引用本文： 謝冬梅, 王榮海, 廖玉麟, 許麗, 岳冀蓉, 鄧傳瑤. 補硒治療大骨節病療效的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(11): 1284-1290. doi: 10.7507/1672-2531.20160195 復制
大骨節病（Kashin-Beck disease，KBD）為一種特征性骺軟骨損害的慢性變形性骨關節病，是危害我國人民健康的嚴重地方病之一[1]。大骨節病與環境低硒有密切關系，我國大骨節病病區分布與低硒土壤地帶分布基本一致，多數大骨節病區土壤總硒總量低至0.15 mg/kg以下，糧食硒含量多低于0.020 mg/kg，病區人群血、尿、頭發硒含量均低于非病區人群[2]。自20世紀70年代以來，眾多的學者研究補硒防治大骨節病的效果。有系統評價研究提示補硒可預防兒童大骨節病的發生[3]，也有系統評價研究亞硒酸鈉治療兒童大骨節病的療效提示亞硒酸鈉優于安慰劑[4]。然而除亞硒酸鈉外，臨床的補硒方法眾多，例如硒鹽[5]、硒聯合維生素E [6]或硒聯合維生素C [7]等。各種補硒方案與亞硒酸鈉相比療效如何？由于目前相關研究多為硒與安慰劑或空白對照比較，兩種陽性藥物之間的比較研究很少。因此我們有必要對其進行間接比較，得出各種補硒治療方法的療效及排序。網狀Meta分析是從傳統Meta分析發展而來的一種方法，其是在多個RCT的基礎上，可分析2個以上干預措施及其之間的比較的Meta分析[8]。本研究擬對不同補硒治療方法治療大骨節病的研究結果進行網狀Meta分析，對亞硒酸鈉、硒鹽以及硒聯合其他輔助藥物對治療大骨節病療效進行比較，為補硒治療大骨節病提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
已確診為KBD的患者，年齡、性別不限，診斷符合由中國地方病防治研究中心KBD研究制定的GB 16003-1995大骨節病臨床診斷標準和臨床分度標準[9]。
1.1.3 干預措施
試驗組的干預措施為亞硒酸鈉、硒鹽、或補硒聯合維生素治療。對照組為安慰劑、空白對照或其他活性藥物。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為干骺端X線好轉率，參照“大骨節病防治效果X線判定標準” [10]，基本治愈及好轉為有效，未變及加重視無效。
1.1.5 排除標準
①預防性研究；②無法提取有效資料；③重復發表的文獻等。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年第7期）、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，檢索時限均從建庫至2016年7月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括大骨節病、柳拐子病、亞硒酸鈉、硒、隨機、對照。英文檢索詞包括kashin-beck disease、big bone disease、sodium selenite、randomized controlled trial。以MEDLINE（Ovid）為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1 MEDLINE（Ovid）檢索策略
#1??exp kashin-beck disease/ #2??kashin-beck disease.tw. #3??kashin-bek disease.tw. #4??big bone disease.tw. #5??endemic osteoarthritis.tw. #6??Urov disease.tw. #7??1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5 OR 6 #8??sodium selenite.tw. #9??selenium.tw. #10??Se salt.tw. #11??8 OR 9 OR 10 #12??7 AND 11 #13??randomized controlled trial.pt. #14??controlled clinical trial.pt. #15??randmoized.ab. #16??randmoized.ab. #17??randomly.ab. #18??trial.ab. #19??groups.ab. #20??13 OR 14 OR 15 OR 16 OR 17 OR 18 OR 19 #21?? 12 AND 20 #23??limit #22 to human
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照預先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、評價納入研究的方法學質量及提取數據，如存在分歧則征求第三方意見。資料提取采用統一的數據提取表，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究者、研究發表時間、研究地點；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別；④干預措施的具體細節、隨訪時間等；⑤所關注的結局指標。如試驗數據缺失則與作者聯系獲得。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [11]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計方法
由于結局指標干骺端X線有效率為計數資料，故采用比值比（OR）及其95%CI為效應統計量。直接比較研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用Stata進行網狀Meta分析。通過繪制網狀關系圖呈現不同干預措施間存在的比較關系[12, 13]；研究結局指標通過network meta命令實現網狀分析[14]；最后通過Higgins模型（又稱為設計-治療措施交互模型）進行不一致性檢驗，當P > 0.05時表明不存在不一致性[15]。通過計算每種干預措施的累計排序曲線下面積（SUCRA）及處于某排序位置的概率對各干預措施的療效進行排序[16]。研究所有統計結果與圖形繪制均采用Stata 13.1軟件來完成。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1?584篇，經逐層篩選后，最終納入16個RCT [6, 17-31]，共2?883例患者，其中1篇為英文[28]，其余均為中文[6, 17-27, 29-31]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。研究對象均為兒童，有10個為雙臂研究[6, 18, 20, 21, 23-26, 31]，6個為3臂或4臂研究[19, 22, 27-30]。納入研究的干預方案包括亞硒酸鈉、亞硒酸鈉+維生素C（VC）、亞硒酸鈉+維生素E（VE）、硒鹽、VC、安慰劑或空白對照等6種。各干預網狀關系圖見圖 2。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究的各干預措施比較的網絡關系圖
注：每個頂點代表一種干預方案，頂點越大代表該干預方案的研究越多；每兩個頂點之間的連線表示該兩種干預方案之間存在直接比較的研究，線條越粗表示兩者之間直接比較的樣本越大。
表2
納入研究的方法學質量
2.3 Meta分析直接比較結果
隨機效應模型Meta分析結果顯示，亞硒酸鈉[OR=5.00，95CI%（3.21，7.78），P < 0.000]、亞硒酸鈉+VE[OR=11.05，95%CI（2.61，46.8），P=0.03]，以及硒鹽[OR=7.60，95%CI（2.34，24.67），P=0.001]治療組的干骺端X線改善有效率均高于安慰劑或空白對照組，差異具有統計學意義。陽性藥物之間比較，硒鹽組的干骺端X線有效率優于亞硒酸鈉+VC組[OR=6.0，95%CI（1.81，19.93），P=0.003]及VC組[OR=4.24，95%CI（1.39，12.9），P=0.011]，差異具有統計學差異；其余比較均無統計學差異（表 3）。
表3
補硒治療Meta分析直接比較結果
2.4 網狀Meta分析結果和不一致性檢驗
網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑/空白對照組比較，亞硒酸鈉、硒鹽、亞硒酸鈉+VE、亞硒酸鈉+VC，以及單獨口服VC治療后干骺端X線改善有效率較高，差異具有統計學意義。另外，亞硒酸鈉+VE組的X線好轉率高于亞硒酸鈉+VC組以及單獨口服VC組，差異具有統計學意義。其他藥物的兩兩比較無統計學差異（圖 3）。網狀Meta分析的結果大部分與直接比較的結果一致，局部不一致表現在以下兩點：①直接比較中亞硒酸鈉+VC與安慰劑組之間無統計學差異；②直接比較中硒鹽的X線好轉率高于單獨口服VC，兩者之間差異有統計學意義。而在Stata 13.1中采用network meta命令擬合Higgins模型進行不一致性檢驗，P=0.569?2，沒有證據表明網絡存在不一致性。
圖3
網狀分析結果森林圖
2.5 干預措施療效排序
在Stata13.1中采用network meta命令對包括安慰劑/空白對照在內的6種干預措施治療大骨節病的療效進行排序，得到結果如表 4所示，相對治療效果排序為：亞硒酸鈉+VE > 硒鹽 > 亞硒酸鈉 > 亞硒酸鈉+VC > VC > 安慰劑/空白對照。
表4
各種干預措施治療大骨節病的療效排序
3 討論
本研究是補硒治療大骨節病領域的首篇網狀Meta分析，納入所有補硒治療大骨節病的隨機對照試驗，不僅提示補硒治療能提高大骨節病的干骺端X線好轉率，并且通過網狀Meta分析方法，結合直接比較及間接比較得出各種補硒治療方法的相對療效。本研究涉及的補硒治療歸納起來為以下4種：①在食鹽中加硒；②口服亞硒酸鈉片；③亞硒酸鈉聯合維生素E；④亞硒酸鈉聯合維生素C。通過網狀Meta分析方法間接地實現各種補硒治療之間的相互比較，結果顯示亞硒酸鈉、硒鹽、亞硒酸鈉+VE，以及亞硒酸鈉+VC治療大骨節病，其干骺端X線好轉率明顯高于安慰劑對照組（P < 0.05），證明了各種補硒治療均有治療大骨節病的效果；另外，基于網狀Meta分析結果及測量指標排序結果，亞硒酸鈉+VE療效最好，其次是硒鹽、亞硒酸鈉，以及亞硒酸鈉+VC。
研究證實，補硒是有效的預防和治療大骨節病的方法。關于補硒防治大骨節病的系統評價均提示，補硒可以有效預防兒童的大骨節病[3]，也可用于改善已患大骨節病患者的干骺端X線表現以及臨床癥狀[4]，本研究結果與其一致。然而，也有研究提示補硒不能完全控制新發大骨節病[32]，低硒與大骨節病發病率之間未顯示有劑量反應關系[33]，這些不一致結果的原因可能是由于大骨節病的發生、發展是多因素、多病因作用的結果。其中低硒不是大骨節病特異性致病因子，可能是大骨節病發病的重要條件[34]。本研究納入的唯一一篇英文RCT [28]顯示，補硒組僅有1例干骺端X線有所改善。其原因推測是該研究所納入的人群除了缺硒外還存在嚴重缺碘。我們知道，碘和硒都是大骨節病致病因素之一，動物實驗表明，低碘飲食的大鼠存在骨骼發育不良現象[35]。因此我們推測，盡管研究者在補硒前對所有缺碘患者進行了補碘，但短期內可能無法抵消長期缺碘的對骨骼發育負性作用。
本研究發現亞硒酸鈉+VE療效優于單純補硒治療，其原因推測可能是由于硒與維生素E起到了協同作用。硒和維生素E都是機體中重要的生物抗氧化劑。一方面，維生素E可通過與硒在抗氧化作用的互補關系，節省硒的消耗；另一方面，細胞器中的維生素E可保護蛋白質中的硒，使其不受氧化損害，維持了硒在組織中的量[36]。
本次Meta分析納入文獻除1篇英文外，其他均為中文，且近幾年無符合標準的文獻納入。其原因可能是：第一，文獻的發表分布與大骨節病的地方病分布特點有關，中國是大骨節病的高發國家，而西方發達國家無大骨節病。第二，由于解放后國家對大骨節病的重視，對病區實行補硒、換糧等綜合防治措施，極大地降低了兒童大骨節病的發病率。據報道，采用綜合防治措施以來，陜西省麟游縣兒童大骨節病X線檢出率從1990年的44.8%降低到2010年的0.3% [37]。因此可以解釋近幾年為何沒有補硒治療大骨節病的RCT發表。
本次Meta分析納入研究質量評價結果提示質量不高，存在一定的偏倚風險。所有文獻均未描述具體的隨機方法，僅在文中提及“隨機”分為試驗組和對照組；所有文獻均未進行分配方案的隱藏，選擇性偏倚可能性高。另外，使用盲法、報道失訪率的研究很少。本研究的其他局限：①納入研究由于從1974年到2005年，時間跨度大，診斷標準不完全統一。②納入研究均為評價硒治療兒童大骨節病的效果，而硒對成人大骨節病的效果無研究報告，因此無法明確其對成人的效果。③納入研究異質性普遍偏高，可能與未隱藏隨機方案、樣本量小、藥物制備工藝（如亞硒酸鈉片）的差異等因素有關。以上局限源自于原始研究的質量，在二次研究無法避免。
綜上，本研究結果提示亞硒酸鈉+VE、硒鹽、亞硒酸鈉，以及亞硒酸鈉+VC可以明顯促進兒童大骨節患者干骺端病變的修復。
大骨節病（Kashin-Beck disease，KBD）為一種特征性骺軟骨損害的慢性變形性骨關節病，是危害我國人民健康的嚴重地方病之一[1]。大骨節病與環境低硒有密切關系，我國大骨節病病區分布與低硒土壤地帶分布基本一致，多數大骨節病區土壤總硒總量低至0.15 mg/kg以下，糧食硒含量多低于0.020 mg/kg，病區人群血、尿、頭發硒含量均低于非病區人群[2]。自20世紀70年代以來，眾多的學者研究補硒防治大骨節病的效果。有系統評價研究提示補硒可預防兒童大骨節病的發生[3]，也有系統評價研究亞硒酸鈉治療兒童大骨節病的療效提示亞硒酸鈉優于安慰劑[4]。然而除亞硒酸鈉外，臨床的補硒方法眾多，例如硒鹽[5]、硒聯合維生素E [6]或硒聯合維生素C [7]等。各種補硒方案與亞硒酸鈉相比療效如何？由于目前相關研究多為硒與安慰劑或空白對照比較，兩種陽性藥物之間的比較研究很少。因此我們有必要對其進行間接比較，得出各種補硒治療方法的療效及排序。網狀Meta分析是從傳統Meta分析發展而來的一種方法，其是在多個RCT的基礎上，可分析2個以上干預措施及其之間的比較的Meta分析[8]。本研究擬對不同補硒治療方法治療大骨節病的研究結果進行網狀Meta分析，對亞硒酸鈉、硒鹽以及硒聯合其他輔助藥物對治療大骨節病療效進行比較，為補硒治療大骨節病提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
已確診為KBD的患者，年齡、性別不限，診斷符合由中國地方病防治研究中心KBD研究制定的GB 16003-1995大骨節病臨床診斷標準和臨床分度標準[9]。
1.1.3 干預措施
試驗組的干預措施為亞硒酸鈉、硒鹽、或補硒聯合維生素治療。對照組為安慰劑、空白對照或其他活性藥物。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為干骺端X線好轉率，參照“大骨節病防治效果X線判定標準” [10]，基本治愈及好轉為有效，未變及加重視無效。
1.1.5 排除標準
①預防性研究；②無法提取有效資料；③重復發表的文獻等。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年第7期）、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，檢索時限均從建庫至2016年7月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括大骨節病、柳拐子病、亞硒酸鈉、硒、隨機、對照。英文檢索詞包括kashin-beck disease、big bone disease、sodium selenite、randomized controlled trial。以MEDLINE（Ovid）為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1 MEDLINE（Ovid）檢索策略
#1??exp kashin-beck disease/ #2??kashin-beck disease.tw. #3??kashin-bek disease.tw. #4??big bone disease.tw. #5??endemic osteoarthritis.tw. #6??Urov disease.tw. #7??1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5 OR 6 #8??sodium selenite.tw. #9??selenium.tw. #10??Se salt.tw. #11??8 OR 9 OR 10 #12??7 AND 11 #13??randomized controlled trial.pt. #14??controlled clinical trial.pt. #15??randmoized.ab. #16??randmoized.ab. #17??randomly.ab. #18??trial.ab. #19??groups.ab. #20??13 OR 14 OR 15 OR 16 OR 17 OR 18 OR 19 #21?? 12 AND 20 #23??limit #22 to human
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照預先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、評價納入研究的方法學質量及提取數據，如存在分歧則征求第三方意見。資料提取采用統一的數據提取表，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究者、研究發表時間、研究地點；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別；④干預措施的具體細節、隨訪時間等；⑤所關注的結局指標。如試驗數據缺失則與作者聯系獲得。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [11]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計方法
由于結局指標干骺端X線有效率為計數資料，故采用比值比（OR）及其95%CI為效應統計量。直接比較研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用Stata進行網狀Meta分析。通過繪制網狀關系圖呈現不同干預措施間存在的比較關系[12, 13]；研究結局指標通過network meta命令實現網狀分析[14]；最后通過Higgins模型（又稱為設計-治療措施交互模型）進行不一致性檢驗，當P > 0.05時表明不存在不一致性[15]。通過計算每種干預措施的累計排序曲線下面積（SUCRA）及處于某排序位置的概率對各干預措施的療效進行排序[16]。研究所有統計結果與圖形繪制均采用Stata 13.1軟件來完成。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1?584篇，經逐層篩選后，最終納入16個RCT [6, 17-31]，共2?883例患者，其中1篇為英文[28]，其余均為中文[6, 17-27, 29-31]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。研究對象均為兒童，有10個為雙臂研究[6, 18, 20, 21, 23-26, 31]，6個為3臂或4臂研究[19, 22, 27-30]。納入研究的干預方案包括亞硒酸鈉、亞硒酸鈉+維生素C（VC）、亞硒酸鈉+維生素E（VE）、硒鹽、VC、安慰劑或空白對照等6種。各干預網狀關系圖見圖 2。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究的各干預措施比較的網絡關系圖
注：每個頂點代表一種干預方案，頂點越大代表該干預方案的研究越多；每兩個頂點之間的連線表示該兩種干預方案之間存在直接比較的研究，線條越粗表示兩者之間直接比較的樣本越大。
表2
納入研究的方法學質量
2.3 Meta分析直接比較結果
隨機效應模型Meta分析結果顯示，亞硒酸鈉[OR=5.00，95CI%（3.21，7.78），P < 0.000]、亞硒酸鈉+VE[OR=11.05，95%CI（2.61，46.8），P=0.03]，以及硒鹽[OR=7.60，95%CI（2.34，24.67），P=0.001]治療組的干骺端X線改善有效率均高于安慰劑或空白對照組，差異具有統計學意義。陽性藥物之間比較，硒鹽組的干骺端X線有效率優于亞硒酸鈉+VC組[OR=6.0，95%CI（1.81，19.93），P=0.003]及VC組[OR=4.24，95%CI（1.39，12.9），P=0.011]，差異具有統計學差異；其余比較均無統計學差異（表 3）。
表3
補硒治療Meta分析直接比較結果
2.4 網狀Meta分析結果和不一致性檢驗
網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑/空白對照組比較，亞硒酸鈉、硒鹽、亞硒酸鈉+VE、亞硒酸鈉+VC，以及單獨口服VC治療后干骺端X線改善有效率較高，差異具有統計學意義。另外，亞硒酸鈉+VE組的X線好轉率高于亞硒酸鈉+VC組以及單獨口服VC組，差異具有統計學意義。其他藥物的兩兩比較無統計學差異（圖 3）。網狀Meta分析的結果大部分與直接比較的結果一致，局部不一致表現在以下兩點：①直接比較中亞硒酸鈉+VC與安慰劑組之間無統計學差異；②直接比較中硒鹽的X線好轉率高于單獨口服VC，兩者之間差異有統計學意義。而在Stata 13.1中采用network meta命令擬合Higgins模型進行不一致性檢驗，P=0.569?2，沒有證據表明網絡存在不一致性。
圖3
網狀分析結果森林圖
2.5 干預措施療效排序
在Stata13.1中采用network meta命令對包括安慰劑/空白對照在內的6種干預措施治療大骨節病的療效進行排序，得到結果如表 4所示，相對治療效果排序為：亞硒酸鈉+VE > 硒鹽 > 亞硒酸鈉 > 亞硒酸鈉+VC > VC > 安慰劑/空白對照。
表4
各種干預措施治療大骨節病的療效排序
3 討論
本研究是補硒治療大骨節病領域的首篇網狀Meta分析，納入所有補硒治療大骨節病的隨機對照試驗，不僅提示補硒治療能提高大骨節病的干骺端X線好轉率，并且通過網狀Meta分析方法，結合直接比較及間接比較得出各種補硒治療方法的相對療效。本研究涉及的補硒治療歸納起來為以下4種：①在食鹽中加硒；②口服亞硒酸鈉片；③亞硒酸鈉聯合維生素E；④亞硒酸鈉聯合維生素C。通過網狀Meta分析方法間接地實現各種補硒治療之間的相互比較，結果顯示亞硒酸鈉、硒鹽、亞硒酸鈉+VE，以及亞硒酸鈉+VC治療大骨節病，其干骺端X線好轉率明顯高于安慰劑對照組（P < 0.05），證明了各種補硒治療均有治療大骨節病的效果；另外，基于網狀Meta分析結果及測量指標排序結果，亞硒酸鈉+VE療效最好，其次是硒鹽、亞硒酸鈉，以及亞硒酸鈉+VC。
研究證實，補硒是有效的預防和治療大骨節病的方法。關于補硒防治大骨節病的系統評價均提示，補硒可以有效預防兒童的大骨節病[3]，也可用于改善已患大骨節病患者的干骺端X線表現以及臨床癥狀[4]，本研究結果與其一致。然而，也有研究提示補硒不能完全控制新發大骨節病[32]，低硒與大骨節病發病率之間未顯示有劑量反應關系[33]，這些不一致結果的原因可能是由于大骨節病的發生、發展是多因素、多病因作用的結果。其中低硒不是大骨節病特異性致病因子，可能是大骨節病發病的重要條件[34]。本研究納入的唯一一篇英文RCT [28]顯示，補硒組僅有1例干骺端X線有所改善。其原因推測是該研究所納入的人群除了缺硒外還存在嚴重缺碘。我們知道，碘和硒都是大骨節病致病因素之一，動物實驗表明，低碘飲食的大鼠存在骨骼發育不良現象[35]。因此我們推測，盡管研究者在補硒前對所有缺碘患者進行了補碘，但短期內可能無法抵消長期缺碘的對骨骼發育負性作用。
本研究發現亞硒酸鈉+VE療效優于單純補硒治療，其原因推測可能是由于硒與維生素E起到了協同作用。硒和維生素E都是機體中重要的生物抗氧化劑。一方面，維生素E可通過與硒在抗氧化作用的互補關系，節省硒的消耗；另一方面，細胞器中的維生素E可保護蛋白質中的硒，使其不受氧化損害，維持了硒在組織中的量[36]。
本次Meta分析納入文獻除1篇英文外，其他均為中文，且近幾年無符合標準的文獻納入。其原因可能是：第一，文獻的發表分布與大骨節病的地方病分布特點有關，中國是大骨節病的高發國家，而西方發達國家無大骨節病。第二，由于解放后國家對大骨節病的重視，對病區實行補硒、換糧等綜合防治措施，極大地降低了兒童大骨節病的發病率。據報道，采用綜合防治措施以來，陜西省麟游縣兒童大骨節病X線檢出率從1990年的44.8%降低到2010年的0.3% [37]。因此可以解釋近幾年為何沒有補硒治療大骨節病的RCT發表。
本次Meta分析納入研究質量評價結果提示質量不高，存在一定的偏倚風險。所有文獻均未描述具體的隨機方法，僅在文中提及“隨機”分為試驗組和對照組；所有文獻均未進行分配方案的隱藏，選擇性偏倚可能性高。另外，使用盲法、報道失訪率的研究很少。本研究的其他局限：①納入研究由于從1974年到2005年，時間跨度大，診斷標準不完全統一。②納入研究均為評價硒治療兒童大骨節病的效果，而硒對成人大骨節病的效果無研究報告，因此無法明確其對成人的效果。③納入研究異質性普遍偏高，可能與未隱藏隨機方案、樣本量小、藥物制備工藝（如亞硒酸鈉片）的差異等因素有關。以上局限源自于原始研究的質量，在二次研究無法避免。
綜上，本研究結果提示亞硒酸鈉+VE、硒鹽、亞硒酸鈉，以及亞硒酸鈉+VC可以明顯促進兒童大骨節患者干骺端病變的修復。
