介紹一種基于隨機效應模型的累積Meta分析合并效應量的簡便計算方法。首先計算出基于前k個研究的異質性方差和基于前k個研究的合并效應量后，當獲得第k+1個研究的觀測效應量時，采用遞推方法直接計算基于前k+1個研究的異質性方差和相應的合并效應量。在每納入一個新的研究后，重新進行一次遞推運算，使用遞推公式快速計算出新的異質性方差和相應的合并效應量。這種遞推計算的優點是計算簡便且計算效率高，且無需編程實現。
引用本文： 付金玉, 秦超英. 累積Meta分析合并效應量的一種簡便算法. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 984-987. doi: 10.7507/1672-2531.20160151 復制
Meta分析是剖析研究間的差異特征，對具有相同目的的多個獨立研究結果匯總進行定量綜合評價的方法[1]。累積Meta分析[2]是將研究資料作為一個連續的統一體，每當新的研究完成后，要求將新的研究結果及時納入Meta分析中，伴隨新研究的加入，分析所用原始研究的列表將會被更新，并再進行一次Meta分析，然后再按一定的順序排列累積結果[3]，并用森林圖表示，以分析每次試驗對綜合結果的影響[4]。目前，在應用累積Meta分析方法時需要通過統計軟件如Stata等實現[5]，這給不熟悉軟件的應用者帶來不便。并且，當研究個數較大時，現有的累積Meta分析算法計算效率較低。因此，本文提出了累積Meta分析合并效應量的一種簡便遞推算法，該方法根據前k個研究計算出的異質性方差和相應的合并效應量，在獲得第k+1個研究的觀測效應量時，采用遞推方法直接計算出基于前k+1個研究的異質性方差以及相應的合并效應量。由于采用了遞推計算方法，使得該方法計算便捷，特別是納入研究個數較大時，能顯著提高計算效率，且無需編程實現。
1 累計Meta分析的簡便算法
1.1 合并效應量采用的模型
設隨機效應模型為：
| $ {y_i}=u + {e_i} + {\varepsilon _i}, i=1, 2, \ldots k $ |
其中，yi是第i個研究的觀察效應量，u是總體效應量，ei是相互獨立的研究間隨機誤差，ei～N(0, τ2)，τ2為研究間的異質性方差，εi是相互獨立的研究內隨機誤差，εi～N(0, δi2)，δi2是第i個研究的研究內方差，且ei和εi相互獨立。當τ2=0時，即ei=0，說明研究間具有同質性，此時模型與固定效應模型相當：yi=u+εi，因此固定效應模型可視為隨機效應模型的特例。
1.2 Meta分析算法
基于前k個研究的觀察效應量yi，(i=1, …, k)，對總體效應量u的估計若用?k*表示，則其估計表達式為：
| $ \hat u_k^*=\frac{{\sum\limits_{i=1}^k {\omega _i^*{y_i}} }}{{\sum\limits_{i=1}^k {\omega _i^*} }}, i=1, 2, \ldots k $ |
其中，權系數。由于τ2未知，這里采用DerSimonian and Laird提出的DL法[6]估計基于前k個研究的觀察效應量的異質性方差，其估計值為。那么，（2）式中的權系數轉化為，此外，前k個研究的合并效應量?k*的95%CI的下限和上限分別為：
| $ \begin{array}{l} L{L_{\hat u_k^*}}=\hat u_k^*-1.96S{E_{\hat u_k^*}}\\ U{L_{\hat u_k^*}}=\hat u_k^* + 1.96S{E_{\hat u_k^*}} \end{array} $ |
其中，SE?k*為基于前k個研究的合并效應量?k*的標準差。
1.3 累積Meta分析遞推法
由式（2）可得，基于前k+1個研究對總體效應量u的估計?k+1*和基于前k個研究的估計?k*有如下關系：
| $ {{\hat u}_{k + 1}}^*=\frac{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^*{y_i}} }}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^*} }}=\hat u_k^* + \frac{{{\omega _{k + 1}}^*}}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^*} }}\left({{y_{k + 1}}-\hat u_k^*} \right) $ |
上述遞推公式的初值?1*=y1，權系數。為了計算權系數，還需求出基于前k+1個研究的異質性方差τ2的估計值，為此先求出Q統計量的遞推算法。即為：
| $ {Q_{k + 1}}=\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {{\omega _i}} {\left({{y_i}-{{\hat u}_{k + 1}}} \right)^2}={Q_k} + \frac{{{\omega _{k + 1}}{\omega ^{\left(1 \right)}}_k}}{{{\omega ^{\left(1 \right)}}_k + {\omega _{k + 1}}}}{\left({{y_{k + 1}}-{{\hat u}_k}} \right)^2} $ |
其中，Qk為基于前k個研究的Q統計量。上述遞推公式中，初值Q1=0，權系數，此外式中
| $ {\omega ^{\left(1 \right)}}_k=\sum\limits_{i=1}^k {{\omega _i}}=\sum\limits_{i=1}^{k-1} {{\omega _i}} + {\omega _k}={\omega ^{\left(1 \right)}}_{k-1} + {\omega _k} $ |
該遞推公式的初值ω0(1)=0。另外，式（4）中的?k可用下列遞推公式計算：
| $ {{\hat u}_{k + 1}}={{\hat u}_k} + \frac{{{\omega _{k + 1}}}}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {{\omega _i}} }}\left({{y_{k + 1}}-{{\hat u}_k}} \right) $ |
上述遞推公式的初值?1=y1。利用（4）式遞推計算出統計量Qk+1后，即可計算基于前k+1個研究的異質性方差為：
| $ {{\hat \tau }_{k + 1}}^2=\max \{ \frac{{{Q_{k + 1}}-k}}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {{\omega _i}}-\frac{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^2} }}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {{\omega _i}} }}}}, 0\} $ |
至此，（3）式中的權系數用取代即可。進一步可求出基于前k+1個研究的合并效應量?k+1*的方差為：
| $ {V_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}=\frac{1}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^*} }}=\frac{{{V_{{{\hat u}_k}^*}}}}{{1 + {\omega _{k + 1}}^*{V_{{{\hat u}_k}^*}}}} $ |
其中，V?k*是基于前k個研究的合并效應量?k*的方差。?k+1*的標準誤為：
| $ S{E_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}=\sqrt {{V_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}}=\sqrt {\frac{{S{E_{{{\hat u}_k}^*}}^2}}{{1 + {\omega _{k + 1}}^*S{E_{{{\hat u}_k}^*}}^2}}} $ |
合并效應量?k+1* 95%CI的下限和上限分別為：
| $ \begin{array}{l} L{L_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}={{\hat u}_{k + 1}}^*-1.96S{E_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}\\ U{L_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}={{\hat u}_{k + 1}}^* + 1.96S{E_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}} \end{array} $ |
因此，當知道前k個研究的統計量Qk、研究內方差δi2、?k和第k+1研究的觀察效應量yk+1與研究內方差δk+12，可以利用公式（4）和（6）求得前k+1個研究的異質性方差，再利用公式（3）可求得前k+1個研究的合并效應量?k+1*。
2 應用舉例
我們對早期非小細胞肺癌術后輔助化療對患者3年生存率的影響的Meta分析結果[7]重新分別進行基于隨機效應模型的Meta分析和累積Meta分析。我們計算了合并效應量的OR值，累積Meta分析按樣本量由小到大的順序進行計算。
首先我們利用（4）式可以算出Q=24.66，則P=0.038，說明研究之間存在一定的異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析[8]，見圖 1。圖 1結果顯示，Tommaso等、Munehisa等和Nakagawa等的3個研究OR值的95%CI上下限均小于1，顯示這3個研究的兩組差異具有統計學意義。但合并后的Meta分析結果顯示OR=0.84［95%CI（0.69，1.02）］，提示早期非小細胞肺癌進行術后輔助化療和未進行術后輔助化療差異無統計學意義。但從OR值及其95%CI以看出，早期非小細胞肺癌進行術后輔助化療可能還是有一定效果。
圖1
隨機效應模型的Meta分析森林圖
其次，按樣本量大小進行基于隨機效應模型的累積Meta分析，見圖 2和表 1。圖 2和表 1結果顯示隨機效應模型的Meta分析結果和累積Meta分析的結果是一致的。但累積Meta分析結果可以看出樣本量對Meta分析結果穩定性的影響。圖 2顯示，隨著樣本量的逐漸增加，合并效應量的OR值有逐漸增大和穩定的趨勢，且相應的95%CI也越來越窄并且趨于穩定。由表 1可知，在研究者Tommaso等的研究加入后P值小于0.05，第一次出現差異有統計學意義，但當Shen等的研究加入后P值又大于0.05，之后P值并未呈現增大或減小趨勢，而是處于波動之中，最終P=0.0761，表明尚無法確定兩種治療方法有顯著性差異。而OR值逐漸增大接近1的趨勢表明早期非小細胞肺癌進行術后輔助化療的療效與不進行術后化療的差異越來越小。
圖2
隨機效應模型的累積Meta分析的森林圖
表1
隨機效應模型的累積Meta分析的結果
為了進一步說明累積Meta分析的遞推計算過程，并考慮到表格的簡潔性，僅以其中的4個研究為例，根據基于前k個研究和基于前k+1個研究有關量之間的關系式（3）～（6）式進行計算，見表 2。通過表 2可以看出用遞推公式計算出的累積Meta分析結果和用R軟件繪制的森林圖的結果幾近一樣。
表2
4個納入研究的累積Meta分析的簡便算法結果
3 結論
傳統的Meta分析只在某個時間點進行一次綜合分析，累積Meta分析可以對各個時間點進行綜合分析，并按一定的順序排列累積Meta分析的結果，從而反映研究結果的動態變化趨勢。但需要注意的是，累積Meta分析并不是一種新的統計方法，它是針對動態的連續的同類研究進行累加。本文中用遞推的方法來進行累積Meta分析，即根據前k個研究的異質性方差和相應的合并效應量，利用第k+1個研究的觀測效應量和相應的遞推公式，可計算基于前k+1個研究的異質性方差，進而計算出基于前k+1個研究的合并效應量。這種遞推計算的優點是計算簡便且計算效率高，且無需編程實現。
Meta分析是剖析研究間的差異特征，對具有相同目的的多個獨立研究結果匯總進行定量綜合評價的方法[1]。累積Meta分析[2]是將研究資料作為一個連續的統一體，每當新的研究完成后，要求將新的研究結果及時納入Meta分析中，伴隨新研究的加入，分析所用原始研究的列表將會被更新，并再進行一次Meta分析，然后再按一定的順序排列累積結果[3]，并用森林圖表示，以分析每次試驗對綜合結果的影響[4]。目前，在應用累積Meta分析方法時需要通過統計軟件如Stata等實現[5]，這給不熟悉軟件的應用者帶來不便。并且，當研究個數較大時，現有的累積Meta分析算法計算效率較低。因此，本文提出了累積Meta分析合并效應量的一種簡便遞推算法，該方法根據前k個研究計算出的異質性方差和相應的合并效應量，在獲得第k+1個研究的觀測效應量時，采用遞推方法直接計算出基于前k+1個研究的異質性方差以及相應的合并效應量。由于采用了遞推計算方法，使得該方法計算便捷，特別是納入研究個數較大時，能顯著提高計算效率，且無需編程實現。
1 累計Meta分析的簡便算法
1.1 合并效應量采用的模型
設隨機效應模型為：
| $ {y_i}=u + {e_i} + {\varepsilon _i}, i=1, 2, \ldots k $ |
其中，yi是第i個研究的觀察效應量，u是總體效應量，ei是相互獨立的研究間隨機誤差，ei～N(0, τ2)，τ2為研究間的異質性方差，εi是相互獨立的研究內隨機誤差，εi～N(0, δi2)，δi2是第i個研究的研究內方差，且ei和εi相互獨立。當τ2=0時，即ei=0，說明研究間具有同質性，此時模型與固定效應模型相當：yi=u+εi，因此固定效應模型可視為隨機效應模型的特例。
1.2 Meta分析算法
基于前k個研究的觀察效應量yi，(i=1, …, k)，對總體效應量u的估計若用?k*表示，則其估計表達式為：
| $ \hat u_k^*=\frac{{\sum\limits_{i=1}^k {\omega _i^*{y_i}} }}{{\sum\limits_{i=1}^k {\omega _i^*} }}, i=1, 2, \ldots k $ |
其中，權系數。由于τ2未知，這里采用DerSimonian and Laird提出的DL法[6]估計基于前k個研究的觀察效應量的異質性方差，其估計值為。那么，（2）式中的權系數轉化為，此外，前k個研究的合并效應量?k*的95%CI的下限和上限分別為：
| $ \begin{array}{l} L{L_{\hat u_k^*}}=\hat u_k^*-1.96S{E_{\hat u_k^*}}\\ U{L_{\hat u_k^*}}=\hat u_k^* + 1.96S{E_{\hat u_k^*}} \end{array} $ |
其中，SE?k*為基于前k個研究的合并效應量?k*的標準差。
1.3 累積Meta分析遞推法
由式（2）可得，基于前k+1個研究對總體效應量u的估計?k+1*和基于前k個研究的估計?k*有如下關系：
| $ {{\hat u}_{k + 1}}^*=\frac{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^*{y_i}} }}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^*} }}=\hat u_k^* + \frac{{{\omega _{k + 1}}^*}}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^*} }}\left({{y_{k + 1}}-\hat u_k^*} \right) $ |
上述遞推公式的初值?1*=y1，權系數。為了計算權系數，還需求出基于前k+1個研究的異質性方差τ2的估計值，為此先求出Q統計量的遞推算法。即為：
| $ {Q_{k + 1}}=\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {{\omega _i}} {\left({{y_i}-{{\hat u}_{k + 1}}} \right)^2}={Q_k} + \frac{{{\omega _{k + 1}}{\omega ^{\left(1 \right)}}_k}}{{{\omega ^{\left(1 \right)}}_k + {\omega _{k + 1}}}}{\left({{y_{k + 1}}-{{\hat u}_k}} \right)^2} $ |
其中，Qk為基于前k個研究的Q統計量。上述遞推公式中，初值Q1=0，權系數，此外式中
| $ {\omega ^{\left(1 \right)}}_k=\sum\limits_{i=1}^k {{\omega _i}}=\sum\limits_{i=1}^{k-1} {{\omega _i}} + {\omega _k}={\omega ^{\left(1 \right)}}_{k-1} + {\omega _k} $ |
該遞推公式的初值ω0(1)=0。另外，式（4）中的?k可用下列遞推公式計算：
| $ {{\hat u}_{k + 1}}={{\hat u}_k} + \frac{{{\omega _{k + 1}}}}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {{\omega _i}} }}\left({{y_{k + 1}}-{{\hat u}_k}} \right) $ |
上述遞推公式的初值?1=y1。利用（4）式遞推計算出統計量Qk+1后，即可計算基于前k+1個研究的異質性方差為：
| $ {{\hat \tau }_{k + 1}}^2=\max \{ \frac{{{Q_{k + 1}}-k}}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {{\omega _i}}-\frac{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^2} }}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {{\omega _i}} }}}}, 0\} $ |
至此，（3）式中的權系數用取代即可。進一步可求出基于前k+1個研究的合并效應量?k+1*的方差為：
| $ {V_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}=\frac{1}{{\sum\limits_{i=1}^{k + 1} {\omega _i^*} }}=\frac{{{V_{{{\hat u}_k}^*}}}}{{1 + {\omega _{k + 1}}^*{V_{{{\hat u}_k}^*}}}} $ |
其中，V?k*是基于前k個研究的合并效應量?k*的方差。?k+1*的標準誤為：
| $ S{E_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}=\sqrt {{V_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}}=\sqrt {\frac{{S{E_{{{\hat u}_k}^*}}^2}}{{1 + {\omega _{k + 1}}^*S{E_{{{\hat u}_k}^*}}^2}}} $ |
合并效應量?k+1* 95%CI的下限和上限分別為：
| $ \begin{array}{l} L{L_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}={{\hat u}_{k + 1}}^*-1.96S{E_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}\\ U{L_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}}={{\hat u}_{k + 1}}^* + 1.96S{E_{{{\hat u}_{k + 1}}^*}} \end{array} $ |
因此，當知道前k個研究的統計量Qk、研究內方差δi2、?k和第k+1研究的觀察效應量yk+1與研究內方差δk+12，可以利用公式（4）和（6）求得前k+1個研究的異質性方差，再利用公式（3）可求得前k+1個研究的合并效應量?k+1*。
2 應用舉例
我們對早期非小細胞肺癌術后輔助化療對患者3年生存率的影響的Meta分析結果[7]重新分別進行基于隨機效應模型的Meta分析和累積Meta分析。我們計算了合并效應量的OR值，累積Meta分析按樣本量由小到大的順序進行計算。
首先我們利用（4）式可以算出Q=24.66，則P=0.038，說明研究之間存在一定的異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析[8]，見圖 1。圖 1結果顯示，Tommaso等、Munehisa等和Nakagawa等的3個研究OR值的95%CI上下限均小于1，顯示這3個研究的兩組差異具有統計學意義。但合并后的Meta分析結果顯示OR=0.84［95%CI（0.69，1.02）］，提示早期非小細胞肺癌進行術后輔助化療和未進行術后輔助化療差異無統計學意義。但從OR值及其95%CI以看出，早期非小細胞肺癌進行術后輔助化療可能還是有一定效果。
圖1
隨機效應模型的Meta分析森林圖
其次，按樣本量大小進行基于隨機效應模型的累積Meta分析，見圖 2和表 1。圖 2和表 1結果顯示隨機效應模型的Meta分析結果和累積Meta分析的結果是一致的。但累積Meta分析結果可以看出樣本量對Meta分析結果穩定性的影響。圖 2顯示，隨著樣本量的逐漸增加，合并效應量的OR值有逐漸增大和穩定的趨勢，且相應的95%CI也越來越窄并且趨于穩定。由表 1可知，在研究者Tommaso等的研究加入后P值小于0.05，第一次出現差異有統計學意義，但當Shen等的研究加入后P值又大于0.05，之后P值并未呈現增大或減小趨勢，而是處于波動之中，最終P=0.0761，表明尚無法確定兩種治療方法有顯著性差異。而OR值逐漸增大接近1的趨勢表明早期非小細胞肺癌進行術后輔助化療的療效與不進行術后化療的差異越來越小。
圖2
隨機效應模型的累積Meta分析的森林圖
表1
隨機效應模型的累積Meta分析的結果
為了進一步說明累積Meta分析的遞推計算過程，并考慮到表格的簡潔性，僅以其中的4個研究為例，根據基于前k個研究和基于前k+1個研究有關量之間的關系式（3）～（6）式進行計算，見表 2。通過表 2可以看出用遞推公式計算出的累積Meta分析結果和用R軟件繪制的森林圖的結果幾近一樣。
表2
4個納入研究的累積Meta分析的簡便算法結果
3 結論
傳統的Meta分析只在某個時間點進行一次綜合分析，累積Meta分析可以對各個時間點進行綜合分析，并按一定的順序排列累積Meta分析的結果，從而反映研究結果的動態變化趨勢。但需要注意的是，累積Meta分析并不是一種新的統計方法，它是針對動態的連續的同類研究進行累加。本文中用遞推的方法來進行累積Meta分析，即根據前k個研究的異質性方差和相應的合并效應量，利用第k+1個研究的觀測效應量和相應的遞推公式，可計算基于前k+1個研究的異質性方差，進而計算出基于前k+1個研究的合并效應量。這種遞推計算的優點是計算簡便且計算效率高，且無需編程實現。
