引用本文： 徐暢, SuhailA.R.Doi, 張超, 孫鑫, 陳昊, 周權, 原瑞霞, 郭鵬, 張龍浩, 牛玉明, 鄺心穎, 劉同族. 劑量-反應Meta分析報告指南（中文版）. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(10): 1221-1226. doi: 10.7507/1672-2531.20160185 復制
劑量-反應Meta分析（dose-response meta-analysis，DMA）是一種探討連續性自變量與因變量之間關于劑量-效應關系的Meta分析，且自模型提出發展至今已有30余年的歷史 [1]。因樣本量的優勢，多被應用于觀察性研究 [2]。而基于隊列研究的DMA提供的證據等級僅次于單個大樣本、多中心的隨機對照試驗 [3]，為臨床指南的制定提供了重要參考。DMA于2014年正式引入中國 [4]。當前主流DMA模型均基于參數法的框架，應用最多的非線性模型屬限制性立方樣條函數及靈活分段多項式函數兩種，線性模型則主要為簡單線性函數及分段線性函數兩種 [5, 6]。近年來，國內DMA的發展較為迅速，中國作者發表了大量相關方法學 [2, 7]、軟件應用 [8]，及運用DMA方法撰寫的Meta分析論文 [9]。但令人遺憾的是，這些DMA論文質量參差不齊，且目前并無針對DMA的報告指南。本文擬通過分析近5年中國作者發表的有關DMA類論文特征，并邀請不同領域專家進行討論制定出中文版的報告指南，以期為國內循證理論與實踐的探索提供相關參考。
1 資料與方法
1.1 研究方法
本報告指南制作思路如下：通過檢索已發表的DMA研究，分析現狀并找出存在的問題；在現有Meta分析報告指南的基礎上，根據DMA的特點和發現的問題，擬定DMA報告清單初稿；組織專家對初稿進行討論，并最終修改完善為最終版的報告清單。制定流程嚴格按照以下四步進行：
第一步：檢索主流外文數據庫（MEDLINE、EMbase、The Cochrane Library）及中文數據庫（CNKI、WanFang Data）中由中國作者發表的DMA論文；分析其在醫學、護理學領域發文量的整體變化趨勢、報告指南的使用情況，以及使用的DMA方法是否正確；
第二步：參照PRISMA [10]、MOOSE [11]和QUORUM [12]報告指南清單條目，針對DMA的特征，草擬DMA的報告清單條目；
第三步：組織DMA、循證醫學和臨床流行病學專家，以及臨床專家分別對上述分析結果進行分析，并對草擬的報告指南清單進行評價及討論。專家可自行對草擬的報告指南添加條目。
第四步：匯總所有條目，并由受邀專家對這些條目進行集體討論及表決，對候選條目選擇進行保留或剔除。若某條目獲得2位及以上專家建議剔除，則剔除該條目，反之則保留該條目，得出最終版本的報告指南。
1.2 納入與排除標準
符合以下標準的文獻將被納入：① 運用DMA方法撰寫的Meta分析論文；② 領域為醫學或（和）護理學；③ 自變量（結局）為二分類變量的文獻；④ Meta分析納入研究類型為隨機對照試驗及觀察性研究；⑤ 公開發表且能獲取全文；⑥ 語言為中文或英文；⑦ 通訊作者單位為國內。排除：Letter類文獻，灰色文獻，會議摘要；結局為連續型變量的文獻，分層模型代替回歸模型的DMA論文，方法學文章，線性Meta回歸研究，及以動物為研究對象的論文。
1.3 文獻檢索
文獻檢索由2名熟練掌握檢索技能的人員進行（未進行盲法處理），由其他作者輔助完成。首先由2名經驗豐富的人員共同制定每種數據庫的檢索策略，交由所有作者進行評價及討論，綜合意見后調整并修改相關檢索策略，再次交由所有作者討論獲得最終一致意見的檢索策略。按照事先制定的檢索策略，分別檢索上述提及的5大中英文數據庫，檢索者被要求記錄每個檢索式的檢索結果。檢索流程如圖 1，詳細檢索策略及過程見附件1。以CNKI為例，檢索策略如下：(SU='劑量反應關系' OR SU='劑量-反應*' OR SU='劑量效應*' OR SU='劑量-效應*') AND (SU='Meta分析' OR SU='系統評價' OR SU='薈萃分析')。本次檢索未進行手工檢索。
圖1
文獻篩選流程及結果
1.4 文獻篩選
文獻篩選由2名研究者實施，此過程未進行盲法處理。排除重復文獻后，首先由其中1名研究者閱讀題目及摘要按照相關度排除與主題無關的文獻，并由另1名研究者檢查所排除的文獻。第二階段由這2名研究者共同閱讀全文進行復篩并討論任何不一致的決策。
1.5 資料提取及分析
對納入DMA研究，提取以下信息：第一作者姓名，通訊作者單位，發表年份，暴露因素及其類型，結局指標，作者數目，Meta分析納入研究的類型，檢索的數據庫及數目，標題是否使用“劑量-反應”或“Dose-response”，DMA相關方法學模型描述，偏倚風險報告，報告指南的使用情況，基金支持情況。
通過構成比描述上述提取信息的特征，獲得每種信息的分布情況，如整體報告指南的使用率，方法學描述錯誤率。本研究不對上述信息進行因果關系推論。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按照事先制定的檢索策略，共獲得4 052條檢索記錄，EndNote軟件識別出876條重復文獻，通過人工篩選，繼續發現484條重復文獻。剩余記錄里，154條為2011年以前發表，2 390條通過閱讀標題及摘要排除。繼續閱讀全文，排除會議摘要、Letter類文獻，未涉及劑量-反應分析的文獻，非二分類結局變量的文獻等其他不符合納入標準的文獻后，共獲得449條DMA相關文獻。因本次研究僅針對國內作者（通訊單位為國內單位的文獻即被認為是國內作者發表），排除197篇由國外學者撰寫的Meta分析后，共納入252篇文獻（圖 1）。
2.2 中國作者發表DMA的現狀
納入的252篇文獻中，16篇為中文，236篇為英文，未檢索到以其他語種發表的文獻。共157篇DMA使用了非線性模型或進行了非線性檢驗。2011年至2015年整體發文量呈逐年上升趨勢。作者數中位數為6人，約51.19%的文獻作者數≥ 6人；基于隊列或巢式隊列研究的Meta分析占多數，約56.78%；其次為病例-對照及隊列研究的組合（37.72%）；約3.8%的Meta分析納入了橫斷面研究。因橫斷面研究不能用于探討因果關系，故納入此類研究的DMA被認為在納入研究類型上存在錯誤。僅33.73%的Meta分析在標題明確為DMA；48.02%的Meta分析報告了偏倚風險；38.49%的Meta分析未遵循任何報告指南；5個研究對DMA方法學部分描述有誤；9個使用了離散型變量進行DMA。基于離散性變量的固有特征（不連續），理論上不適合用于非線性模型的擬合，因此此類DMA也被認為存在錯誤。所有納入Meta分析整體經費資助率約為39.68%。詳見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 報告指南制定
根據上表中發現的問題，結合PRISMA [10]、MOOSE [11]和QUORUM [12]的報告清單條目，我們草擬出一份包含47個條目的DMA報告清單。我們進一步組織了DMA、循證醫學和臨床流行病學，以及臨床醫學領域共6位國內外專家對這47個條目進行討論、評估并決定。最終制定出包含43個條目的報告清單，見表 2。
表2
DMA報告清單（G-Dose Checklist）
3 討論
本研究通過分析由中國籍作者發表的DMA研究，發現了諸多缺陷，如方法學描述錯誤，使用錯誤等。我們通過組織相關領域專家對這些缺陷進行討論，首次制定出適用于DMA的報告指南。當前國際上并無專門針對DMA的報告指南，因此本研究將對未來DMA領域的規范化報告起到積極作用。
據本次調查的數據，PRISMA [10]及MOOSE [11]是我國作者發表的DMA研究中使用最多的兩種報告指南，占使用了報告指南的論文總數的89.67%。但有接近2/5（38.49%）的DMA未使用任何報告指南。這表明我國研究者對報告指南的重視程度仍然不夠；同時，我們發現，超過半數（56.35%）的論文未對納入研究進行質量評價，遠較報告指南使用率低。這與之前一篇對觀察性研究的Meta分析再評價論文研究結果相似 [15]。結合報告指南使用情況（報告指南使用率高于質量評價）進行分析，不難推測部分論文在文中雖闡明遵循報告指南進行報告，但未對納入研究的質量進行評價。而質量評價是PRISMA [10]及MOOSE [11]等報告指南要求必須報告的內容。這提示在使用了報告指南的作者中，仍有部分作者對報告指南的認識存在缺陷。此次調查還發現了其他缺陷，這些缺陷的存在直接或間接表明發展相關報告指南的必要性。
本報告指南的制定旨在幫助從事DMA的研究人員提高撰寫論文的質量。當前存在的觀察性研究類Meta分析報告指南，剔除了部分DMA無關的內容。而本DMA報告指南完善了相關內容，如：在標題欄目加入了“陳述該Meta分析為DMA”；在方法學部分加入了對DMA模型的陳述及相關方法的陳述。
但本DMA報告指南的研發也存在一定的缺陷，包括：在對已發表的DMA研究的現狀進行調查的過程中，因納入研究較多，我們未對納入研究進行質量評價。雖已有多種Meta分析的質量評價工具，如AMSTAR [16]、QQAQ [17]等，但尚無專門針對DMA的質量評價工具，這也是我們未對納入研究進行質量評價的原因之一。其次，本DMA報告指南的開發主要是滿足國內作者使用，因此我們未收集國外作者發表的DMA，從而在制定報告清單條目時可能遺漏某些內容。再次，本報告指南為首次制定，難免存在或多或少的缺陷，并且該報告指南是否能提高國內作者Meta分析的質量，也需后續跟蹤研究及評價更新。
但我們相信，無論是對初學者還是已經具備一定基礎的研究者，該報告指南均具有一定的指導作用。國內作者應重視DMA報告指南的使用，并且在使用過程中評測及反饋相關信息，以便我們對該報告指南進一步完善及更新。
劑量-反應Meta分析（dose-response meta-analysis，DMA）是一種探討連續性自變量與因變量之間關于劑量-效應關系的Meta分析，且自模型提出發展至今已有30余年的歷史 [1]。因樣本量的優勢，多被應用于觀察性研究 [2]。而基于隊列研究的DMA提供的證據等級僅次于單個大樣本、多中心的隨機對照試驗 [3]，為臨床指南的制定提供了重要參考。DMA于2014年正式引入中國 [4]。當前主流DMA模型均基于參數法的框架，應用最多的非線性模型屬限制性立方樣條函數及靈活分段多項式函數兩種，線性模型則主要為簡單線性函數及分段線性函數兩種 [5, 6]。近年來，國內DMA的發展較為迅速，中國作者發表了大量相關方法學 [2, 7]、軟件應用 [8]，及運用DMA方法撰寫的Meta分析論文 [9]。但令人遺憾的是，這些DMA論文質量參差不齊，且目前并無針對DMA的報告指南。本文擬通過分析近5年中國作者發表的有關DMA類論文特征，并邀請不同領域專家進行討論制定出中文版的報告指南，以期為國內循證理論與實踐的探索提供相關參考。
1 資料與方法
1.1 研究方法
本報告指南制作思路如下：通過檢索已發表的DMA研究，分析現狀并找出存在的問題；在現有Meta分析報告指南的基礎上，根據DMA的特點和發現的問題，擬定DMA報告清單初稿；組織專家對初稿進行討論，并最終修改完善為最終版的報告清單。制定流程嚴格按照以下四步進行：
第一步：檢索主流外文數據庫（MEDLINE、EMbase、The Cochrane Library）及中文數據庫（CNKI、WanFang Data）中由中國作者發表的DMA論文；分析其在醫學、護理學領域發文量的整體變化趨勢、報告指南的使用情況，以及使用的DMA方法是否正確；
第二步：參照PRISMA [10]、MOOSE [11]和QUORUM [12]報告指南清單條目，針對DMA的特征，草擬DMA的報告清單條目；
第三步：組織DMA、循證醫學和臨床流行病學專家，以及臨床專家分別對上述分析結果進行分析，并對草擬的報告指南清單進行評價及討論。專家可自行對草擬的報告指南添加條目。
第四步：匯總所有條目，并由受邀專家對這些條目進行集體討論及表決，對候選條目選擇進行保留或剔除。若某條目獲得2位及以上專家建議剔除，則剔除該條目，反之則保留該條目，得出最終版本的報告指南。
1.2 納入與排除標準
符合以下標準的文獻將被納入：① 運用DMA方法撰寫的Meta分析論文；② 領域為醫學或（和）護理學；③ 自變量（結局）為二分類變量的文獻；④ Meta分析納入研究類型為隨機對照試驗及觀察性研究；⑤ 公開發表且能獲取全文；⑥ 語言為中文或英文；⑦ 通訊作者單位為國內。排除：Letter類文獻，灰色文獻，會議摘要；結局為連續型變量的文獻，分層模型代替回歸模型的DMA論文，方法學文章，線性Meta回歸研究，及以動物為研究對象的論文。
1.3 文獻檢索
文獻檢索由2名熟練掌握檢索技能的人員進行（未進行盲法處理），由其他作者輔助完成。首先由2名經驗豐富的人員共同制定每種數據庫的檢索策略，交由所有作者進行評價及討論，綜合意見后調整并修改相關檢索策略，再次交由所有作者討論獲得最終一致意見的檢索策略。按照事先制定的檢索策略，分別檢索上述提及的5大中英文數據庫，檢索者被要求記錄每個檢索式的檢索結果。檢索流程如圖 1，詳細檢索策略及過程見附件1。以CNKI為例，檢索策略如下：(SU='劑量反應關系' OR SU='劑量-反應*' OR SU='劑量效應*' OR SU='劑量-效應*') AND (SU='Meta分析' OR SU='系統評價' OR SU='薈萃分析')。本次檢索未進行手工檢索。
圖1
文獻篩選流程及結果
1.4 文獻篩選
文獻篩選由2名研究者實施，此過程未進行盲法處理。排除重復文獻后，首先由其中1名研究者閱讀題目及摘要按照相關度排除與主題無關的文獻，并由另1名研究者檢查所排除的文獻。第二階段由這2名研究者共同閱讀全文進行復篩并討論任何不一致的決策。
1.5 資料提取及分析
對納入DMA研究，提取以下信息：第一作者姓名，通訊作者單位，發表年份，暴露因素及其類型，結局指標，作者數目，Meta分析納入研究的類型，檢索的數據庫及數目，標題是否使用“劑量-反應”或“Dose-response”，DMA相關方法學模型描述，偏倚風險報告，報告指南的使用情況，基金支持情況。
通過構成比描述上述提取信息的特征，獲得每種信息的分布情況，如整體報告指南的使用率，方法學描述錯誤率。本研究不對上述信息進行因果關系推論。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按照事先制定的檢索策略，共獲得4 052條檢索記錄，EndNote軟件識別出876條重復文獻，通過人工篩選，繼續發現484條重復文獻。剩余記錄里，154條為2011年以前發表，2 390條通過閱讀標題及摘要排除。繼續閱讀全文，排除會議摘要、Letter類文獻，未涉及劑量-反應分析的文獻，非二分類結局變量的文獻等其他不符合納入標準的文獻后，共獲得449條DMA相關文獻。因本次研究僅針對國內作者（通訊單位為國內單位的文獻即被認為是國內作者發表），排除197篇由國外學者撰寫的Meta分析后，共納入252篇文獻（圖 1）。
2.2 中國作者發表DMA的現狀
納入的252篇文獻中，16篇為中文，236篇為英文，未檢索到以其他語種發表的文獻。共157篇DMA使用了非線性模型或進行了非線性檢驗。2011年至2015年整體發文量呈逐年上升趨勢。作者數中位數為6人，約51.19%的文獻作者數≥ 6人；基于隊列或巢式隊列研究的Meta分析占多數，約56.78%；其次為病例-對照及隊列研究的組合（37.72%）；約3.8%的Meta分析納入了橫斷面研究。因橫斷面研究不能用于探討因果關系，故納入此類研究的DMA被認為在納入研究類型上存在錯誤。僅33.73%的Meta分析在標題明確為DMA；48.02%的Meta分析報告了偏倚風險；38.49%的Meta分析未遵循任何報告指南；5個研究對DMA方法學部分描述有誤；9個使用了離散型變量進行DMA。基于離散性變量的固有特征（不連續），理論上不適合用于非線性模型的擬合，因此此類DMA也被認為存在錯誤。所有納入Meta分析整體經費資助率約為39.68%。詳見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 報告指南制定
根據上表中發現的問題，結合PRISMA [10]、MOOSE [11]和QUORUM [12]的報告清單條目，我們草擬出一份包含47個條目的DMA報告清單。我們進一步組織了DMA、循證醫學和臨床流行病學，以及臨床醫學領域共6位國內外專家對這47個條目進行討論、評估并決定。最終制定出包含43個條目的報告清單，見表 2。
表2
DMA報告清單（G-Dose Checklist）
3 討論
本研究通過分析由中國籍作者發表的DMA研究，發現了諸多缺陷，如方法學描述錯誤，使用錯誤等。我們通過組織相關領域專家對這些缺陷進行討論，首次制定出適用于DMA的報告指南。當前國際上并無專門針對DMA的報告指南，因此本研究將對未來DMA領域的規范化報告起到積極作用。
據本次調查的數據，PRISMA [10]及MOOSE [11]是我國作者發表的DMA研究中使用最多的兩種報告指南，占使用了報告指南的論文總數的89.67%。但有接近2/5（38.49%）的DMA未使用任何報告指南。這表明我國研究者對報告指南的重視程度仍然不夠；同時，我們發現，超過半數（56.35%）的論文未對納入研究進行質量評價，遠較報告指南使用率低。這與之前一篇對觀察性研究的Meta分析再評價論文研究結果相似 [15]。結合報告指南使用情況（報告指南使用率高于質量評價）進行分析，不難推測部分論文在文中雖闡明遵循報告指南進行報告，但未對納入研究的質量進行評價。而質量評價是PRISMA [10]及MOOSE [11]等報告指南要求必須報告的內容。這提示在使用了報告指南的作者中，仍有部分作者對報告指南的認識存在缺陷。此次調查還發現了其他缺陷，這些缺陷的存在直接或間接表明發展相關報告指南的必要性。
本報告指南的制定旨在幫助從事DMA的研究人員提高撰寫論文的質量。當前存在的觀察性研究類Meta分析報告指南，剔除了部分DMA無關的內容。而本DMA報告指南完善了相關內容，如：在標題欄目加入了“陳述該Meta分析為DMA”；在方法學部分加入了對DMA模型的陳述及相關方法的陳述。
但本DMA報告指南的研發也存在一定的缺陷，包括：在對已發表的DMA研究的現狀進行調查的過程中，因納入研究較多，我們未對納入研究進行質量評價。雖已有多種Meta分析的質量評價工具，如AMSTAR [16]、QQAQ [17]等，但尚無專門針對DMA的質量評價工具，這也是我們未對納入研究進行質量評價的原因之一。其次，本DMA報告指南的開發主要是滿足國內作者使用，因此我們未收集國外作者發表的DMA，從而在制定報告清單條目時可能遺漏某些內容。再次，本報告指南為首次制定，難免存在或多或少的缺陷，并且該報告指南是否能提高國內作者Meta分析的質量，也需后續跟蹤研究及評價更新。
但我們相信，無論是對初學者還是已經具備一定基礎的研究者，該報告指南均具有一定的指導作用。國內作者應重視DMA報告指南的使用，并且在使用過程中評測及反饋相關信息，以便我們對該報告指南進一步完善及更新。
