引用本文： 王元, 鐘森, 陳婧. 和絡舒肝膠囊治療乙型肝炎肝纖維化療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 962-971. doi: 10.7507/1672-2531.20160148 復制
據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）報道，全球60億人口中，約20億曾感染過乙型肝炎病毒（HBV），其中3.5億人為慢性HBV感染。我國屬于HBV感染地方性流行區。2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國一般人群乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）的攜帶率為7.18%。據此測算，我國現有慢性HBV感染者9?300萬人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者約2?000萬人。每年因HBV導致的肝硬化/肝癌死亡30余萬人。因此，這是我國一個嚴重的公共衛生問題[1]。
各種慢性肝病導致肝細胞發生持續、反復的壞死或炎癥刺激，機體進行修復反應，大量纖維增生同時伴有纖維降解相對或絕對不足，細胞外基質在肝內大量沉積，從而導致肝纖維化的形成，這不是一個獨立的疾病，而是慢性肝病的共同病理過程。肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化發生的必經環節。因此，阻斷肝纖維化的發生和發展，對防治肝硬化具有重要意義。
和絡疏肝膠囊是中西結合防治肝纖維化的常用藥，臨床認為其對于抗肝纖維化有較好的療效，目前國內外有較多文獻對和絡疏肝膠囊的療效進行報道，但單個研究樣本量較小，質量參差不齊，結論缺乏臨床參考價值。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對和絡舒肝膠囊治療乙型肝炎肝纖維化的療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（quasi-RCT）。
1.1.2 研究對象
CHB肝纖維化/肝硬化患者，其診斷符合2000年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會和肝病學會分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》[3]。
1.1.3 干預措施
試驗組口服和絡舒肝膠囊，對照組口服安慰劑或其他保肝藥物。兩組基礎治療一致。
1.1.4 結局指標
主要指標：①透明質酸（hyaluronic acid，HA）水平；②層粘蛋白（laminin，LN）水平；③Ⅲ型前膠原（procollagen typeⅢpeptide，PCⅢ）水平；④Ⅳ型膠原（type-Ⅳ-collagen，Ⅳ-C）水平；次要指標：不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
①研究對象為酒精性、藥物性、遺傳性、免疫性、其他病毒性肝臟疾病，慢性乙肝合并或重疊其他肝炎病毒感染，或肝硬化患者；②合并嚴重的心腦血管、腎臟、內分泌、血液、神經系統疾病及精神病患者；③妊娠、哺乳期婦女；④治療組在口服和絡舒肝膠囊的同時合用其他抗纖維化及抗病毒藥物，或者非藥物治療者；⑤重復發表的文獻，無法獲取原文以及原文無法提取數據者。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集和絡舒肝膠囊治療CHB肝纖維化的相關RCT，檢索時限均為建庫至2015年8月。中文檢索詞包括：和絡舒肝膠囊、肝纖維化、隨機對照試驗等。英文檢索詞包括：heluoshugan capsule、chronic hepatitis、liver fibrosis、randomized controlled trials等。以CNKI為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1? CNKI檢索策略
(SU=’和絡舒肝膠囊’or TI=’和絡舒肝膠囊’or KY=’和絡舒肝膠囊’or AB=’和絡舒肝膠囊’) and (SU=’肝纖維化’or TI=’肝纖維化’or KY=’肝纖維化’or AB=’肝纖維化’)
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③干預措施的具體細節、隨訪時間等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類資料采用比值比（OR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們按對照組治療方式不同進行了亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。在進行組間治療前后差值比較時，對只知道治療前后
| $ \begin{array}{l} {{\bar X}_{差值}}={{\bar X}_{治療前}}-{{\bar X}_{治療后}}\\ S{D_{差值}}=\sqrt {{S_{治療前}}^2 + {S_{治療后}}^2-2 \times {S_{治療前}} + {S_{治療后}} \times 0.4\left({或0.5} \right)} \end{array} $ |
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻125篇，其中中文119篇，英文5篇。經逐層篩選，最終納入15個RCT [5-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 透明質酸（HA）水平
15個研究均報告了血清HA水平在治療前后的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和絡舒肝膠囊組血清HA水平的降低程度明顯優于常規保肝治療組[MD=82.31，95%CI（37.44，127.19），P=0.000?3]，但不及扶正化瘀膠囊組[MD=-137.45，95%CI（-196.29，-78.62），P < 0.000?01]、復方鱉甲軟肝片組[MD=-51.19，95%CI（-67.58，-34.81），P < 0.000?01]、抗纖湯組[MD=-82.13，95%CI（-102.37，-61.88），P < 0.000?01]，與大黃蟄蟲丸組[MD=-14.11，95%CI（-102.69，74.47），P=0.75]、肝復健膠囊組[MD=-9.54，95%CI（-34.09，15.01），P=0.45]和治肝靈合劑組[MD=-38.27，95%CI（-79.47，2.93），P=0.07]比較差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
和絡舒肝膠囊組與對照組治療慢性乙型肝炎肝纖維化HA降低水平比較的Meta分析
2.4.2 層粘蛋白（LN）水平
15個研究均報告了血清LN水平在治療前后的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和絡舒肝膠囊組血清LN水平的降低程度明顯優于常規保肝治療組[MD=36.83，95%（11.84，61.82），P=0.004]，但不及復方鱉甲軟肝片組[MD=-36.00，95%CI（-64.29，-7.71），P=0.01]、肝復健膠囊組[MD=-22.14，95%CI（-37.28，-7.00），P=0.004]和抗纖湯組[MD=-38.64，95%CI（-75.00，-2.29），P=0.04]，與扶正化瘀膠囊組[MD=-17.01，95%CI（-51.46，17.44），P=0.33]、大黃蟄蟲丸組[MD=-18.23，95%CI（-58.28，21.81），P=0.37]和治肝靈合劑組[MD=-15.85，95%CI（-31.77，0.07），P=0.05]比較差異無統計學意義（圖 3）。
圖3
和絡舒肝膠囊與對照組治療慢性乙型肝炎肝纖維化LN降低水平比較的Meta分析
2.4.3 Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平
13個研究報告了血清PCⅢ水平在治療前后的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示，和絡舒肝膠囊組血清PCⅢ水平的降低程度明顯優于常規保肝治療組[MD=47.17，95%CI（32.68，61.66），P < 0.000?01]，但不及扶正化瘀膠囊組[MD=-4.80，95%CI（-9.08，-0.51），P=0.03]、大黃蟄蟲丸組[MD=-53.77，95%CI（-105.01，-2.53），P=0.04]、肝復健膠囊組[MD=-46.82，95%CI（-66.30，-27.34），P < 0.000?01]和抗纖湯組[MD=-28.68，95%CI（-55.59，-1.77），P=0.04]，與治肝靈合劑組[MD=-14.05，95%CI（-38.82，10.72），P=0.27]和復方鱉甲軟肝片組[MD=-20.60，95%CI（-42.62，1.42），P=0.07]比較療效差異無統計學意義（圖 4）。
圖4
和絡舒肝膠囊與對照組慢性乙型肝炎肝纖維化PCⅢ降低水平比較的Meta分析
2.4.4 Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平
15個研究報告了血清Ⅳ-C水平在治療前后的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示，和絡舒肝膠囊組血清Ⅳ-C水平的降低程度明顯優于常規保肝治療組[MD=72.77，95%（47.65，97.89），P < 0.000?01]，但不及扶正化瘀膠囊組[MD=-34.69，95%CI（-56.65，-12.73），P=0.002]、大黃蟄蟲丸組[MD=-21.26，95%CI（-38.79，-3.73），P=0.02]、復方鱉甲軟肝片組[MD=-69.04，95%CI（-124.38，-13.69），P=0.01]、肝復健膠囊組[MD=-19.84，95%CI（-37.41，-2.27），P=0.03]和抗纖湯組[MD=-37.98，95%CI（-72.99，-2.96），P=0.03]，與治肝靈合劑組[MD=-30.18，95%CI（-65.37，5.01），P=0.09]比較差異無統計學意義（圖 5）。
圖5
和絡舒肝膠囊與對照組慢性乙型肝炎肝纖維化Ⅳ-C降低水平比較的Meta分析
2.4.5 不良反應發生率
僅6個研究[6, 8, 9, 15, 17, 18]報告了不良反應發生情況。1個研究[9]報告和絡舒肝膠囊組發生1例輕度不良反應（排氣多，停藥即消失）。1個研究[18]報告和絡舒肝膠囊組2例患者出現惡心癥狀，停藥后癥狀消失。對照組治療過程中l例患者尿素氮輕度升高，未中斷治療，后自行恢復正常；l例患者出現腹瀉，藥物減量后癥狀消失。其余試驗組與對照組安全性指標檢測均無異常，無藥物不良反應。
3 討論
目前對于肝纖維化的診斷及分期，最可靠的方法仍是肝組織活檢標本的病理學檢測，它是衡量肝纖維化程度、指導臨床用藥的可靠依據，是診斷肝纖維化的“金指標”。但肝臟穿刺存在有創性，且存在取材誤差、并發癥較多、單次檢測費用較高等問題，難以用于隨訪和動態觀察。而B超、CT等影像學檢查由于受醫生臨床經驗、水平等主觀因素的影響較大。因此，動態監測HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等血清學指標，仍是目前了解肝臟纖維化程度應用最廣泛的方法。
本次Meta分析結果顯示，和絡舒肝膠囊對主要的血清纖維化指標（HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C）有一定的改善作用，但效果不及復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、大黃蟄蟲丸、肝復健膠囊、抗纖湯。
和絡舒肝膠囊經動物肝損傷模型治療實驗能顯著改善CCl4造成的大鼠肝臟纖維化損傷，減少肝臟膠原纖維的產生，改善組織病理學變化，肝內炎性活動減輕，纖維化程度減輕。測定大鼠肝組織內正常組乙酰膽堿受體含量，和絡舒肝組明顯低于模型組[23]。Oben等[24-27]的研究發現，乙酰膽堿能促進HSC增殖并增加其膠原基因的表達，促進肝纖維化的發生發展。這提示和絡舒肝膠囊抗肝纖維化的機制可能通過調節肝纖維化大鼠肝內的乙酰膽堿受體起作用，和絡舒肝膠囊能有效降低乙酰膽堿受體的表達，從而減少HSC的活化，是其能延緩肝纖維化的發生發展的機制之一。
肝炎肝纖維化/肝硬化的發病特點和臨床表現與中醫“脅痛”、“黃疸”或“積聚”相似。常見分型有肝郁脾虛、濕熱中阻、瘀血阻絡、氣滯血瘀、肝腎陰虛等[35]。曹家麟等[36]的研究發現，乙型肝炎患者血清肝纖維化指標升高程度以肝郁脾虛型最低，瘀血阻絡型最高。朱方石等[37]的研究表明肝炎肝硬化患者血清肝纖維化指標升高程度以肝郁脾虛型最低。這提示隨著病情發展，肝纖維化程度由肝郁脾虛逐漸向瘀血阻絡、氣滯血瘀轉化，肝纖維化進一步加重[37]。
本次評價所納入文獻均未提及患者的中醫證候分型和辨證施治。從和絡舒肝膠囊和復方鱉甲軟肝片的配方分析，和絡舒肝膠囊以逍遙散為基礎加用生地、熟地滋養肝腎，配以大黃、半邊蓮、虎杖等清熱解毒、清熱化濕中藥組成，側重疏肝理氣、清化濕熱，輔以滋養肝腎、活血化瘀。復方鱉甲軟肝片由鱉甲、莪術、三七、赤芍等中藥組成。其中鱉甲滋陰潛陽，軟堅散結；當歸活血止痛，莪術破血行氣，消積止痛；三七化瘀活血止痛；赤芍清熱涼血，散瘀止痛；重在扶正祛邪，軟堅散結，活血化瘀。考慮由于和絡舒肝膠囊疏肝理氣之力較強，活血化瘀之力稍弱，故對血清纖維化指標的改善作用不及活血化瘀力較強的復方鱉甲軟肝片，提示今后應把證候分型和辨證施治納入對于抗肝纖維中成藥療效的研究中。
本研究的局限性：①納入研究質量不高，大多未報道隨機分組方案、分配序列的隱藏方法，及是否采用盲法等，故難以避免實施偏倚和測量偏倚。②納入研究樣本較小、隨訪時間不長，因此不良反應特別是需要長時間隨訪才能發現的發生率較低的不良反應難以發現。③很多研究沒有直接報告纖維化指標降低的程度，我們通過估算公式進行估算獲得，存在偏倚的可能。④對照組干預措施差異較大，不能進行合并分析，導致Meta分析的樣本仍然不足。⑤本次Meta只觀察了肝纖維化指標的改善情況，未能對患者的終點結局如死亡率、生存時間、生活質量等進行分析。⑥檢索文獻方面，因數據庫的選擇、檢索方法和時間的局限性，缺乏對灰色文獻（專題會議記錄、未發表的資料等）的檢索，以及手工檢索的缺乏，使得本研究存在選擇性偏倚的可能。
綜上所述，當前證據顯示，和絡舒肝膠囊對主要的血清纖維化指標（HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C）有一定的改善作用，但效果不及扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、大黃蟄蟲丸、肝復健膠囊、抗纖湯。受納入研究質量和數量的限制，本研究結論還需進一步開展更多高質量、大樣本的RCT進行驗證。對于藥物相關不良反應和長期隨訪的終點結局，今后的研究應該給予關注。
據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）報道，全球60億人口中，約20億曾感染過乙型肝炎病毒（HBV），其中3.5億人為慢性HBV感染。我國屬于HBV感染地方性流行區。2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國一般人群乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）的攜帶率為7.18%。據此測算，我國現有慢性HBV感染者9?300萬人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者約2?000萬人。每年因HBV導致的肝硬化/肝癌死亡30余萬人。因此，這是我國一個嚴重的公共衛生問題[1]。
各種慢性肝病導致肝細胞發生持續、反復的壞死或炎癥刺激，機體進行修復反應，大量纖維增生同時伴有纖維降解相對或絕對不足，細胞外基質在肝內大量沉積，從而導致肝纖維化的形成，這不是一個獨立的疾病，而是慢性肝病的共同病理過程。肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化發生的必經環節。因此，阻斷肝纖維化的發生和發展，對防治肝硬化具有重要意義。
和絡疏肝膠囊是中西結合防治肝纖維化的常用藥，臨床認為其對于抗肝纖維化有較好的療效，目前國內外有較多文獻對和絡疏肝膠囊的療效進行報道，但單個研究樣本量較小，質量參差不齊，結論缺乏臨床參考價值。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對和絡舒肝膠囊治療乙型肝炎肝纖維化的療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（quasi-RCT）。
1.1.2 研究對象
CHB肝纖維化/肝硬化患者，其診斷符合2000年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會和肝病學會分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》[3]。
1.1.3 干預措施
試驗組口服和絡舒肝膠囊，對照組口服安慰劑或其他保肝藥物。兩組基礎治療一致。
1.1.4 結局指標
主要指標：①透明質酸（hyaluronic acid，HA）水平；②層粘蛋白（laminin，LN）水平；③Ⅲ型前膠原（procollagen typeⅢpeptide，PCⅢ）水平；④Ⅳ型膠原（type-Ⅳ-collagen，Ⅳ-C）水平；次要指標：不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
①研究對象為酒精性、藥物性、遺傳性、免疫性、其他病毒性肝臟疾病，慢性乙肝合并或重疊其他肝炎病毒感染，或肝硬化患者；②合并嚴重的心腦血管、腎臟、內分泌、血液、神經系統疾病及精神病患者；③妊娠、哺乳期婦女；④治療組在口服和絡舒肝膠囊的同時合用其他抗纖維化及抗病毒藥物，或者非藥物治療者；⑤重復發表的文獻，無法獲取原文以及原文無法提取數據者。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集和絡舒肝膠囊治療CHB肝纖維化的相關RCT，檢索時限均為建庫至2015年8月。中文檢索詞包括：和絡舒肝膠囊、肝纖維化、隨機對照試驗等。英文檢索詞包括：heluoshugan capsule、chronic hepatitis、liver fibrosis、randomized controlled trials等。以CNKI為例，其具體檢索策略見框?1。
框?1? CNKI檢索策略
(SU=’和絡舒肝膠囊’or TI=’和絡舒肝膠囊’or KY=’和絡舒肝膠囊’or AB=’和絡舒肝膠囊’) and (SU=’肝纖維化’or TI=’肝纖維化’or KY=’肝纖維化’or AB=’肝纖維化’)
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③干預措施的具體細節、隨訪時間等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類資料采用比值比（OR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們按對照組治療方式不同進行了亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。在進行組間治療前后差值比較時，對只知道治療前后
| $ \begin{array}{l} {{\bar X}_{差值}}={{\bar X}_{治療前}}-{{\bar X}_{治療后}}\\ S{D_{差值}}=\sqrt {{S_{治療前}}^2 + {S_{治療后}}^2-2 \times {S_{治療前}} + {S_{治療后}} \times 0.4\left({或0.5} \right)} \end{array} $ |
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻125篇，其中中文119篇，英文5篇。經逐層篩選，最終納入15個RCT [5-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 透明質酸（HA）水平
15個研究均報告了血清HA水平在治療前后的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和絡舒肝膠囊組血清HA水平的降低程度明顯優于常規保肝治療組[MD=82.31，95%CI（37.44，127.19），P=0.000?3]，但不及扶正化瘀膠囊組[MD=-137.45，95%CI（-196.29，-78.62），P < 0.000?01]、復方鱉甲軟肝片組[MD=-51.19，95%CI（-67.58，-34.81），P < 0.000?01]、抗纖湯組[MD=-82.13，95%CI（-102.37，-61.88），P < 0.000?01]，與大黃蟄蟲丸組[MD=-14.11，95%CI（-102.69，74.47），P=0.75]、肝復健膠囊組[MD=-9.54，95%CI（-34.09，15.01），P=0.45]和治肝靈合劑組[MD=-38.27，95%CI（-79.47，2.93），P=0.07]比較差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
和絡舒肝膠囊組與對照組治療慢性乙型肝炎肝纖維化HA降低水平比較的Meta分析
2.4.2 層粘蛋白（LN）水平
15個研究均報告了血清LN水平在治療前后的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示：和絡舒肝膠囊組血清LN水平的降低程度明顯優于常規保肝治療組[MD=36.83，95%（11.84，61.82），P=0.004]，但不及復方鱉甲軟肝片組[MD=-36.00，95%CI（-64.29，-7.71），P=0.01]、肝復健膠囊組[MD=-22.14，95%CI（-37.28，-7.00），P=0.004]和抗纖湯組[MD=-38.64，95%CI（-75.00，-2.29），P=0.04]，與扶正化瘀膠囊組[MD=-17.01，95%CI（-51.46，17.44），P=0.33]、大黃蟄蟲丸組[MD=-18.23，95%CI（-58.28，21.81），P=0.37]和治肝靈合劑組[MD=-15.85，95%CI（-31.77，0.07），P=0.05]比較差異無統計學意義（圖 3）。
圖3
和絡舒肝膠囊與對照組治療慢性乙型肝炎肝纖維化LN降低水平比較的Meta分析
2.4.3 Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平
13個研究報告了血清PCⅢ水平在治療前后的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示，和絡舒肝膠囊組血清PCⅢ水平的降低程度明顯優于常規保肝治療組[MD=47.17，95%CI（32.68，61.66），P < 0.000?01]，但不及扶正化瘀膠囊組[MD=-4.80，95%CI（-9.08，-0.51），P=0.03]、大黃蟄蟲丸組[MD=-53.77，95%CI（-105.01，-2.53），P=0.04]、肝復健膠囊組[MD=-46.82，95%CI（-66.30，-27.34），P < 0.000?01]和抗纖湯組[MD=-28.68，95%CI（-55.59，-1.77），P=0.04]，與治肝靈合劑組[MD=-14.05，95%CI（-38.82，10.72），P=0.27]和復方鱉甲軟肝片組[MD=-20.60，95%CI（-42.62，1.42），P=0.07]比較療效差異無統計學意義（圖 4）。
圖4
和絡舒肝膠囊與對照組慢性乙型肝炎肝纖維化PCⅢ降低水平比較的Meta分析
2.4.4 Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平
15個研究報告了血清Ⅳ-C水平在治療前后的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示，和絡舒肝膠囊組血清Ⅳ-C水平的降低程度明顯優于常規保肝治療組[MD=72.77，95%（47.65，97.89），P < 0.000?01]，但不及扶正化瘀膠囊組[MD=-34.69，95%CI（-56.65，-12.73），P=0.002]、大黃蟄蟲丸組[MD=-21.26，95%CI（-38.79，-3.73），P=0.02]、復方鱉甲軟肝片組[MD=-69.04，95%CI（-124.38，-13.69），P=0.01]、肝復健膠囊組[MD=-19.84，95%CI（-37.41，-2.27），P=0.03]和抗纖湯組[MD=-37.98，95%CI（-72.99，-2.96），P=0.03]，與治肝靈合劑組[MD=-30.18，95%CI（-65.37，5.01），P=0.09]比較差異無統計學意義（圖 5）。
圖5
和絡舒肝膠囊與對照組慢性乙型肝炎肝纖維化Ⅳ-C降低水平比較的Meta分析
2.4.5 不良反應發生率
僅6個研究[6, 8, 9, 15, 17, 18]報告了不良反應發生情況。1個研究[9]報告和絡舒肝膠囊組發生1例輕度不良反應（排氣多，停藥即消失）。1個研究[18]報告和絡舒肝膠囊組2例患者出現惡心癥狀，停藥后癥狀消失。對照組治療過程中l例患者尿素氮輕度升高，未中斷治療，后自行恢復正常；l例患者出現腹瀉，藥物減量后癥狀消失。其余試驗組與對照組安全性指標檢測均無異常，無藥物不良反應。
3 討論
目前對于肝纖維化的診斷及分期，最可靠的方法仍是肝組織活檢標本的病理學檢測，它是衡量肝纖維化程度、指導臨床用藥的可靠依據，是診斷肝纖維化的“金指標”。但肝臟穿刺存在有創性，且存在取材誤差、并發癥較多、單次檢測費用較高等問題，難以用于隨訪和動態觀察。而B超、CT等影像學檢查由于受醫生臨床經驗、水平等主觀因素的影響較大。因此，動態監測HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等血清學指標，仍是目前了解肝臟纖維化程度應用最廣泛的方法。
本次Meta分析結果顯示，和絡舒肝膠囊對主要的血清纖維化指標（HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C）有一定的改善作用，但效果不及復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、大黃蟄蟲丸、肝復健膠囊、抗纖湯。
和絡舒肝膠囊經動物肝損傷模型治療實驗能顯著改善CCl4造成的大鼠肝臟纖維化損傷，減少肝臟膠原纖維的產生，改善組織病理學變化，肝內炎性活動減輕，纖維化程度減輕。測定大鼠肝組織內正常組乙酰膽堿受體含量，和絡舒肝組明顯低于模型組[23]。Oben等[24-27]的研究發現，乙酰膽堿能促進HSC增殖并增加其膠原基因的表達，促進肝纖維化的發生發展。這提示和絡舒肝膠囊抗肝纖維化的機制可能通過調節肝纖維化大鼠肝內的乙酰膽堿受體起作用，和絡舒肝膠囊能有效降低乙酰膽堿受體的表達，從而減少HSC的活化，是其能延緩肝纖維化的發生發展的機制之一。
肝炎肝纖維化/肝硬化的發病特點和臨床表現與中醫“脅痛”、“黃疸”或“積聚”相似。常見分型有肝郁脾虛、濕熱中阻、瘀血阻絡、氣滯血瘀、肝腎陰虛等[35]。曹家麟等[36]的研究發現，乙型肝炎患者血清肝纖維化指標升高程度以肝郁脾虛型最低，瘀血阻絡型最高。朱方石等[37]的研究表明肝炎肝硬化患者血清肝纖維化指標升高程度以肝郁脾虛型最低。這提示隨著病情發展，肝纖維化程度由肝郁脾虛逐漸向瘀血阻絡、氣滯血瘀轉化，肝纖維化進一步加重[37]。
本次評價所納入文獻均未提及患者的中醫證候分型和辨證施治。從和絡舒肝膠囊和復方鱉甲軟肝片的配方分析，和絡舒肝膠囊以逍遙散為基礎加用生地、熟地滋養肝腎，配以大黃、半邊蓮、虎杖等清熱解毒、清熱化濕中藥組成，側重疏肝理氣、清化濕熱，輔以滋養肝腎、活血化瘀。復方鱉甲軟肝片由鱉甲、莪術、三七、赤芍等中藥組成。其中鱉甲滋陰潛陽，軟堅散結；當歸活血止痛，莪術破血行氣，消積止痛；三七化瘀活血止痛；赤芍清熱涼血，散瘀止痛；重在扶正祛邪，軟堅散結，活血化瘀。考慮由于和絡舒肝膠囊疏肝理氣之力較強，活血化瘀之力稍弱，故對血清纖維化指標的改善作用不及活血化瘀力較強的復方鱉甲軟肝片，提示今后應把證候分型和辨證施治納入對于抗肝纖維中成藥療效的研究中。
本研究的局限性：①納入研究質量不高，大多未報道隨機分組方案、分配序列的隱藏方法，及是否采用盲法等，故難以避免實施偏倚和測量偏倚。②納入研究樣本較小、隨訪時間不長，因此不良反應特別是需要長時間隨訪才能發現的發生率較低的不良反應難以發現。③很多研究沒有直接報告纖維化指標降低的程度，我們通過估算公式進行估算獲得，存在偏倚的可能。④對照組干預措施差異較大，不能進行合并分析，導致Meta分析的樣本仍然不足。⑤本次Meta只觀察了肝纖維化指標的改善情況，未能對患者的終點結局如死亡率、生存時間、生活質量等進行分析。⑥檢索文獻方面，因數據庫的選擇、檢索方法和時間的局限性，缺乏對灰色文獻（專題會議記錄、未發表的資料等）的檢索，以及手工檢索的缺乏，使得本研究存在選擇性偏倚的可能。
綜上所述，當前證據顯示，和絡舒肝膠囊對主要的血清纖維化指標（HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C）有一定的改善作用，但效果不及扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、大黃蟄蟲丸、肝復健膠囊、抗纖湯。受納入研究質量和數量的限制，本研究結論還需進一步開展更多高質量、大樣本的RCT進行驗證。對于藥物相關不良反應和長期隨訪的終點結局，今后的研究應該給予關注。
