、效果。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3.1.3 納入研究的偏倚風險評價 根據 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價，見表 1。
表1
納入研究的偏倚風險評價
1.3.1.4 Meta 分析
（1）有效率：采用 RevMan 5.2 軟件對每個臨床試驗賦予了不同的權重，將各個研究的有效率與權重進行加權平均、求和，計算出保婦康栓和辛復寧各自治療 HPV 感染的總體有效率。依據納入文獻[7-32]中 HPV 感染患者的用藥情況，發現保婦康栓每月用藥 2 個療程，7 天或 8 天為一療程，但以 7 天為一療程的情況居多，8 天為一療程主要用于治療高危型 HPV 感染；辛復寧每月用藥 1 個 療程，10 天為一療程。保婦康栓干預時間為 42 天或 48 天，辛復寧為 30 天。治療 HPV 感染的有效率一般用轉陰率表示；但需要說明的是：HPV 陽性代表經檢測發現感染 HPV 病毒，而 HPV 轉陰是 HPV 病毒處于潛伏狀態，并不代表消除了 HPV 病毒。將每個研究被賦予一個權重，設為 Wi，結局指標為 HPV 轉陰率，設為 V，納入文獻數為 n。根據總轉陰率 ，求得每種藥品治療 HPV 感染的轉陰率。參照上述測算方法，結合各臨床試驗中治療 HPV 感染的轉陰率及相應的權重，計算得出保婦康栓（48 d）組、保婦康栓（42 d）組和辛復寧（30 d）組治療 HPV 感染的轉陰率分別為 61.89%、63.05% 和 46.58%。
（2）不良反應發生率：共 259 個研究（包括 18 192 例患者）提及使用保婦康栓后出現不良反應， 出現不良反應患者 335 例，不良反應發生率為 1.84%；有 13 個研究（共 942 例患者）提及使用辛復寧后不良反應，出現不良反應患者 20 例，不良反應發生率為 2.12%。具體的不良反應類型、例數以及相應的發生率詳見表 2 和表 3。保婦康栓和辛復寧的不良反應大致可分為兩類：第一類是陰道刺激、瘙癢、紅腫及不適感、灼燒感、血性分泌物、惡心、嘔吐、腹部不適、陰道分泌物增多、發熱等，停藥后可自行緩解的不良反應；第二類相比于前者更為嚴重，以早產、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、新生兒鵝口瘡為代表。由表 2、表 3 可知，辛復寧的不良反應均為第一類，保婦康栓的不良反應則包括上述兩類。
表2
保婦康栓的不良反應
表3
辛復寧的不良反應
（3） 復發率：HPV 感染的“復發”指 HPV 陰性重新轉為 HPV 陽性的過程。3 篇文獻提及使用保婦康栓后出現了 HPV 感染復發情況，復發率為 10.3%；未檢索到有關使用辛復寧后 HPV 感染復發的文獻。
1.3.2 成本指標 將相關數據填入到圖 1 的決策樹模型，獲得的具體治療路徑如圖 2 所示。
圖2
HPV 感染患者的治療路徑
依據該治療路徑計算整個治療過程的總成本，公式如下：
C藥物成本=C保/辛三個月經周期=P保/辛*Q保/辛*T保/辛
C掛診檢成本=（P病歷本價格+P掛號價格+P診療價格+P檢查價格）*1
C不良反應成本=λ*C不良反應治療成本
C復發成本=μ*（C藥物成本+C檢查成本+C不良反應成本）
C總成本=（1+μ）*（C藥物成本+C檢查成本+C不良反應成本）
1.3.2.1 藥物成本 C藥物成本=C保/辛三個月經周期=P保/辛*Q保/辛*T保/辛，其中，P保/辛為每粒藥品的價格，Q保/辛為每人每天平均使用藥的粒數，T保/辛為患者的用藥天數。保婦康栓包裝有 1.74 g*7 粒、1.74 g*8 粒、1.74 g*12 粒、1.74 g*14 粒四種，辛復寧包裝有 80 萬 U*1 粒、80 萬 U*2 粒、80 萬 U*4 粒三種。通過查詢發改委、招采中心等官方網站，獲取其中標價格。統計后得出，保婦康栓 1.74 g/粒的平均價格是 3.21 元，辛復寧 80 萬 U/粒的平均價格是 16.73 元。各組的平均用藥時間、每例患者日均用藥量等具體數據和計算所得藥物成本如表 4 所示。
表4
保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的藥物成本
1.3.2.2 掛號、診療、檢查等成本 C掛診檢成本=（P病歷本價格+P掛號價格+P診療價格+P檢查價格）*1，其中 P病歷本價格、P掛號價格、P診療價格和 P檢查價格分別為新建病歷本、掛號費、普通門診診療費和 HPV-DNA 檢測的次均費用。按照 2012 年國家發展改革委會、原衛生部、國家中醫藥管理局聯合發布《全國醫療服務價格項目規范（2012 年版）》的規定，通過查詢各省市的發改委、衛計委等官方網站，收集各項醫療服務的價格，匯總得出，醫院機構的新建病歷本（包含就診卡）平均價格是 1.28 元，平均掛號費是 2.32 元，普通門診的平均診療費是 2.33 元，HPV-DNA 檢測平均價格是 343 元。針對 HPV 感染患者一般是在用藥 3 個月后進行相應檢查，即檢查次數為 1 次，相應的掛號、診療、新建病歷本次數均為 1 次。由于 3 個治療組在 3 個月的療程中各項目和次數均相同，因此各治療組的掛號、診療、檢查等成本均為 C掛診檢成本=（P病歷本價格+P掛號價格+P診療價格+P檢查價格）*1=1.28+2.32+ 2.33+343=348.93（元）。
1.3.2.3 不良反應的治療成本 根據保婦康栓和辛復寧不良反應的基本描述，第一類不良反應停藥后一般可自行消除，因此此類不良反應可不予考慮。第二類不良反應則會增加治療或處置成本。
由于辛復寧的不良反應均為第一類反應，因此其 C不良反應成本為 0。保婦康栓的不良反應除包括第一類不良反應外，主要還包括胎膜早破、早產、絨毛膜羊膜炎和新生兒鵝口瘡。早產增加的成本主要是早產兒的預后處理，某項研究[33]顯示早產兒預后平均花費在 12 328.9 元。胎膜早破往往伴隨著絨毛膜羊膜炎，是導致早產的直接因素，因此這兩項不良反應增加的成本均參照早產所增加的成本進行計算。新生兒鵝口瘡則參照《兒科學》[34]治療規范并查詢相關藥品價格，計算得出治療成本為 3.96 元。根據成本算式 C不良反應成本=λ*C不良反應治療成本，代入相應數據，求得保婦康栓不良反應的治療成本為 11.52 元。
1.3.2.4 復發的治療成本 針對 HPV 感染，由于僅檢索到保婦康栓使用后的復發情況，而未檢索到辛復寧使用后的復發情況（詳見 1.3.1.3），無法對兩者加以比較，因此本研究未考慮復發增加的治療成本。
綜上，可計算出 3 個治療組各自的總成本，見表 5。
表5
保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的總成本（元）
2 藥物經濟學評價
2.1 成本-效果分析
基于上述各治療組的效果及成本數據，對保婦康栓（48 d）組、保婦康栓（42 d）組和辛復寧（30 d）組 3 種臨床治療方式的成本-效果進行比較分析可知：保婦康栓（48 d）組、保婦康栓（42 d）組和辛復寧（30 d）組的治療總成本分別為 668.61 元、630.09 元和 850.83 元，治療 HPV 感染的轉陰率分別為 61.89%、63.05% 和 46.58%，見表 6。保婦康栓（48 d）組、保婦康栓（42 d）組相比辛復寧（30 d），均屬于“效果好、成本低”類型，因此保婦康栓的經濟性更優。
表6
保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的成本-效果分析
2.2 敏感性分析
基于二次文獻及 Meta 分析的有效率指標和基于不同省市的藥品中標價格數據均存在著不同程度的不確定性，本研究對上述因素進行單因素敏感分析。
2.2.1 基于有效率變化的單因素敏感性分析
2.2.1.1 保婦康栓有效率對 HPV 感染方案的敏感性分析 保婦康栓治療 HPV 感染干預時間為 48 天或 42 天時，按照 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦方法對所納入文獻的偏倚風險進行評價，均僅有 1 篇文獻屬于中度偏倚（完全滿足 2 個條目），轉陰率分別為 84.21%[11]和 83.33%[20]。基于質量最高的文獻的有效率值進行敏感性分析，結果表明，當保婦康栓（48 d 或 42 d）取最高質量文獻中的有效率值時，相較于辛復寧用藥方案，不同干預時間下的保婦康栓用藥方案均成本更低、效果更好，表明保婦康栓治療 HPV 感染的經濟性優于辛復寧。見表 7。
表7
保婦康栓有效率對 HPV 感染治療方案影響的敏感性分析
2.2.1.2 辛復寧有效率對 HPV 感染方案的敏感性分析 辛復寧治療 HPV 感染的轉陰率浮動范圍為 18.60%～77.42%，基于幸復寧有效率的最高值進行敏感性分析，結果表明，當辛復寧有效率取最高值時，兩方案呈現“成本低、效果差；成本高、效果好”，通過計算成本-效果比和增量成本-效果比，發現雖然增量成本-效果比未落在特點區間內，但與保婦康栓（48 d 或 42 d）組相比，辛復寧（30 d）組每增加 1% 的效果所需增加的成本分別為總成本的 1.38 倍和 1.49 倍，故可判斷保婦康栓治療 HPV 感染的經濟性優于辛復寧。見表 8。
表8
辛復寧有效率對 HPV 感染治療方案影響的敏感性分析
2.2.2 基于價格變化的單因素敏感性分析
2.2.2.1 保婦康栓價格變化對 HPV 感染的敏感性分析 保婦康栓的最低價格是 2.45 元，最高價格是 4.99 元。針對保婦康栓的最高價格進行敏感性分析，結果表明，當保婦康栓價格取最大值，相較于辛復寧用藥方案，不同干預時間下的保婦康栓用藥方案均成本更低、效果更好，表明保婦康栓治療 HPV 感染的經濟性優于辛復寧。見表 9。
表9
保婦康栓價格對 HPV 感染治療方案影響的敏感性分析
2.2.2.2 辛復寧價格變化對 HPV 感染的敏感性分析 辛復寧的最低價格是 15 元，最高價格是 18.33 元。針對辛復寧的最低價格進行敏感性分析，結果表明，當辛復寧價格取最小值時，不同干預時間下保婦康栓用藥方案均比辛復寧方案成本更低、效果更好，表明保婦康栓治療 HPV 感染的經濟性更好。見表 10。
表10
辛復寧價格對 HPV 感染治療方案影響的敏感性分析
3 討論
保婦康栓主要成份為莪術油（含莪術醇、莪術酮、莪術雙酮等 20 多種化學成份）和冰片等。莪術油對多種病毒和細菌有顯著的抑制作用，可提高陰道內的清潔度，增強宮頸和局部陰道的防御能力；同時，其對增生的組織有抑制作用，針對已異常增生的組織，可發揮強大的藥理作用使其萎縮。冰片具有清熱涼血、去腐生肌的作用，能提高陰部有灼燒感、疼痛感患者的舒適度，并更新修復炎癥等造成的組織損傷[35]。經現代藥理學研究，保婦康栓具有如下作用：廣譜抗病原微生物（霉菌、病毒、細菌、支原體和滴蟲）、抗炎作用，促進炎癥等損傷組織的更新修復，促進機體免疫反應（增加末梢血白細胞數，增強吞噬細胞的吞噬能力），抗癌作用（可抗 HPV 預防宮頸癌）等。因此，近年來保婦康栓被越來越多得應用于諸如霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸上皮內瘤變、HPV 感染和宮頸癌等疾病的治療；有多項研究[22, 36-38]發現保婦康栓可有效清除 HPV，使 HPV 感染患者轉陰，具有較高的臨床療效和安全性，值得臨床推廣。
辛復寧的主要成份為重組人干擾素 α-2b，適應癥為用于治療病毒感染引起的宮頸糜爛。重組人干擾素 α-2b 抗病毒作用主要是通過與靶細胞表面干擾素受體相結合誘導細胞內 2-5A 合成酶、蛋白激酶等抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白質的合成、抑制病毒核酸的復制和轉錄而實現；干擾素具有多重免疫調節作用，可增強巨噬細胞的吞噬作用、增強淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒性以及增強天然殺傷細胞的功能等，促進機體的免疫監視、免疫防護和免疫自穩功能[39, 40]。因此，辛復寧也被應用于治療 HPV 感染[8, 29, 40-42]。
目前文獻中尚無利用 Meta 分析方法針對上述兩種藥物治療 HPV 感染的成本-效果分析，本研究基于決策樹模型，比較了保婦康栓和辛復寧的經濟性，有助于臨床用藥決策。本研究結果顯示：保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染時，保婦康栓用藥 48 天或 42 天的轉陰率均更高，且總成本均更低，經濟性均優于辛復寧。在敏感性分析中，保婦康栓取偏倚風險最低文獻中的有效率值或保婦康栓在可能的價格區間（2.45～4.99 元）內取最高價或辛復寧在可能的價格區間（15～18.33 元）內取最低價都不會導致經濟性評價結論發生變動，依然是保婦康栓的成本-效果更好，衛生經濟性更強。此外，由于本研究是建立在對所納入臨床試驗的有效性數據 Meta 分析基礎之上對保婦康栓和辛復寧的經濟性進行評價，經濟性評價結果的科學性、合理性與所納入文獻中所發表數據的真實性、科學性、合理性緊密相關，因此本研究也存在一定的局限性：首先，本研究效果指標主要來自于已公開發表的文獻，總體來看研究所納入的文獻偏倚風險較高，低質量的研究文獻制約了二次文獻結果的說服力。其次，本研究在對各個臨床試驗結果進行定量合成時，未對對照藥品、最小樣本量等作出限制，因此各研究間存在的異質性比較大。以上限制均是二次文獻研究設計不可回避的問題，可能會導致不同程度的偏倚存在，但敏感性分析結果顯示本研究的核心結果穩定。
綜上所述，本研究對保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的經濟性進行初步評價的結論即保婦康栓的成本-效果更好，對臨床用藥、藥品定價具有一定的參考價值。隨著循證醫學的不斷發展，來自系統評價和合成的研究證據逐漸成為臨床實踐的重要參考[43]，而評價結果的準確性和科學性依賴于對高質量臨床數據的獲取，因此關于保婦康栓和辛復寧治療 HPV 感染的經濟性的更為確切的結論還有賴于進行基于高質量的基礎數據進一步研究。
