引用本文： 劉麗梅, 陳華, 謝夢瑤, 王丹, 袁擁華. 高密度脂蛋白水平與肺癌關聯性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(11): 1263-1269. doi: 10.7507/1672-2531.20160192 復制
目前，肺癌在全球范圍內已成為最常見的惡性腫瘤，是腫瘤相關性死亡的主要原因[1]，肺癌死亡例數占該年腫瘤相關死亡總數也已從2008年的18.2% [2]增至2012年的19.4% [3]。吸煙被認為是引起肺癌的重要危險因素，但約10%~15%的肺癌患者終生無吸煙史[4]。面對日益增長的肺癌發病率，吸煙以外的危險因素有待進一步考究。脂質在體內的主要生物學功能是儲存能量、構成細胞膜和信號分子。同時，脂質也是肺的重要組成成分，肺組織具有合成和分解代謝血脂和脂蛋白的功能。有研究表明，增加人日常脂肪的攝人量，將導致癌癥發病風險增加，并指出可能與脂質氧化產生大量的反應性氧類（ROS）有關[5]。高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）是由多種蛋白和脂質組成的功能復雜的脂蛋白[6]，具有抗炎、抗氧化[7]，中和致癌物質[8]的作用。在臨床上，通過檢測血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），間接反映人體循環血液中HDL的水平。Kucharska等研究[9]發現，在不同吸煙狀態下，肺癌的患病率與低HDL-C水平存在一定程度的相關性。然而，也有肺癌患者的HDL-C水平明顯高于對照組[10]以及兩組HDL-C水平差異無統計學意義[11]的報道。上述研究表明，目前在HDL與肺癌的關系的結論上仍存在分歧。為探討HDL與肺癌之間的關系，本研究全面收集關于HDL-C水平與肺癌發病風險相關性的研究，系統評價肺癌與HDL之間的關系，以期為肺癌的防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的HDL-C與肺癌相關性和流行病學特點的隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
已經確診為肺癌的患者，國籍、種族、年齡不限。
1.1.3 暴露因素
HDL-C。
1.1.4 結局指標
肺癌的發生風險。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻；②重復發表的文獻（如多個研究若選用同一人群，只采用最新發表的結果）；③未報告或可算出用于分析的基本數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EBSCO、ISI Web of Science、The Cochrane Library（2015年8期）、VIP和CNKI數據庫，搜集有關HDL-C水平與肺癌關系的研究，檢索時間為建庫至2015年9月23日。同時手工檢索納入研究的參考文獻作為補充。中文檢索詞包括：高密度脂蛋白、HDL、HDL-C、肺癌；英文檢索詞包括：HDL、HDL-C、alpha-lipoprotein cholestero、lung neoplasm、pulmonary neoplasm、lung cancer、pulmonary cancer。以PubMed為例，具體檢索策略見框?1。
框?1?PubMed檢索策略
#1??HDL #2??HDL-C #3??alpha-lipoprotein cholestero #4??#1 OR #2 OR #3 #5??lung neoplasm #6??pulmonary neoplasm #7??lung cancer #8??pulmonary cancer #9??#5 OR #6 OR #7 OR #8 #10??#4 AND #9
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究員（劉麗梅與謝夢瑤）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，通過討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取主要內容包括：①納入文獻的基本信息，包括作者、發表時間、研究實施國家、研究設計類型和樣本量；②研究對象的基本特征，包括年齡、診斷等；③暴露因素，包括APOA-1、HDL-C水平；④結局指標，包括癌癥發生率、存活率等；⑤其他，如調整的混雜因素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究員（劉麗梅與陳華）使用渥太華紐卡斯爾量表（NOS）[12]獨立對納入文獻進行質量評價，意見不一致時討論解決。量表包括3大塊共8個條目，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。NOS對文獻質量的評價采用了星級系統的半量化原則，滿分為9顆星。
1.5 統計分析
采用State 12.0軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，因暴露因素HDL-C水平采用的測量方法和單位不完全一致，計量資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。首先對納入文獻行異質性分析，采用χ2檢驗分析統計學異質性（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。本研究通過逐個剔除單個研究或排除低質量的研究對總體分析結果的影響進行敏感性分析，并且根據臨床等級、吸煙狀態、病理分型等進行亞組分析。另外，采用漏斗圖和Begg & apos; s檢驗[13]評估納入研究的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢獲得文獻372篇，通過EndnoteX7剔除重復文獻156篇。對剩余的216篇文獻進一步閱讀題目和摘要進行初篩，排除185篇，對剩余的31篇文獻進一步閱讀全文進行復篩。在閱讀全文時，我們對其參考文獻進行了逐條篩選，對10篇相關文獻進行了補充篩選，最后納入15篇文獻[4, 5, 10, 11, 14-24]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入的15個研究，包括1個隊列研究，14個病例-對照研究，美國、蘇聯、希臘、土耳其和日本各1篇，中國10篇。納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究基本特征及偏倚風險評價表
2.3 HDL-C水平與肺癌相關性的Meta分析結果
共納入15個研究[4, 5, 10, 11, 14-24]，包括2?015例患者和15?505例對照。隨機效應模型Meta分析結果顯示，HDL-C水平與肺癌發病相關[SMD=-0.68，95%CI（-0.97，-0.40），P=0.000]（圖 2）；逐一剔除單個研究進行敏感性分析，結果發現剔除徐永成[21]和Dilman等[10]的研究后異質性減小，結果仍提示HDL-C水平與肺癌發病相關[SMD=-0.64，95%CI（-0.90，-0.39）]（圖 3）。我們進一步根據臨床分級、病理、吸煙狀態、研究質量評分、研究例數、吸煙狀態及研究地區的不同進行亞組分析，結果顯示，不同臨床分級、不同病理類型（除非小細胞肺癌）、不同研究質量評分、不同研究例數、吸煙以及亞洲地區肺癌的發病均與HDL-C水平相關（P均 < 0.05）（表 2）。
圖2
HDL-C水平與肺癌關系的Meta分析
圖3
HDL-C水平與肺癌關系的敏感性分析
表2
肺癌組與對照組HDL-C水平比較的Meta分析匯總
2.4 發表偏倚
納入研究在漏斗兩側分布對稱性較好（圖 4），提示無明顯發表偏倚；進一步的Begg' s檢驗也提示無發表偏倚（P=0.17）。
圖4
肺癌與HDL-C相關性的漏斗圖
3 討論
近年來，相繼有文獻報道腫瘤患者體內脂蛋白出現異常變化，并認為出現異常變化的原因之一是在腫瘤發生、發展過程中，癌細胞過度增殖導致機體脂質代謝異常活躍，從而影響腫瘤患者體內脂蛋白水平[22]，而這些變化也會進一步影響腫瘤的代謝和發展[11]。根據世界衛生組織發布的最新資料，全球肺癌的發病率和死亡率高居各類惡性腫瘤之首[25]，因此，肺癌領域的研究一直比較受關注。前期大多數研究[5, 9, 16]發現肺癌患者的HDL明顯降低，甚至肺癌患病率與低HDL-C水平相關，但是一些研究[10, 11]并未得出此結論，甚至是矛盾的。
本次Meta分析共納入14個病例-對照研究和1個隊列研究，共包括2?015例患者和15?505例對照。總的分析結果顯示肺癌組HDL-C水平明顯低于對照組[SMD=-0.68，95%CI（-0.97，-0.40），P=0.000]；亞組分析發現不同臨床分級、不同病理類型（除非小細胞肺癌）、不同研究質量評分、不同研究例數、吸煙以及亞洲地區肺癌的發病均與HDL-C水平相關。
HDL與肺癌存在關聯的原因可能包括：①脂質是肺的重要組成成分，肺組織具有合成和分解代謝血脂和脂蛋白的功能。而HDL在脂肪細胞中存在結合位點[26]，它對脂代謝的影響已得到證實，當HDL處于異常狀態時，勢必會影響肺組織的脂代謝，經過一系列的演變過程，最終導致肺部疾病的產生，脂代謝和肥胖有重要聯系，而眾所周知，肥胖也是癌癥的危險因素之一；有研究也發現低脂飲食可增加血清HDL-C水平[27]，高脂飲食會導致癌癥發病風險增加[5]。②脂質氧化產生的反應性氧類可導致DNA基因組不穩定性，誘發癌腫形成[5]，而HDL具有抗氧化的作用，如通過膽固醇逆轉運和自身所攜帶的酶類對抗LDL的氧化，降低LDL中脂質過氧化物的形成[28]。③炎癥是腫瘤微環境的重要組成部分，炎癥可促進腫瘤血管的生成，有助于腫瘤細胞的增殖存活及遷移[29]，而HDL具有抗炎的作用，可以通過影響致炎介質參與腫瘤的發生、發展。④ HDL可能通過調控細胞凋亡[30]和影響細胞周期中促分裂原活化蛋白激酶信號轉導通路途徑[31]與癌癥產生聯系。⑤ ApoA-1是HDL中最主要的結構和功能蛋白，在HDL代謝中的作用至關重要，約占HDL蛋白總量的70%，幾乎所有的HDL微粒都可能含有ApoA-1，在HDL的抗氧化和抗炎等功能中具有關鍵性作用[32]。有基礎研究表明A poA-1可以抑制腫瘤的生長和血管生成[33, 34]，也有臨床研究表明肺癌組與正常對照組之間ApoA-1水平存在明顯差異（P < 0.01）[11]，這提示HDL與肺癌可能存在的某種聯系部分歸因于APOA-1。
特別地，因為吸煙是肺癌的重要危險因素，本研究提取調整了吸煙因素的數據，結果表明在吸煙狀態下，肺癌患者HDL-C水平明顯低于健康對照組；而在不吸煙狀態下兩組的HDL-C水平之間差異無統計學意義，提示HDL可能與吸煙存在某種聯系。Garrison等[35]發現吸煙能夠顯著降低HDL-C水平；趙潤栓等[36]報道一名單純吸煙者（剔除飲酒因素），每日多吸1支煙HDL-C水平要降低0.001?9 mmol L；另外，Stein等[37]對1?000多名吸煙者（日均吸煙20支以上）采取戒煙干預，隨訪1年后發現血清HDL-C水平平均提高2.4 mg/dL。吸煙與HDL可能存在聯系的依據包括：①吸煙本身是一種急性應激狀態[38]，有研究表明長期吸煙者在急性應激時，HDL抗氧化性能降低比不吸煙者更明顯[39]；②在香煙的焦油相中，大量自由基能夠結合DNA或者氧化修飾蛋白分子對血管內皮細胞造成氧化損傷[40]，而HDL攜帶的抗氧化成分如PON1具有清除氧自由基的能力；③吸煙會導致炎癥指標增高[39]，而HDL可抑制細胞間黏附分子-1、血管黏附分子-1等的表達來降低血管內皮炎癥反應[41]。從上述證據來看，機體為綜合吸煙帶來的不良影響，勢必會消耗HDL，從而在臨床上表現出血清HDL-C水平降低。
另外，本研究通過逐一剔除單個研究或排除低質量研究進行敏感性分析，發現結果未發生明顯變化，漏斗圖也顯示本研究無明顯發表偏倚。因此，總體研究人群合并結果是穩定的。但本研究未能進行HDL-C水平與肺癌的劑量關系分析，其原因主要是：①搜查數據庫發現研究中探討了不同基線HDL水平的僅2篇[14, 42]，數量稍少；②吸煙是肺癌非常重要的危險因素，2篇研究在數據分析中，1篇進行了不同吸煙狀態下肺癌的發病風險的研究，1篇未進行吸煙狀態調整。
本研究的局限性：①僅納入了中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚；②隊列研究是研究危險因素因果關系最強的研究設計，本研究納入有關HDL-C水平和肺癌相關性的研究涉及病例對照和隊列研究，但隊列研究僅1個；③吸煙是肺癌的重要危險因素，但納入的文獻中調整了吸煙狀態的研究僅有3個，缺乏全面調整了吸煙狀態的研究。
綜上所述，HDL可能與肺癌發生存在相關關系，且低水平HDL-C會增加肺癌的發生風險，提示低HDL-C可能是肺癌的危險因素之一。鑒于納入研究的局限性，上述結論尚需進一步開展更多大樣本，且調整了吸煙狀態的前瞻性隊列研究加以驗證。
目前，肺癌在全球范圍內已成為最常見的惡性腫瘤，是腫瘤相關性死亡的主要原因[1]，肺癌死亡例數占該年腫瘤相關死亡總數也已從2008年的18.2% [2]增至2012年的19.4% [3]。吸煙被認為是引起肺癌的重要危險因素，但約10%~15%的肺癌患者終生無吸煙史[4]。面對日益增長的肺癌發病率，吸煙以外的危險因素有待進一步考究。脂質在體內的主要生物學功能是儲存能量、構成細胞膜和信號分子。同時，脂質也是肺的重要組成成分，肺組織具有合成和分解代謝血脂和脂蛋白的功能。有研究表明，增加人日常脂肪的攝人量，將導致癌癥發病風險增加，并指出可能與脂質氧化產生大量的反應性氧類（ROS）有關[5]。高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）是由多種蛋白和脂質組成的功能復雜的脂蛋白[6]，具有抗炎、抗氧化[7]，中和致癌物質[8]的作用。在臨床上，通過檢測血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），間接反映人體循環血液中HDL的水平。Kucharska等研究[9]發現，在不同吸煙狀態下，肺癌的患病率與低HDL-C水平存在一定程度的相關性。然而，也有肺癌患者的HDL-C水平明顯高于對照組[10]以及兩組HDL-C水平差異無統計學意義[11]的報道。上述研究表明，目前在HDL與肺癌的關系的結論上仍存在分歧。為探討HDL與肺癌之間的關系，本研究全面收集關于HDL-C水平與肺癌發病風險相關性的研究，系統評價肺癌與HDL之間的關系，以期為肺癌的防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的HDL-C與肺癌相關性和流行病學特點的隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
已經確診為肺癌的患者，國籍、種族、年齡不限。
1.1.3 暴露因素
HDL-C。
1.1.4 結局指標
肺癌的發生風險。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻；②重復發表的文獻（如多個研究若選用同一人群，只采用最新發表的結果）；③未報告或可算出用于分析的基本數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EBSCO、ISI Web of Science、The Cochrane Library（2015年8期）、VIP和CNKI數據庫，搜集有關HDL-C水平與肺癌關系的研究，檢索時間為建庫至2015年9月23日。同時手工檢索納入研究的參考文獻作為補充。中文檢索詞包括：高密度脂蛋白、HDL、HDL-C、肺癌；英文檢索詞包括：HDL、HDL-C、alpha-lipoprotein cholestero、lung neoplasm、pulmonary neoplasm、lung cancer、pulmonary cancer。以PubMed為例，具體檢索策略見框?1。
框?1?PubMed檢索策略
#1??HDL #2??HDL-C #3??alpha-lipoprotein cholestero #4??#1 OR #2 OR #3 #5??lung neoplasm #6??pulmonary neoplasm #7??lung cancer #8??pulmonary cancer #9??#5 OR #6 OR #7 OR #8 #10??#4 AND #9
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究員（劉麗梅與謝夢瑤）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，通過討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取主要內容包括：①納入文獻的基本信息，包括作者、發表時間、研究實施國家、研究設計類型和樣本量；②研究對象的基本特征，包括年齡、診斷等；③暴露因素，包括APOA-1、HDL-C水平；④結局指標，包括癌癥發生率、存活率等；⑤其他，如調整的混雜因素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究員（劉麗梅與陳華）使用渥太華紐卡斯爾量表（NOS）[12]獨立對納入文獻進行質量評價，意見不一致時討論解決。量表包括3大塊共8個條目，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。NOS對文獻質量的評價采用了星級系統的半量化原則，滿分為9顆星。
1.5 統計分析
采用State 12.0軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，因暴露因素HDL-C水平采用的測量方法和單位不完全一致，計量資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。首先對納入文獻行異質性分析，采用χ2檢驗分析統計學異質性（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。本研究通過逐個剔除單個研究或排除低質量的研究對總體分析結果的影響進行敏感性分析，并且根據臨床等級、吸煙狀態、病理分型等進行亞組分析。另外，采用漏斗圖和Begg & apos; s檢驗[13]評估納入研究的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢獲得文獻372篇，通過EndnoteX7剔除重復文獻156篇。對剩余的216篇文獻進一步閱讀題目和摘要進行初篩，排除185篇，對剩余的31篇文獻進一步閱讀全文進行復篩。在閱讀全文時，我們對其參考文獻進行了逐條篩選，對10篇相關文獻進行了補充篩選，最后納入15篇文獻[4, 5, 10, 11, 14-24]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入的15個研究，包括1個隊列研究，14個病例-對照研究，美國、蘇聯、希臘、土耳其和日本各1篇，中國10篇。納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究基本特征及偏倚風險評價表
2.3 HDL-C水平與肺癌相關性的Meta分析結果
共納入15個研究[4, 5, 10, 11, 14-24]，包括2?015例患者和15?505例對照。隨機效應模型Meta分析結果顯示，HDL-C水平與肺癌發病相關[SMD=-0.68，95%CI（-0.97，-0.40），P=0.000]（圖 2）；逐一剔除單個研究進行敏感性分析，結果發現剔除徐永成[21]和Dilman等[10]的研究后異質性減小，結果仍提示HDL-C水平與肺癌發病相關[SMD=-0.64，95%CI（-0.90，-0.39）]（圖 3）。我們進一步根據臨床分級、病理、吸煙狀態、研究質量評分、研究例數、吸煙狀態及研究地區的不同進行亞組分析，結果顯示，不同臨床分級、不同病理類型（除非小細胞肺癌）、不同研究質量評分、不同研究例數、吸煙以及亞洲地區肺癌的發病均與HDL-C水平相關（P均 < 0.05）（表 2）。
圖2
HDL-C水平與肺癌關系的Meta分析
圖3
HDL-C水平與肺癌關系的敏感性分析
表2
肺癌組與對照組HDL-C水平比較的Meta分析匯總
2.4 發表偏倚
納入研究在漏斗兩側分布對稱性較好（圖 4），提示無明顯發表偏倚；進一步的Begg' s檢驗也提示無發表偏倚（P=0.17）。
圖4
肺癌與HDL-C相關性的漏斗圖
3 討論
近年來，相繼有文獻報道腫瘤患者體內脂蛋白出現異常變化，并認為出現異常變化的原因之一是在腫瘤發生、發展過程中，癌細胞過度增殖導致機體脂質代謝異常活躍，從而影響腫瘤患者體內脂蛋白水平[22]，而這些變化也會進一步影響腫瘤的代謝和發展[11]。根據世界衛生組織發布的最新資料，全球肺癌的發病率和死亡率高居各類惡性腫瘤之首[25]，因此，肺癌領域的研究一直比較受關注。前期大多數研究[5, 9, 16]發現肺癌患者的HDL明顯降低，甚至肺癌患病率與低HDL-C水平相關，但是一些研究[10, 11]并未得出此結論，甚至是矛盾的。
本次Meta分析共納入14個病例-對照研究和1個隊列研究，共包括2?015例患者和15?505例對照。總的分析結果顯示肺癌組HDL-C水平明顯低于對照組[SMD=-0.68，95%CI（-0.97，-0.40），P=0.000]；亞組分析發現不同臨床分級、不同病理類型（除非小細胞肺癌）、不同研究質量評分、不同研究例數、吸煙以及亞洲地區肺癌的發病均與HDL-C水平相關。
HDL與肺癌存在關聯的原因可能包括：①脂質是肺的重要組成成分，肺組織具有合成和分解代謝血脂和脂蛋白的功能。而HDL在脂肪細胞中存在結合位點[26]，它對脂代謝的影響已得到證實，當HDL處于異常狀態時，勢必會影響肺組織的脂代謝，經過一系列的演變過程，最終導致肺部疾病的產生，脂代謝和肥胖有重要聯系，而眾所周知，肥胖也是癌癥的危險因素之一；有研究也發現低脂飲食可增加血清HDL-C水平[27]，高脂飲食會導致癌癥發病風險增加[5]。②脂質氧化產生的反應性氧類可導致DNA基因組不穩定性，誘發癌腫形成[5]，而HDL具有抗氧化的作用，如通過膽固醇逆轉運和自身所攜帶的酶類對抗LDL的氧化，降低LDL中脂質過氧化物的形成[28]。③炎癥是腫瘤微環境的重要組成部分，炎癥可促進腫瘤血管的生成，有助于腫瘤細胞的增殖存活及遷移[29]，而HDL具有抗炎的作用，可以通過影響致炎介質參與腫瘤的發生、發展。④ HDL可能通過調控細胞凋亡[30]和影響細胞周期中促分裂原活化蛋白激酶信號轉導通路途徑[31]與癌癥產生聯系。⑤ ApoA-1是HDL中最主要的結構和功能蛋白，在HDL代謝中的作用至關重要，約占HDL蛋白總量的70%，幾乎所有的HDL微粒都可能含有ApoA-1，在HDL的抗氧化和抗炎等功能中具有關鍵性作用[32]。有基礎研究表明A poA-1可以抑制腫瘤的生長和血管生成[33, 34]，也有臨床研究表明肺癌組與正常對照組之間ApoA-1水平存在明顯差異（P < 0.01）[11]，這提示HDL與肺癌可能存在的某種聯系部分歸因于APOA-1。
特別地，因為吸煙是肺癌的重要危險因素，本研究提取調整了吸煙因素的數據，結果表明在吸煙狀態下，肺癌患者HDL-C水平明顯低于健康對照組；而在不吸煙狀態下兩組的HDL-C水平之間差異無統計學意義，提示HDL可能與吸煙存在某種聯系。Garrison等[35]發現吸煙能夠顯著降低HDL-C水平；趙潤栓等[36]報道一名單純吸煙者（剔除飲酒因素），每日多吸1支煙HDL-C水平要降低0.001?9 mmol L；另外，Stein等[37]對1?000多名吸煙者（日均吸煙20支以上）采取戒煙干預，隨訪1年后發現血清HDL-C水平平均提高2.4 mg/dL。吸煙與HDL可能存在聯系的依據包括：①吸煙本身是一種急性應激狀態[38]，有研究表明長期吸煙者在急性應激時，HDL抗氧化性能降低比不吸煙者更明顯[39]；②在香煙的焦油相中，大量自由基能夠結合DNA或者氧化修飾蛋白分子對血管內皮細胞造成氧化損傷[40]，而HDL攜帶的抗氧化成分如PON1具有清除氧自由基的能力；③吸煙會導致炎癥指標增高[39]，而HDL可抑制細胞間黏附分子-1、血管黏附分子-1等的表達來降低血管內皮炎癥反應[41]。從上述證據來看，機體為綜合吸煙帶來的不良影響，勢必會消耗HDL，從而在臨床上表現出血清HDL-C水平降低。
另外，本研究通過逐一剔除單個研究或排除低質量研究進行敏感性分析，發現結果未發生明顯變化，漏斗圖也顯示本研究無明顯發表偏倚。因此，總體研究人群合并結果是穩定的。但本研究未能進行HDL-C水平與肺癌的劑量關系分析，其原因主要是：①搜查數據庫發現研究中探討了不同基線HDL水平的僅2篇[14, 42]，數量稍少；②吸煙是肺癌非常重要的危險因素，2篇研究在數據分析中，1篇進行了不同吸煙狀態下肺癌的發病風險的研究，1篇未進行吸煙狀態調整。
本研究的局限性：①僅納入了中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚；②隊列研究是研究危險因素因果關系最強的研究設計，本研究納入有關HDL-C水平和肺癌相關性的研究涉及病例對照和隊列研究，但隊列研究僅1個；③吸煙是肺癌的重要危險因素，但納入的文獻中調整了吸煙狀態的研究僅有3個，缺乏全面調整了吸煙狀態的研究。
綜上所述，HDL可能與肺癌發生存在相關關系，且低水平HDL-C會增加肺癌的發生風險，提示低HDL-C可能是肺癌的危險因素之一。鑒于納入研究的局限性，上述結論尚需進一步開展更多大樣本，且調整了吸煙狀態的前瞻性隊列研究加以驗證。
