引用本文： 沈晨, 尚文博, 陳張敏, 趙騰, 張鵬天. 磁共振對肺栓塞診斷價值的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(7): 768-773. doi: 10.7507/1672-2531.201612068 復制
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是繼心肌梗死及腦卒中后最為常見的心血管疾病，發病率約為 100～200/10 萬，其致殘率、病死率均較高[1]，故快速準確地診斷肺栓塞顯得尤為重要。數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）在過去的幾十年間一直被認為是診斷肺栓塞的金標準，但近年來其已基本被創傷性更小，更便捷的 CT 肺動脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）所取代。但是這二者均會給患者帶來輻射問題，且二者均需使用含碘對比劑，而對比劑存在發生對比劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）的可能性。CIN 已經成為醫院獲得性急性腎損傷的主要原因，其發病率通常為 11%～12%[2, 3]。不能接受輻射或者腎功能不全患者難以接受 DSA 和 CTPA 檢查。磁共振（magnetic resonance，MR）檢查安全、無輻射，無 CIN 風險，近年來已有不少研究報告其診斷 PE 的價值，但尚無定論。本研究對 MR 診斷 PE 的價值進行 Meta 分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的關于 MR 診斷 PE 的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象 以胸痛、呼吸困難或咯血就診的疑似 PE 的患者。
1.1.3 診斷方法 MR 檢查與最新中國指南及歐洲指南[1, 4]中肺栓塞的診斷方法相比較。具體為：① CTPA；② 放射性核素肺通氣灌注掃描（ventilation-perfusion scintigraphy，V/Q scan）；③ DSA；④ 隨訪發生肺栓塞相關的死亡，以上四者任意一項檢查結果為陽性即可滿足肺栓塞診斷。
1.1.4 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 僅有摘要而無全文的文獻；③ 病例-對照研究；④ 無完整四格表數據的文獻；⑤ 動物實驗。
1.2 文章檢索策略
計算機檢索 EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集 MR 診斷 PE 的相關文獻，檢索時限均從建庫至 2016 年 11 月。采用主題詞與自由詞聯合進行文獻檢索。英文檢索詞包括：magnetic resonance imaging、zeugmatography、MR Tomography、MRI scan、MRPP、MRPA、pulmonary embolism、embolism pulmonary、pulmonary thromboembolism。中文檢索詞包括：磁共振、磁共振成像、磁共振肺灌注成像、磁共振肺血管成像、肺動脈栓塞、肺栓塞。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三名研究者協助判斷。對于缺乏資料的文獻，盡量與原作者取得聯系予以補充。提取的資料包括：① 文獻的基本信息：作者姓名、發表年限、原始出處、研究類型、樣本量；② 診斷試驗的數據信息：真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）；③ 偏倚風險評價的相關指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用 QUADAS-2 工具評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，意見不一致時通過討論解決，討論未果則由第三名研究人員協助判斷。
1.5 統計分析
統計分析采用 Stata 12.0 軟件進行。首先評價其是否具有無閾值效應，繪制 ROC 曲線平面圖，觀察其分布是否呈“肩臂狀”，其相關系數之 P 值是否大于 0.05。若 ROC 曲線平面圖呈“肩臂狀”和/或相關系數之 P 值小于 0.05，說明存在閾值效應，則擬合受試者工作特征曲線（SROC 曲線）并計算曲線下面積（AUC）。反之，提示不存在閾值效應。計算其合并的敏感度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（–LR）、診斷比值比（DOR），并繪制匯總的 SROC 曲線，計算 AUC 及 Q 值。以樣本含量與效應量 DOR 作 Deeks 漏斗圖（Deeks’ funnel plot asymmetry test）檢測是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 682 篇，通過追溯參考文獻得到 3 篇文章，經過逐層篩選，最終納入文獻 14 篇[5-18]，包括 1 042 例患者。其中中文 3 篇[5-7]，英文 11 篇[8-18]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
QUADAS-2 工具的 11 個條目中：“使用同一參照試驗”這一條目，29% 的研究未采用相同的參照試驗；“參照試驗判讀時，不知曉待測試驗結果”這一條目，14% 的研究報道不清，14% 的研究未采用盲法；剩余的 9 項條目，納入研究的偏倚風險較小（圖 2）。
圖2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 閾值效應分析 SROC 曲線不呈肩臂狀分布，Spearman 相關系數=–0.26，P=0.07，提示不存在閾值效應。
2.4.2 異質性檢驗 對 14 個研究進行合并分析，Sen合并、Spe合并 均存在顯著異質性，其 I2 值分別為：64.25%[95%CI（43.82，84.68）]、82.60%[95%CI（74.35，90.86）]。通過 Meta 回歸[19]，結果顯示國家及研究類型兩項有統計學意義（表 2）。
表2
納入研究的 Meta 回歸分析結果
2.4.3 Meta 分析結果 Meta 分析結果顯示：MR 診斷 PE 的 Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并 分別為 0.90[95%CI（0.83，0.94）]、0.95[95%CI（0.90，0.98）]、19.8[95%CI（8.5，46.1）]、0.10[95%CI（0.06，0.18）]、189[95%CI（69，521）]（圖 3）。
圖3
MR 診斷肺栓塞的敏感性和特異性的 Meta 分析
2.4.4 繪制 SROC 曲線 MR 診斷 PE 的 SROC 曲線見圖 4，其 AUC 為 0.97[95%CI（0.95，0.98）]，Q 值為 0.93。
圖4
MR 診斷肺栓塞的 SROC 曲線
2.5 發表偏倚分析
以診斷比值比（DOR）為橫坐標，有效樣本量的平方根的倒數為縱坐標繪制漏斗圖，漏斗圖趨近于垂直，提示無發表偏倚（P=0.28）（圖 5）。
圖5
MR 診斷肺栓塞的發表偏倚漏斗圖
3 討論
CTPA 因其創傷小、速度快、準確率高，已經被當作是診斷 PE 的一線檢查，但其難以避免輻射及對比劑對患者帶來的傷害。隨著 MR 技術的顯著提高，更快的掃描速度，更大的掃描范圍等帶來了更好的患者接受度，這為 MR 在肺部診斷應用中提供了更多可能[20, 21]。磁共振肺動脈成像（MRPA）、磁共振肺灌注成像（MRPP）及下肢靜脈成像（MRV）為 PE 的診斷提供了多方面的參考。MRPA 是將順磁性對比劑注入靜脈內，縮短血管的 T1WI，能很好地顯示肺動脈的主干及其分支，甚至顯示亞段肺動脈。MRPP 是應用對比劑首過效應顯示肺血流灌注及其變化參數，能在對比劑注入的瞬間觀察到肺實質的灌注情況，能在一次屏氣時間內完成數據采集，并能夠通過時間-信號強度曲線，顯示肺動脈栓塞區域對比劑有無灌注高峰期、峰值時間及信號強度變化率的改變，這些參數不但可間接診斷肺栓塞的存在，還可對肺動脈血流變化進行半定量分析[22]。下肢靜脈 MRV 可顯示下肢靜脈的血栓（VTE），而 VTE 與 PE 是一個疾病的兩個發展階段，VTE 最終會發展成 PE，PE 患者多合并 VTE[1]。VTE 多依賴于超聲檢查，而 MR 可實現在注射一次對比劑的前提下，滿足肺 MRPA、MRPP 以及下肢 MRV 的成像，三者并聯能提高診斷的敏感度，簡化就醫流程。
本研究共納入 14 個 MR 診斷 PE 的研究，包含了 1 042 例患者。Meta 分析結果顯示 Sen合并、Spe合并 與陳松等[22]的研究結果相近。由于存在異質性，我們開展了 Meta 回歸分析異質性的來源，結果顯示異質性主要來自于國家和研究類型。2014 歐洲心臟病學會指南指出 PE 的發病率為 100～200/10 萬，而中國 PE 的發病率未見明確報道，因種族、口服避孕藥、飲食習慣等不同，其發病率可能不同于歐洲國家。與前瞻性設計相比，回顧性設計混雜因素較多，其結果可靠性不如前瞻性設計，這也是異質性的重要來源。以往的 Meta 分析[22]僅納入了對照試驗為 DSA 的研究，遺漏了部分以 CTPA 和放射性核素掃描等為對照試驗的研究。但是，最新指南指出，可以明確 PE 診斷的檢查包括 DSA、CTPA 以及放射性核素掃描。因此，本研究納入了更多的研究以最真實地反應 MR 診斷 PE 的價值[5-8, 10, 12]，得出的結論更為可靠。此外，本研究未發現發表偏倚，提示本研究結果具有一定的可靠性。
本研究存在一定的局限性，由于納入研究均以患者為單位，未對以血管為單位的研究進行分析，因此納入研究數量較少。將來的研究應納入以血管為單位的研究，進一步探討 MR 診斷 PE 在不同分段血管水平的價值。
磁共振對肺栓塞有良好的診斷價值，可作為疑診肺栓塞患者的檢查手段，特別是對 CT 肺動脈造影檢查有禁忌證的患者。
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是繼心肌梗死及腦卒中后最為常見的心血管疾病，發病率約為 100～200/10 萬，其致殘率、病死率均較高[1]，故快速準確地診斷肺栓塞顯得尤為重要。數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）在過去的幾十年間一直被認為是診斷肺栓塞的金標準，但近年來其已基本被創傷性更小，更便捷的 CT 肺動脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）所取代。但是這二者均會給患者帶來輻射問題，且二者均需使用含碘對比劑，而對比劑存在發生對比劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）的可能性。CIN 已經成為醫院獲得性急性腎損傷的主要原因，其發病率通常為 11%～12%[2, 3]。不能接受輻射或者腎功能不全患者難以接受 DSA 和 CTPA 檢查。磁共振（magnetic resonance，MR）檢查安全、無輻射，無 CIN 風險，近年來已有不少研究報告其診斷 PE 的價值，但尚無定論。本研究對 MR 診斷 PE 的價值進行 Meta 分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的關于 MR 診斷 PE 的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象 以胸痛、呼吸困難或咯血就診的疑似 PE 的患者。
1.1.3 診斷方法 MR 檢查與最新中國指南及歐洲指南[1, 4]中肺栓塞的診斷方法相比較。具體為：① CTPA；② 放射性核素肺通氣灌注掃描（ventilation-perfusion scintigraphy，V/Q scan）；③ DSA；④ 隨訪發生肺栓塞相關的死亡，以上四者任意一項檢查結果為陽性即可滿足肺栓塞診斷。
1.1.4 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 僅有摘要而無全文的文獻；③ 病例-對照研究；④ 無完整四格表數據的文獻；⑤ 動物實驗。
1.2 文章檢索策略
計算機檢索 EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集 MR 診斷 PE 的相關文獻，檢索時限均從建庫至 2016 年 11 月。采用主題詞與自由詞聯合進行文獻檢索。英文檢索詞包括：magnetic resonance imaging、zeugmatography、MR Tomography、MRI scan、MRPP、MRPA、pulmonary embolism、embolism pulmonary、pulmonary thromboembolism。中文檢索詞包括：磁共振、磁共振成像、磁共振肺灌注成像、磁共振肺血管成像、肺動脈栓塞、肺栓塞。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三名研究者協助判斷。對于缺乏資料的文獻，盡量與原作者取得聯系予以補充。提取的資料包括：① 文獻的基本信息：作者姓名、發表年限、原始出處、研究類型、樣本量；② 診斷試驗的數據信息：真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）；③ 偏倚風險評價的相關指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用 QUADAS-2 工具評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，意見不一致時通過討論解決，討論未果則由第三名研究人員協助判斷。
1.5 統計分析
統計分析采用 Stata 12.0 軟件進行。首先評價其是否具有無閾值效應，繪制 ROC 曲線平面圖，觀察其分布是否呈“肩臂狀”，其相關系數之 P 值是否大于 0.05。若 ROC 曲線平面圖呈“肩臂狀”和/或相關系數之 P 值小于 0.05，說明存在閾值效應，則擬合受試者工作特征曲線（SROC 曲線）并計算曲線下面積（AUC）。反之，提示不存在閾值效應。計算其合并的敏感度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（–LR）、診斷比值比（DOR），并繪制匯總的 SROC 曲線，計算 AUC 及 Q 值。以樣本含量與效應量 DOR 作 Deeks 漏斗圖（Deeks’ funnel plot asymmetry test）檢測是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 682 篇，通過追溯參考文獻得到 3 篇文章，經過逐層篩選，最終納入文獻 14 篇[5-18]，包括 1 042 例患者。其中中文 3 篇[5-7]，英文 11 篇[8-18]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
QUADAS-2 工具的 11 個條目中：“使用同一參照試驗”這一條目，29% 的研究未采用相同的參照試驗；“參照試驗判讀時，不知曉待測試驗結果”這一條目，14% 的研究報道不清，14% 的研究未采用盲法；剩余的 9 項條目，納入研究的偏倚風險較小（圖 2）。
圖2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 閾值效應分析 SROC 曲線不呈肩臂狀分布，Spearman 相關系數=–0.26，P=0.07，提示不存在閾值效應。
2.4.2 異質性檢驗 對 14 個研究進行合并分析，Sen合并、Spe合并 均存在顯著異質性，其 I2 值分別為：64.25%[95%CI（43.82，84.68）]、82.60%[95%CI（74.35，90.86）]。通過 Meta 回歸[19]，結果顯示國家及研究類型兩項有統計學意義（表 2）。
表2
納入研究的 Meta 回歸分析結果
2.4.3 Meta 分析結果 Meta 分析結果顯示：MR 診斷 PE 的 Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并 分別為 0.90[95%CI（0.83，0.94）]、0.95[95%CI（0.90，0.98）]、19.8[95%CI（8.5，46.1）]、0.10[95%CI（0.06，0.18）]、189[95%CI（69，521）]（圖 3）。
圖3
MR 診斷肺栓塞的敏感性和特異性的 Meta 分析
2.4.4 繪制 SROC 曲線 MR 診斷 PE 的 SROC 曲線見圖 4，其 AUC 為 0.97[95%CI（0.95，0.98）]，Q 值為 0.93。
圖4
MR 診斷肺栓塞的 SROC 曲線
2.5 發表偏倚分析
以診斷比值比（DOR）為橫坐標，有效樣本量的平方根的倒數為縱坐標繪制漏斗圖，漏斗圖趨近于垂直，提示無發表偏倚（P=0.28）（圖 5）。
圖5
MR 診斷肺栓塞的發表偏倚漏斗圖
3 討論
CTPA 因其創傷小、速度快、準確率高，已經被當作是診斷 PE 的一線檢查，但其難以避免輻射及對比劑對患者帶來的傷害。隨著 MR 技術的顯著提高，更快的掃描速度，更大的掃描范圍等帶來了更好的患者接受度，這為 MR 在肺部診斷應用中提供了更多可能[20, 21]。磁共振肺動脈成像（MRPA）、磁共振肺灌注成像（MRPP）及下肢靜脈成像（MRV）為 PE 的診斷提供了多方面的參考。MRPA 是將順磁性對比劑注入靜脈內，縮短血管的 T1WI，能很好地顯示肺動脈的主干及其分支，甚至顯示亞段肺動脈。MRPP 是應用對比劑首過效應顯示肺血流灌注及其變化參數，能在對比劑注入的瞬間觀察到肺實質的灌注情況，能在一次屏氣時間內完成數據采集，并能夠通過時間-信號強度曲線，顯示肺動脈栓塞區域對比劑有無灌注高峰期、峰值時間及信號強度變化率的改變，這些參數不但可間接診斷肺栓塞的存在，還可對肺動脈血流變化進行半定量分析[22]。下肢靜脈 MRV 可顯示下肢靜脈的血栓（VTE），而 VTE 與 PE 是一個疾病的兩個發展階段，VTE 最終會發展成 PE，PE 患者多合并 VTE[1]。VTE 多依賴于超聲檢查，而 MR 可實現在注射一次對比劑的前提下，滿足肺 MRPA、MRPP 以及下肢 MRV 的成像，三者并聯能提高診斷的敏感度，簡化就醫流程。
本研究共納入 14 個 MR 診斷 PE 的研究，包含了 1 042 例患者。Meta 分析結果顯示 Sen合并、Spe合并 與陳松等[22]的研究結果相近。由于存在異質性，我們開展了 Meta 回歸分析異質性的來源，結果顯示異質性主要來自于國家和研究類型。2014 歐洲心臟病學會指南指出 PE 的發病率為 100～200/10 萬，而中國 PE 的發病率未見明確報道，因種族、口服避孕藥、飲食習慣等不同，其發病率可能不同于歐洲國家。與前瞻性設計相比，回顧性設計混雜因素較多，其結果可靠性不如前瞻性設計，這也是異質性的重要來源。以往的 Meta 分析[22]僅納入了對照試驗為 DSA 的研究，遺漏了部分以 CTPA 和放射性核素掃描等為對照試驗的研究。但是，最新指南指出，可以明確 PE 診斷的檢查包括 DSA、CTPA 以及放射性核素掃描。因此，本研究納入了更多的研究以最真實地反應 MR 診斷 PE 的價值[5-8, 10, 12]，得出的結論更為可靠。此外，本研究未發現發表偏倚，提示本研究結果具有一定的可靠性。
本研究存在一定的局限性，由于納入研究均以患者為單位，未對以血管為單位的研究進行分析，因此納入研究數量較少。將來的研究應納入以血管為單位的研究，進一步探討 MR 診斷 PE 在不同分段血管水平的價值。
磁共振對肺栓塞有良好的診斷價值，可作為疑診肺栓塞患者的檢查手段，特別是對 CT 肺動脈造影檢查有禁忌證的患者。
