引用本文： 陳洪, 馮健. 抗精神病藥物暴露與靜脈血栓栓塞癥及肺栓塞風險關系的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(2): 162-171. doi: 10.7507/1672-2531.201610069 復制
抗精神病藥物（antipsychotic drugs，APs）已被廣泛用于治療精神分裂癥及其他如分裂樣精神障礙等精神疾病，隨著藥物的廣泛應用，藥物的不良反應一直被人們所關注，常見的不良反應包括體重增加、血糖增高、肺炎、QT 間期延長等[1,2]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種影響著每年 0.05%～0.1% 成年人的嚴重疾病。它可并發肺栓塞，據估計，肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是每年 0.95‰ 患者發病率和死亡率的主要原因[3,4]。PE 是心臟病和中風后的第三種最常見的心血管疾病死亡因素[5]。早在二十世紀五十年代就有個案報道及觀察性研究發現抗精神病藥物可能是 VTE 的危險因素[6-9]。1997 年，Walker 等[10]通過一項回顧性隊列研究報道了使用氯氮平會顯著增加致死性PE的風險。H?gg 等[11]報道了在 1989～2000 年呈報給瑞典嚴重不良反應委員會的與使用氯氮平相關的 12 例 VTE。國內的王建秋等[12]、劉人申等[13]也有服用氯氮平后出現 PE 的報道。2010 年 Zhang 等[14]對 7 篇病例-對照研究進行了 Meta 分析，結果顯示，低效價抗精神病藥物的暴露使 VTE 風險明顯增加。2014 年 Barbui 等[15]對 14 篇研究進行了 Meta 分析，結果顯示抗精神病藥物暴露與 VTE 的發生風險相關，而與 PE 發生風險的相關性無統計學意義。目前，抗精神病藥物是否為 VTE 及 PE 的危險因素仍然不明確，是否所有的抗精神病藥物都有著相同的風險存在一定的爭議。
本研究旨在進一步探討抗精神病藥物的暴露是否增加 VTE 及 PE 發生的風險，并確定其風險與低效價、高效價第一代及第二代抗精神病藥物的關系。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 病例-對照研究及隊列研究。
1.1.2 研究對象 經臨床或尸檢確診為 VTE、PE 的患者。
1.1.3 暴露因素 暴露因素為抗精神病藥物，目前暴露與未暴露或既往暴露比較。
1.1.4 結局指標 VTE 及 PE 的發生風險。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要；④ 不能提供可供分析的相關數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI、VIP 和 Elsevier 數據庫，搜集抗精神病藥物暴露與 VTE 及 PE 風險相關性的病例-對照和隊列研究，檢索時限為從各數據庫建庫至 2016 年 7 月。采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為抗精神病藥物、靜脈血栓栓塞癥、肺栓塞；英文檢索詞為 antipsychotic drug、antipsychotics、venous thromboembolism、pulmonary embolism。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名研究員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險，如遇不一致，由第三位研究者裁定。資料提取內容主要包括第一作者、發表時間、地域、研究類型、年齡、暴露因素、校正因素、結局、效應值及 95%CI。采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險，滿分為 9 顆星，5 顆星以上為質量較好。
1.4 統計學方法
1.4.1 數據分析 應用 Stata12.0 軟件進行統計分析，當結局事件在人群中比較罕見時，通常可以忽略 OR、RR 的區別[16]，因此本研究采用比值比（OR）為效應指標，并計算其 95% 可信區間（CI）。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
1.4.2 異質性檢驗 采用Q 檢驗和I2 值分析納入研究結果間的異質性，根據 Higgins 等[17]的研究，若P>0.1，I2<50%，則認為各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析；反之則采用隨機效應模型進行合并。
1.4.3 發表偏倚 采用 Stata 12.0 軟件進行 Begg 秩相關檢驗及 Egger 線性回歸，判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初篩獲得文獻 385 篇，經逐層篩選后，最終納入 19 篇文獻[18-36]，納入文獻的發表時間為 2000～2015 年。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=36）、Web of Science（n=277）、CNKI（n=6）、VIP（n=2）、Elsevier（n=64）。
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
5 個研究探討了抗精神病藥物與 PE 風險的關系，其中 4 個為病例-對照研究，累計病例 607 例，對照 19 847 例；1 個為隊列研究，總人數為 28 723 771 例，累計 PE 患者 76 814 例。14 個研究探討了抗精神病藥物與 VTE 風險的關系，其中 11 個為病例-對照研究，累計病例 38 072 例，對照 200 655 例；3 個為隊列研究，總人數為 2 502 266 例，累計 VTE 患者 15 995 例。除了 Masopust 等[22]、Thomassen 等[24]2 個研究外，其余研究均對混雜因素進行了校正。各研究 NOS 評分均≥6 分，其中有 7 個研究評分為滿分。納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 抗精神病藥物與 VTE 的關系 14 個研究[18-31]探討了抗精神病藥物與 VTE 的關系，異質性檢驗提示各研究之間存在統計學異質性（I2=85.7%，P<0.01），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，與未暴露者相比，暴露于抗精神病藥物會增加 VTE 的發生風險[OR=1.50，95%CI（1.30，1.74），P<0.001]（圖 2）。進一步的亞組分析結果顯示：在老年人中抗精神病藥物的暴露會增加 VTE 的發生風險[OR=1.19，95%CI（1.06，1.32），P=0.002]；而在研究對象為年輕人的 3 個研究[20,22,23]未發現抗精神病藥物暴露與 VTE 存在關聯[OR=2.61，95%CI（0.92，7.37），P=0.071]；按不同研究類型進行的亞組分析所得結果和初始分析結果一致（表 2）。
圖2
抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的 Meta 分析
表2
抗精神病藥物暴露與 VTE 風險的亞組分析
此外，本研究分別探討了第一代（低效價、高效價）、第二代抗精神病藥物與靜脈血栓栓塞的關系。結果顯示，第一代抗精神病藥物[低效價：OR=2.28，95%CI（1.02，5.10），P=0.045；高效價：OR=1.68，95%CI（1.37，2.05），P<0.001]和第二代抗精神病藥物[OR=1.74，95%CI（1.24，2.44），I2=77.2%，P=0.001]的暴露均會增加 VTE 的發病風險（圖 3～5）。
圖3
低效價第一代抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的 Meta 分析
圖4
高效價第一代抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的 Meta 分析
圖5
第二代抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的 Meta 分析
2.3.2 抗精神病藥物與 PE 的關系 4 個研究[32-35]探討了抗精神病藥物的暴露與 PE 的關系，異質性檢驗結果提示各研究之間存在統計學異質性（I2=90%，P<0.001），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，與無抗精神病藥物暴露史相比，有抗精神病藥物暴露史會增加 PE 的發病風險[OR=3.69，95%CI（1.23，11.07），P=0.02]（圖 6）。其中，Conti[33] 等、Hamanaka[34] 等 2 個研究探討了女性患者中抗精神病藥物暴露與 PE 風險的關系，合并結果顯示，女性使用抗精神病藥物會增加 PE 的發病風險[OR=4.10，95%CI（2.15，7.84），P<0.001]。此外，本研究還探討了第一代與第二代抗精神病藥物與 PE 的關系[32,33,35,36]，結果顯示僅第一代抗精神病藥物的暴露會增加 PE 的發生風險[OR=2.54，95%CI（1.22，5.32），P=0.013]，第二代抗精神病藥物的暴露未發現此種關聯[OR=2.47，95%CI（0.78，7.88），I2=95.2%，P=0.126]（圖 7、8）。
圖6
抗精神病藥物暴露與 PE 發生風險相關性的 Meta 分析
圖7
第一代抗精神病藥物暴露與 PE 發生風險相關性的 Meta 分析
圖8
第二代抗精神病藥物暴露與 PE 發生風險相關性的 Meta 分析
2.3.3 敏感性分析 本研究僅對抗精神病藥物與 VTE 關系進行敏感性分析，逐一剔除單個研究，結果發現對 VTE 發生風險的估算沒有明顯的影響，提示結果穩健性良好（圖 9）。
圖9
抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的敏感性分析
2.3.4 發表偏倚 目測漏斗圖基本對稱（圖 10）。采用 Begg 和 Egger 檢驗進行發表偏倚檢驗。結果均提示不存在顯著的發表偏倚（P=0.488，P=0.185）。
圖10
抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的漏 斗圖
3 討論
本 Meta 分析結果顯示，抗精神病藥物的暴露會使 VTE 的發生風險增加 50%，其中，不管是低效價、高效價第一代抗精神病藥物，還是第二代抗精神病藥物均會使 VTE 的發生風險增加。此外，與非暴露者相比，暴露于抗精神病藥物的患者發生 PE 風險將增加，其中第一代抗精神病藥物暴露會增加 PE 的發病風險，而第二代抗精神病藥物的暴露并未顯示這種關聯。
本次 Meta 分析的結果是通過合并病例-對照研究和隊列研究校正的 OR 或 RR 得出的。2011 年 Zhang 等[13]對 7 個病例-對照研究原始數據行 Meta 分析，結果顯示無論是低效價抗精神病藥物暴露[OR=2.91，95%CI（1.80，4.71）]，還是高效價抗精神病藥物暴露[OR=1.58，95%CI（1.50，1.67）]，均與 VTE 的發生相關，本研究結果與之基本一致，這增加了本研究的可信度。
VTE 及 PE 和一些不同的危險因素相關，納入研究很難完全校正所有可能的危險因素。因此，在本次 Meta 分析中，我們觀察到的風險增加不能排除殘余混雜的可能性。然而，也有可能因為病例的定義不同而使真實的效應高于我們的估算，比如 VTE 危險因素的納入/排除、抗精神病藥物暴露定義的不同等等，這些可能使藥物的不良反應放大。本研究中僅有 Wang 等[21]、Wu 等[18]2 個研究地域為中國臺灣，可能存在一定的地區偏倚。Begg 檢驗與 Egger 檢驗提示不存在顯著的發表偏倚。
本次 Meta 分析顯示抗精神病藥物暴露會增加 PE 發生的風險，與未暴露者相比，第一代抗精神病藥物暴露增加 PE 的發生風險，然而第二代抗精神病藥物的暴露與 PE 發生風險之間無相關性。這與以往的研究結果不同。但研究間的高異質性及研究數量偏少可能限制了結果的可信度。第一代抗精神病藥物主要以阻斷中樞多巴胺（DA2）受體為主，根據臨床特點分為低效價藥物，如氯丙嗪，高效價如氟哌啶醇、奮乃靜等。第二代抗精神病藥物具有 5-羥色胺（5HT2）受體、多巴胺 D2（D2）受體等多受體的高阻滯作用。不同抗精神病藥物對受體阻滯作用的強弱不同，本次 Meta 分析發現，各種抗精神病藥物與 PE 及 VTE 風險的大小不完全一致，這種風險的不同是否與藥物對受體作用的不同相關尚需進一步研究。本研究還發現，奧氮平、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平的暴露使 VTE 及 PE 發生的風險增加，然而，氯丙嗪、喹硫平的暴露未發現與 VTE 及 PE 的發生風險存在相關性，但是 Kamijo 等[37]收集了 1996～2000 年間日本急診診斷為特發性 PTE 的患者，其中 7 例有抗精神病藥物的治療，占特發性 PTE 患者的 44%，有 5 例使用氯丙嗪和其他吩噻嗪類藥物，2 例予利培酮治療中。另外，本次 Meta 分析結果顯示，非經典抗精神病藥物阿立哌唑的暴露不增加 VTE 及 PE 的發生風險，這是否與阿立哌唑的特殊作用機制有關尚需更多的研究證實。阿立哌唑有 D2 受體、D3 受體、5-HT2A 受體等多重阻滯作用，同時還有 D2 受體、5-HT1A 受體的部分激動作用。Skokou 等[38]在 2013 年報道了一例 38 歲雙相情感障礙的女性患者，在接受氨磺必利治療 5 個月后出現 PE，改用阿立哌唑治療，后隨訪 3 年血催乳素水平正常，沒有在隨訪期間出現血栓栓塞事件。明確各種抗精神病藥物暴露與 VTE 及 PE 發生風險的大小，這在臨床醫生選擇抗精神病藥物時起到一定的指導作用，但關于各種抗精神病藥物的研究數據尚不多，結果仍需進一步的證據支持。
目前，抗精神病藥物增加 VTE 及 PE 風險的機制尚不完全清楚。迄今為止，一些可能的發生機制相繼被提出，包括藥物導致的鎮靜作用、肥胖、5-羥色胺、高凝狀態增加血小板的聚集、狼瘡抗凝物或抗磷脂抗體、高泌乳素血癥、高同型半胱氨酸血癥等[38-40]。
本次 Meta 分析的局限性包括：① 在某些隊列研究中，非暴露組為從未暴露于抗精神病藥物的患者，而在其他研究中，非暴露組可能包括曾經使用過抗精神病藥物的人群，這些差別可能對總體風險的估算產生一定影響；② 納入的研究人群為非特定疾病診斷的人群，服藥具體種類不完全清楚，服藥時間不明確，難以嚴格歸類，存在一定的臨床異質性；③ 在所有納入文獻中，研究對象的疾病診斷非選擇性，同時在年齡、性別和地域分布上也存在一定的差異，這些都可能會導致選擇偏倚的產生；④ 研究的檢索語言限制為中、英文，鑒于檢索到的中文文獻大多為個案報道、綜述評論等，均不符合納入標準，故本研究尚缺乏國內大陸地區研究的相關數據；同時我們未納入未發表的文獻，有一定的語種限制偏倚及發表偏倚的可能性。
綜上所述，抗精神病藥物與 VTE 及 PE 的發生具有相關性。在將來的研究中，需要明確 VTE 及 PE 的發生風險與抗精神病藥物的類型、劑量、服藥時間，以及患者年齡的關系等，以便臨床醫生可以更好地評估患者發生 VTE 及 PE 風險的大小，為選擇抗精神病藥物提供理論指導。
抗精神病藥物（antipsychotic drugs，APs）已被廣泛用于治療精神分裂癥及其他如分裂樣精神障礙等精神疾病，隨著藥物的廣泛應用，藥物的不良反應一直被人們所關注，常見的不良反應包括體重增加、血糖增高、肺炎、QT 間期延長等[1,2]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種影響著每年 0.05%～0.1% 成年人的嚴重疾病。它可并發肺栓塞，據估計，肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是每年 0.95‰ 患者發病率和死亡率的主要原因[3,4]。PE 是心臟病和中風后的第三種最常見的心血管疾病死亡因素[5]。早在二十世紀五十年代就有個案報道及觀察性研究發現抗精神病藥物可能是 VTE 的危險因素[6-9]。1997 年，Walker 等[10]通過一項回顧性隊列研究報道了使用氯氮平會顯著增加致死性PE的風險。H?gg 等[11]報道了在 1989～2000 年呈報給瑞典嚴重不良反應委員會的與使用氯氮平相關的 12 例 VTE。國內的王建秋等[12]、劉人申等[13]也有服用氯氮平后出現 PE 的報道。2010 年 Zhang 等[14]對 7 篇病例-對照研究進行了 Meta 分析，結果顯示，低效價抗精神病藥物的暴露使 VTE 風險明顯增加。2014 年 Barbui 等[15]對 14 篇研究進行了 Meta 分析，結果顯示抗精神病藥物暴露與 VTE 的發生風險相關，而與 PE 發生風險的相關性無統計學意義。目前，抗精神病藥物是否為 VTE 及 PE 的危險因素仍然不明確，是否所有的抗精神病藥物都有著相同的風險存在一定的爭議。
本研究旨在進一步探討抗精神病藥物的暴露是否增加 VTE 及 PE 發生的風險，并確定其風險與低效價、高效價第一代及第二代抗精神病藥物的關系。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 病例-對照研究及隊列研究。
1.1.2 研究對象 經臨床或尸檢確診為 VTE、PE 的患者。
1.1.3 暴露因素 暴露因素為抗精神病藥物，目前暴露與未暴露或既往暴露比較。
1.1.4 結局指標 VTE 及 PE 的發生風險。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要；④ 不能提供可供分析的相關數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI、VIP 和 Elsevier 數據庫，搜集抗精神病藥物暴露與 VTE 及 PE 風險相關性的病例-對照和隊列研究，檢索時限為從各數據庫建庫至 2016 年 7 月。采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為抗精神病藥物、靜脈血栓栓塞癥、肺栓塞；英文檢索詞為 antipsychotic drug、antipsychotics、venous thromboembolism、pulmonary embolism。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名研究員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險，如遇不一致，由第三位研究者裁定。資料提取內容主要包括第一作者、發表時間、地域、研究類型、年齡、暴露因素、校正因素、結局、效應值及 95%CI。采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險，滿分為 9 顆星，5 顆星以上為質量較好。
1.4 統計學方法
1.4.1 數據分析 應用 Stata12.0 軟件進行統計分析，當結局事件在人群中比較罕見時，通常可以忽略 OR、RR 的區別[16]，因此本研究采用比值比（OR）為效應指標，并計算其 95% 可信區間（CI）。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
1.4.2 異質性檢驗 采用Q 檢驗和I2 值分析納入研究結果間的異質性，根據 Higgins 等[17]的研究，若P>0.1，I2<50%，則認為各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析；反之則采用隨機效應模型進行合并。
1.4.3 發表偏倚 采用 Stata 12.0 軟件進行 Begg 秩相關檢驗及 Egger 線性回歸，判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初篩獲得文獻 385 篇，經逐層篩選后，最終納入 19 篇文獻[18-36]，納入文獻的發表時間為 2000～2015 年。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=36）、Web of Science（n=277）、CNKI（n=6）、VIP（n=2）、Elsevier（n=64）。
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
5 個研究探討了抗精神病藥物與 PE 風險的關系，其中 4 個為病例-對照研究，累計病例 607 例，對照 19 847 例；1 個為隊列研究，總人數為 28 723 771 例，累計 PE 患者 76 814 例。14 個研究探討了抗精神病藥物與 VTE 風險的關系，其中 11 個為病例-對照研究，累計病例 38 072 例，對照 200 655 例；3 個為隊列研究，總人數為 2 502 266 例，累計 VTE 患者 15 995 例。除了 Masopust 等[22]、Thomassen 等[24]2 個研究外，其余研究均對混雜因素進行了校正。各研究 NOS 評分均≥6 分，其中有 7 個研究評分為滿分。納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 抗精神病藥物與 VTE 的關系 14 個研究[18-31]探討了抗精神病藥物與 VTE 的關系，異質性檢驗提示各研究之間存在統計學異質性（I2=85.7%，P<0.01），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，與未暴露者相比，暴露于抗精神病藥物會增加 VTE 的發生風險[OR=1.50，95%CI（1.30，1.74），P<0.001]（圖 2）。進一步的亞組分析結果顯示：在老年人中抗精神病藥物的暴露會增加 VTE 的發生風險[OR=1.19，95%CI（1.06，1.32），P=0.002]；而在研究對象為年輕人的 3 個研究[20,22,23]未發現抗精神病藥物暴露與 VTE 存在關聯[OR=2.61，95%CI（0.92，7.37），P=0.071]；按不同研究類型進行的亞組分析所得結果和初始分析結果一致（表 2）。
圖2
抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的 Meta 分析
表2
抗精神病藥物暴露與 VTE 風險的亞組分析
此外，本研究分別探討了第一代（低效價、高效價）、第二代抗精神病藥物與靜脈血栓栓塞的關系。結果顯示，第一代抗精神病藥物[低效價：OR=2.28，95%CI（1.02，5.10），P=0.045；高效價：OR=1.68，95%CI（1.37，2.05），P<0.001]和第二代抗精神病藥物[OR=1.74，95%CI（1.24，2.44），I2=77.2%，P=0.001]的暴露均會增加 VTE 的發病風險（圖 3～5）。
圖3
低效價第一代抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的 Meta 分析
圖4
高效價第一代抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的 Meta 分析
圖5
第二代抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的 Meta 分析
2.3.2 抗精神病藥物與 PE 的關系 4 個研究[32-35]探討了抗精神病藥物的暴露與 PE 的關系，異質性檢驗結果提示各研究之間存在統計學異質性（I2=90%，P<0.001），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，與無抗精神病藥物暴露史相比，有抗精神病藥物暴露史會增加 PE 的發病風險[OR=3.69，95%CI（1.23，11.07），P=0.02]（圖 6）。其中，Conti[33] 等、Hamanaka[34] 等 2 個研究探討了女性患者中抗精神病藥物暴露與 PE 風險的關系，合并結果顯示，女性使用抗精神病藥物會增加 PE 的發病風險[OR=4.10，95%CI（2.15，7.84），P<0.001]。此外，本研究還探討了第一代與第二代抗精神病藥物與 PE 的關系[32,33,35,36]，結果顯示僅第一代抗精神病藥物的暴露會增加 PE 的發生風險[OR=2.54，95%CI（1.22，5.32），P=0.013]，第二代抗精神病藥物的暴露未發現此種關聯[OR=2.47，95%CI（0.78，7.88），I2=95.2%，P=0.126]（圖 7、8）。
圖6
抗精神病藥物暴露與 PE 發生風險相關性的 Meta 分析
圖7
第一代抗精神病藥物暴露與 PE 發生風險相關性的 Meta 分析
圖8
第二代抗精神病藥物暴露與 PE 發生風險相關性的 Meta 分析
2.3.3 敏感性分析 本研究僅對抗精神病藥物與 VTE 關系進行敏感性分析，逐一剔除單個研究，結果發現對 VTE 發生風險的估算沒有明顯的影響，提示結果穩健性良好（圖 9）。
圖9
抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的敏感性分析
2.3.4 發表偏倚 目測漏斗圖基本對稱（圖 10）。采用 Begg 和 Egger 檢驗進行發表偏倚檢驗。結果均提示不存在顯著的發表偏倚（P=0.488，P=0.185）。
圖10
抗精神病藥物暴露與 VTE 發生風險相關性的漏 斗圖
3 討論
本 Meta 分析結果顯示，抗精神病藥物的暴露會使 VTE 的發生風險增加 50%，其中，不管是低效價、高效價第一代抗精神病藥物，還是第二代抗精神病藥物均會使 VTE 的發生風險增加。此外，與非暴露者相比，暴露于抗精神病藥物的患者發生 PE 風險將增加，其中第一代抗精神病藥物暴露會增加 PE 的發病風險，而第二代抗精神病藥物的暴露并未顯示這種關聯。
本次 Meta 分析的結果是通過合并病例-對照研究和隊列研究校正的 OR 或 RR 得出的。2011 年 Zhang 等[13]對 7 個病例-對照研究原始數據行 Meta 分析，結果顯示無論是低效價抗精神病藥物暴露[OR=2.91，95%CI（1.80，4.71）]，還是高效價抗精神病藥物暴露[OR=1.58，95%CI（1.50，1.67）]，均與 VTE 的發生相關，本研究結果與之基本一致，這增加了本研究的可信度。
VTE 及 PE 和一些不同的危險因素相關，納入研究很難完全校正所有可能的危險因素。因此，在本次 Meta 分析中，我們觀察到的風險增加不能排除殘余混雜的可能性。然而，也有可能因為病例的定義不同而使真實的效應高于我們的估算，比如 VTE 危險因素的納入/排除、抗精神病藥物暴露定義的不同等等，這些可能使藥物的不良反應放大。本研究中僅有 Wang 等[21]、Wu 等[18]2 個研究地域為中國臺灣，可能存在一定的地區偏倚。Begg 檢驗與 Egger 檢驗提示不存在顯著的發表偏倚。
本次 Meta 分析顯示抗精神病藥物暴露會增加 PE 發生的風險，與未暴露者相比，第一代抗精神病藥物暴露增加 PE 的發生風險，然而第二代抗精神病藥物的暴露與 PE 發生風險之間無相關性。這與以往的研究結果不同。但研究間的高異質性及研究數量偏少可能限制了結果的可信度。第一代抗精神病藥物主要以阻斷中樞多巴胺（DA2）受體為主，根據臨床特點分為低效價藥物，如氯丙嗪，高效價如氟哌啶醇、奮乃靜等。第二代抗精神病藥物具有 5-羥色胺（5HT2）受體、多巴胺 D2（D2）受體等多受體的高阻滯作用。不同抗精神病藥物對受體阻滯作用的強弱不同，本次 Meta 分析發現，各種抗精神病藥物與 PE 及 VTE 風險的大小不完全一致，這種風險的不同是否與藥物對受體作用的不同相關尚需進一步研究。本研究還發現，奧氮平、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平的暴露使 VTE 及 PE 發生的風險增加，然而，氯丙嗪、喹硫平的暴露未發現與 VTE 及 PE 的發生風險存在相關性，但是 Kamijo 等[37]收集了 1996～2000 年間日本急診診斷為特發性 PTE 的患者，其中 7 例有抗精神病藥物的治療，占特發性 PTE 患者的 44%，有 5 例使用氯丙嗪和其他吩噻嗪類藥物，2 例予利培酮治療中。另外，本次 Meta 分析結果顯示，非經典抗精神病藥物阿立哌唑的暴露不增加 VTE 及 PE 的發生風險，這是否與阿立哌唑的特殊作用機制有關尚需更多的研究證實。阿立哌唑有 D2 受體、D3 受體、5-HT2A 受體等多重阻滯作用，同時還有 D2 受體、5-HT1A 受體的部分激動作用。Skokou 等[38]在 2013 年報道了一例 38 歲雙相情感障礙的女性患者，在接受氨磺必利治療 5 個月后出現 PE，改用阿立哌唑治療，后隨訪 3 年血催乳素水平正常，沒有在隨訪期間出現血栓栓塞事件。明確各種抗精神病藥物暴露與 VTE 及 PE 發生風險的大小，這在臨床醫生選擇抗精神病藥物時起到一定的指導作用，但關于各種抗精神病藥物的研究數據尚不多，結果仍需進一步的證據支持。
目前，抗精神病藥物增加 VTE 及 PE 風險的機制尚不完全清楚。迄今為止，一些可能的發生機制相繼被提出，包括藥物導致的鎮靜作用、肥胖、5-羥色胺、高凝狀態增加血小板的聚集、狼瘡抗凝物或抗磷脂抗體、高泌乳素血癥、高同型半胱氨酸血癥等[38-40]。
本次 Meta 分析的局限性包括：① 在某些隊列研究中，非暴露組為從未暴露于抗精神病藥物的患者，而在其他研究中，非暴露組可能包括曾經使用過抗精神病藥物的人群，這些差別可能對總體風險的估算產生一定影響；② 納入的研究人群為非特定疾病診斷的人群，服藥具體種類不完全清楚，服藥時間不明確，難以嚴格歸類，存在一定的臨床異質性；③ 在所有納入文獻中，研究對象的疾病診斷非選擇性，同時在年齡、性別和地域分布上也存在一定的差異，這些都可能會導致選擇偏倚的產生；④ 研究的檢索語言限制為中、英文，鑒于檢索到的中文文獻大多為個案報道、綜述評論等，均不符合納入標準，故本研究尚缺乏國內大陸地區研究的相關數據；同時我們未納入未發表的文獻，有一定的語種限制偏倚及發表偏倚的可能性。
綜上所述，抗精神病藥物與 VTE 及 PE 的發生具有相關性。在將來的研究中，需要明確 VTE 及 PE 的發生風險與抗精神病藥物的類型、劑量、服藥時間，以及患者年齡的關系等，以便臨床醫生可以更好地評估患者發生 VTE 及 PE 風險的大小，為選擇抗精神病藥物提供理論指導。
