亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性與原因不明復發性流產相關性的Meta分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

 米蔓麗 ¹ , 宋炎鑫 ¹ , 艾海權 ² ,  臘曉琳 ²

1. 洛陽市婦女兒童醫療保健中心（河南洛陽 471000）;
2. 新疆醫科大學第一附屬醫院生殖助孕中心（烏魯木齊 830054）;

關鍵詞：

亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性原因不明復發性流產 Meta分析

DOI：

10.7507/1672-2531.20160139

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因C677T和A1298C多態性與原因不明復發性流產（unexplained recurrent spontaneous abortio，URSA）的相關性。方法計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關MTHFR（C677T和A1298C）位點多態性與URSA發病風險關聯性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年5月。由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.0和Stata 12.0軟件進行Meta分析。結果最終納入42個病例-對照研究，包括3 970例URSA患者和5 297例對照。Meta分析結果顯示：在總體研究中，MTHFR基因C677T多態性與URSA的發病風險具有相關性［T vs.C：OR=1.34，95% CI（1.16，1.54），P＜0.000 01；TT vs.TC+CC：OR=1.70，95% CI（1.36，2.12），P＜0.000 01；TT+TC vs.CC：OR=1.34，95% CI（1.11，1.62），P=0.002；TC vs.CC：OR=1.19，95% CI（0.99，1.43），P=0.061；TT vs.CC：OR=1.95，95% CI（1.48，2.56），P＜0.000 01］。按照種族進行的亞組分析結果提示，在東亞人群中MTHFR基因C677T多態性與URSA的發病風險具有相關性［T vs.C：OR=1.61，95% CI（1.39，1.87），P＜0.000 01；TT vs.TC+CC：OR=2.05，95% CI（1.54，2.71），P＜0.000 01；TT+TC vs.CC：OR=1.76，95% CI（1.41，2.19），P＜0.000 01；TC vs.CC：OR=1.53，95% CI（1.21，1.94），P＜0.000 01；TT vs.CC：OR=2.77，95% CI（1.94，3.97），P＜0.000 01］，而在高加索人群中無明顯相關性。MTHFR基因A1298C多態性與URSA發病風險無明顯相關性。結論現有證據表明，在東亞人群中，MTHFR基因C677T多態性與URSA發病風險具有相關性，而在高加索人群中未發現兩者之間存在關聯。進一步研究發現，攜帶突變型TT或TC基因的女性其URSA發病風險明顯增高，而TT基因突變型攜帶者具有更高的發病風險。MTHFR基因A1298C多態性與URSA發病風險無明顯相關性。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展高質量研究加以驗證。

引用本文： 米蔓麗, 宋炎鑫, 艾海權, 臘曉琳. 亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性與原因不明復發性流產相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(8): 897-905. doi: 10.7507/1672-2531.20160139 復制

自然因素導致的妊娠不足28周且胎兒體重不足1?000 g而終止妊娠者稱為自然流產。流行病學指出在所有臨床確認的妊娠中，自然流產發生率約為15%，其病因主要包括染色體異常、母體生殖道異常、母體內分泌異常、自身免疫功能異常、生殖道感染、宮頸機能不全及血栓形成傾向等。在整個育齡婦女人群中有1%～2%的人群，連續發生2次或2次以上的自然流產，稱為復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA），而其中40%～60%以上患者病因不明，稱為原因不明復發性流產（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）^{[1, 2]}。近年來隨著分子遺傳學的發展，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因多態性與URSA的關聯被大量研究所證實，并廣泛應用于孕前檢測。亞甲基四氫葉酸還原酶催化5, 10-亞甲基四氫葉酸還原為5-亞甲基四氫葉酸。5-亞甲基四氫葉酸是葉酸在血漿中存在的主要形式，它作為一碳單位的供體參與同型半胱氨酸甲基化生成甲硫氨酸。甲硫氨酸活化S-腺苷甲硫氨酸并作為甲基的供體參與多種代謝反應。目前研究認為MTHFR基因突變會導致其酶活力降低，引起高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy），妊娠期高同型半胱氨酸血癥可增加胎盤血栓形成的危險性，引起胎盤栓塞，從而導致流產^[3]。另外，5-甲基四氫葉酸可作為甲基供體參與體內嘧啶、嘌呤和核酸的代謝，如果胎盤組織中MTHFR活力缺乏，會使得胎兒發育必須的生物成分包括DNA和蛋白質的甲基化不足，導致流產^[4]。國內外大量研究認為MTHFR（C677T和A1298C）基因位點突變與URSA存在相互關聯，但研究結果之間卻存在很大差異，目前關于兩者的Meta分析尚不多見。已有Meta分析納入研究有限且對納入研究對照人群是否符合哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）未行嚴格控制，可能導致較大的異質性，從而影響結果的可靠性^[5]。本研究旨在采用系統評價和Meta分析方法，深入探討MTHFR（C677T和A1298C）基因多態性與URSA發病風險的關聯性，以期為臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

病例-對照研究。

1.1.2 研究對象

明確診斷為原因不明復發性流產的患者和健康對照人群。

1.1.3 暴露因素

亞甲基四氫葉酸還原酶（C677T和A1298C）基因多態性，分別以T vs. CTT vs. TC+CC、TT+TC vs. CC、TC vs. CC、TT vs. CC以及C vs. A、CC vs. CA+AA、CC+CA vs. AA、CA vs. AA、CC vs. AA為遺傳模型。

1.1.4 結局指標

原因不明復發性流產的發病風險。

1.1.5 排除標準

①各研究中病例組與對照組基本資料不完整，研究設計、統計方法不明確；②對于URSA定義不明確，病例組與對照組存在較多干擾因素；③各研究中對于基因型數據未明確列出；④非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關MTHFR（C677T和A1298C）基因多態性與URSA發病風險關聯性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2015年5月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞包括亞甲基四氫葉酸還原酶、基因多態性、流產、原因不明復發性流產；英文檢索詞包括methylenetetrahydrofolate reductase、MTHFR、gene、polymorphism、recurrent spontaneous abortion、recurrent miscarriage、recurrent pregnancy loss。以PubMed為例，其具體檢索策略見框 1。

框 1 PubMed檢索策略

methylenetetrahydrofolate reductase

MTHFR

#1 OR #2

gene

polymorphism

#4 OR #5

recurrent spontaneous abortion

recurrent miscarriage

recurrent pregnancy loss

#7 OR #8 OR #9

#3 AND #6 AND #10

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；②納入患者的基本特征，包括URSA診斷標準、樣本量、SNP研究位點、等位基因或基因型頻率、基因型檢測方法等；③偏倚風險評價的關鍵要素。納入研究的偏倚風險采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）進行評價^[6]。

1.4 統計分析

采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。對納入研究對照組是否符合HWE進行檢驗，若P≤0.05，提示對照組基因型不符合HWE。采用OR值及95%CI為合并分析效應量，以α=0.05為Meta分析的檢驗水準，分別計算以下幾種遺傳模型（T vs. C、TT vs. TC+CC、TT+TC vs. CC、TC vs. CC、TT vs. CC；C vs. A、CC vs. CA+AA、CC+CA vs. AA、CA vs. AA、CC vs. AA）的基因型分布。采用χ²檢驗分析各研究結果間的異質性（檢驗水準設為α=0.1），并結合I²定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理（本研究按人種的不同進行了亞組分析，并剔除不符合HWE的研究和逐一剔除單個研究進行了敏感性分析）。采用Stata 12.0軟件進行Begg's檢驗及Egger's檢驗評估納入研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢共獲得相關文獻152篇，經逐層篩選后，最終納入42個有關MTHFR（C677T）與URSA關聯性的病例-對照研究（東亞人群19個，高加索人群23個）^[7-48]，包括3?970例URSA患者和5?297例對照。其中11個病例-對照研究（東亞人群6個，高加索人群5個）^{[7, 8, 12, 14, 17, 20, 28, 29, 39, 43, 46]}同時報告了MTHFR（A1298C）與URSA的關聯性。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。

表1 納入研究的基本特征

表選項

下載CSV

表1 納入研究的基本特征

納入研究	國家	人種	URSA情況		病例組				對照組				基因型測定方法	HWE檢驗（P值）	NOS評分
納入研究	國家	人種	流產次數（次）	孕期（周）	TT	TC	CC	年齡（歲）	TT	TC	CC	年齡（歲）	基因型測定方法	HWE檢驗（P值）	NOS評分
MTHFR（C677T）與URSA
????Bae 2009^[7]	韓國	亞洲	≥3	≤20	36	104	82	32.6（22～44）	14	63	45	31.2（23～43）	NA	0.25	7
????Ciacci 2009^[8]	意大利	高加索	≥2	≤12	8	15	16	36.24±8.26	12	35	25	30.10±8.60	PCR-RFLP	0.97	7
????Couto 2005^[9]	巴西	高加索	≥2	≤20	12	47	29	31±5.11	9	26	53	30±4.77	PCR-RFLP	0.04	7
????Dilley 2002^[10]	美國	高加索	≥3	≤9	7	25	27	22～45	9	45	39	21～40	TaqMan	0.44	8
????Grandone 1998^[11]	意大利	高加索	≥2	≤17	17	42	35	29（19～35）	28	77	45	27（19～35）	PCR-RFLP	0.62	7
????Hohlagschwandtner 2003^[12]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	21	52	72	32（21～41）	7	41	53	29（20～39）	PCR-RFLP	0.81	8
????Holmes 1999^[13]	英國	高加索	≥3	≤12	14	57	102	35（21～47）	6	30	31	31（20～52）	PCR-RFLP	0.74	8
????Kim 2011^[14]	韓國	亞洲	≥2	≤20	7	12	14	33.2±3.3	32	60	63	31.7±3.4	PCR-RFLP	0.02	6
????Kobashi 2005^[15]	日本	亞洲	≥2	≤20	3	20	15	31.5±0.6	25	82	67	29.8±0.4	PCR-RFLP	0.99	7
????Kumar 2003^[16]	印度	高加索	≥3	≤22	0	6	18	26.1（18～34）	0	2	22	26.1（18～34）	NA	0.83	6
????Li 2014^[17]	中國	亞洲	≥2	≤20	15	70	40	30.9±4.3	10	65	60	29.4±3.3	PCR-RFLP	0.18	8
????Lissak 1999^[18]	以色列	高加索	≥2	≤16	4	20	17	32（23～35）	4	7	7	30（21～35）	PCR-RFLP	0.39	6
????Makino 2004^[19]	日本	亞洲	≥2	≤10	10	42	33	31.0±4.3	15	32	29	30.0±6.3	PCR-RFLP	0.26	8
????Mtiraoui 2006^[20]	巴林國	高加索	≥3	≤30	61	47	92	28.68±5.61	14	30	156	28.24±5.51	PCR-RFLP	0.48	8
????Murphy 2000^[21]	英國	高加索	≥2	≤12	3	19	18	22～34	56	270	214	21～35	PCR-RFLP	0.03	6
????Nair 2012^[22]	印度	高加索	≥3	≤20	5	26	75	28.4±2.5	1	21	118	26.9±2.8	PCR-RFLP	0.95	8
????Nelen 1997^[23]	荷蘭	高加索	≥2	≤17	29	79	77	33（22～43）	6	59	48	31（22～43）	PCR-RFLP	0.02	5
????Parle-McDermott 2005^[24]	愛爾蘭	高加索	≥2	≤26	14	55	55	30±5.23	73	270	271	26.3±5.09	PCR-RFLP	0.64	7
????Pauer 2003^[25]	德國	高加索	≥3	≤24	15	10	76	31.3（22～41）	15	51	56	30.3（22～41）	PCR-RFLP	0.53	8
????Pihusch 2001^[26]	德國	高加索	≥2	≤25	14	47	41	35（22～48）	12	61	55	32（18～44）	PCR-RFLP	0.40	8
????Puri 2013^[27]	印度	高加索	≥3	≤20	5	16	86	25.5（18～36）	11	69	263	25（20～36）	PCR-RFLP	0.02	6
????Settin 2011^[28]	埃及	高加索	≥2	≤20	4	26	40	19～38	1	68	67	19～38	PCR-RFLP	0.01	7
????Sotiriadis 2007^[29]	希臘	高加索	≥2	≤15	12	61	24	32.2±4.7	13	57	32	32.2±5.3	PCR-RFLP	0.34	7
????Toth 2008^[30]	德國	高加索	≥3	≤20	12	68	71	33.2±4.6	19	70	68	35.2±12.6	PCR-RFLP	0.88	8
????Unfried 2002^[31]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	23	46	64	32（23～43）	4	24	46	26（20～41）	PCR-RFLP	0.71	8
????Vanilla 2015^[32]	印度	高加索	≥2	≤20	0	2	13	19～35	0	2	13	20～37	PCR-RFLP	0.78	6
????Vettriselvi 2008^[33]	印度	高加索	≥2	≤20	3	15	86	20～35	3	19	98	28～54	PCR-RFLP	0.11	7
????Wramsby 2000^[34]	瑞典	高加索	≥3	≤20	3	32	21	21～39	7	35	27	21～39	PCR-RFLP	0.37	7
????萬加華2007^[35]	中國	亞洲	≥2	≤20	28	46	6	29.4（25～42）	8	33	19	26（25～42）	PCR-RFLP	0.28	8
????宋綠茵2005^[36]	中國	亞洲	≥3	≤20	12	2	36	31（21～41）	4	12	40	28（21～41）	PCR-RFLP	0.04	7
????徐莉2007^[37]	中國	亞洲	≥2	≤12	43	48	21	29（23～35）	18	50	32	29（23～35）	PCR-RFLP	0.84	8
????李曉梅2004^[38]	中國	亞洲	≥3	≤20	9	32	16	28.97（24～37）	5	20	25	27.86（25～36）	PCR-RFLP	0.74	7
????汪希鵬2004^[39]	中國	亞洲	≥3	≤20	20	78	49	27.7±2.1	5	34	43	32±1.6	PCR-RFLP	0.61	8
????王亞文2002^[40]	中國	亞洲	≥2	≤28	16	33	13	28.23±2.76	23	53	43	28.10±3.66	PCR-RFLP	0.36	7
????王蘇梅2011^[41]	中國	亞洲	≥2	≤20	59	82	18	21～32	21	78	28	20～34	PCR-RFLP	0.01	7
????管立學2005^[42]	中國	亞洲	≥3	≤12	55	59	13	27±8	25	73	19	26±9	PCR-RFLP	0.01	7
????胡曉東2014^[43]	中國	亞洲	≥3	≤20	9	14	29	31.8±3.2	1	4	11	31.6±3.0	PCR-RFLP	0.47	7
????董素芹2006^[44]	中國	亞洲	≥3	≤20	20	14	2	29.58（22～38）	18	27	12	27.04（23～35）	PCR-RFLP	0.01	6
????鐘慧軍2010^[45]	中國	亞洲	≥3	≤20	16	53	72	24～32	3	43	114	21-30	PCR-RFLP	0.64	6
????陳惠麗2013^[46]	中國	亞洲	≥2	≤20	9	20	30	29.4（21～42）	1	36	50	27.5（21～38）	PCR-RFLP	0.04	7
????韓紅敬2012^[47]	中國	亞洲	≥2	≤20	26	35	10	≤40	18	15	25	≤40	PCR-RFLP	0.01	7
????馬淑芳2009^[48]	中國	亞洲	≥2	≤12	16	32	12	25～42	7	34	19	25～42	PCR-RFLP	0.16	7
MTHFR（A1298C）與URSA					CC	CA	AA		CC	CA	AA
Bae 2009^[7]	韓國	亞洲	≥3	≤20	9	68	144	32.6（22～44）	4	43	75	31.2（23～43）	NA	0.47	7
Ciacci 2009^[8]	意大利	高加索	≥2	≤12	1	20	18	36.24±8.26	9	34	29	30.10±8.60	PCR-RFLP	0.84	7
Hohlagschwandtner 2003^[12]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	15	67	63	32（21～41）	16	50	35	26（20～39）	PCR-RFLP	0.79	8
Kim 2011^[14]	韓國	亞洲	≥2	≤20	0	10	23	33.2±3.3	4	38	113	31.7±3.4	PCR-RFLP	0.71	6
Li 2014^[17]	中國	亞洲	≥2	≤20	3	40	82	30.9+4.3	3	54	78	30.9+4.3	PCR-RFLP	0.07	8
Mtiraoui 2006^[20]	巴林國	高加索	≥3	≤30	27	65	108	28.68±5.61	8	62	130	28.24±5.51	PCR-RFLP	0.86	8
Settin 2011^[28]	埃及	高加索	≥2	≤20	6	49	15	19～38	3	97	36	19～38	PCR-RFLP	0.10	7
Sotiriadis 2007^[29]	希臘	高加索	≥2	≤15	7	37	44	32.2±4.7	6	39	45	32.2±5.3	PCR-RFLP	0.52	7
汪希鵬2004^[39]	中國	亞洲	≥3	≤20	10	35	102	27.7±2.1	2	20	60	32±1.6	PCR-RFLP	0.82	8
胡曉東2014^[43]	中國	亞洲	≥3	≤20	7	12	33	31.8±3.2	1	3	12	31.6±3.0	PCR-RFLP	0.25	7
陳惠麗2013^[46]	中國	亞洲	≥2	≤20	6	29	24	25.7±2.5	5	44	38	24.2±1.6	PCR-RFLP	0.45	7
MTHFR：亞甲基四氫葉酸還原酶；URSA：原因不明復發性流產；HWE：哈迪-溫伯格平衡定律；PCR-RFLP：聚合酶鏈反應—限制性片段長度多態性；NA：數據不可得。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MTHFR C677T多態性與URSA相關性研究

共納入42個病例-對照研究^[7-48]，Meta分析結果顯示，在總體分析中，MTHFR C677T多態性與URSA的發病風險增加具有相關性［T vs. C：OR=1.34，95%CI（1.16，1.54），P < 0.000?01；TT vs. TC+CC：OR=1.70，95%CI（1.36，2.12），P < 0.000?01；TT+TC vs. CC：OR=1.34，95%CI（1.11，1.62），P=0.002；TC vs. CC：OR=1.19，95%CI（0.99，1.43），P=0.061；TT vs. CC：OR=1.95，95%CI（1.48，2.56），P < 0.000?01］。按照種族進行的亞組分析結果顯示，在東亞人群中MTHFR C677T多態性與URSA的發病風險增加具有相關性［T vs. C：OR=1.61，95%CI（1.39，1.87），P < 0.000?01；TT vs. TC+CC：OR=2.05，95%CI（1.54，2.71），P < 0.000 01；TT+TC vs. CC：OR=1.76，95%CI（1.41，2.19），P < 0.000?01；TC vs. CC：OR=1.53，95%CI（1.21，1.94），P < 0.000?01；TT vs. CC：OR=2.77，95%CI（1.94，3.97），P < 0.000?01］，而在高加索人群中無明顯相關性。進一步排除不符合HWE的研究后，結果提示各研究結論仍具有較強穩健性（表 2）。

表2 MTHFR（C677T）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

表選項

下載CSV

表2 MTHFR（C677T）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

遺傳模型	納入研究數	例數		異質性檢驗		效應模型	Meta分析結果
遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	I²	P值	效應模型	OR值	95%CI	P值
T vs. C	42	7 940	10 594	75%	0.000	隨機	1.34	（1.16，1.54）	0.000
????高加索人群	23	4 508	6 972	80%	0.000	隨機	1.13	（0.91，1.41）	0.267
????????符合HWE平衡	18	3 528	4 532	83%	0.000	隨機	1.13	（0.87，1.49）	0.369
????????不符合HWE平衡	5	980	2 440	60%	0.049	隨機	1.14	（0.83，1.55）	0.417
????東亞人群	19	3 432	3 622	49%	0.008	隨機	1.61	（1.39，1.87）	0.000
????????符合HWE平衡	12	2 362	2 308	61%	0.003	固定	1.54	（1.36，1.74）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	1 070	1 314	1%	0.427	固定	1.75	（1.47，2.08）	0.000
TT vs. TC+CC	42	3 970	5 297	56%	0.000	隨機	1.70	（1.36，2.12）	0.000
????高加索人群	23	2 254	3 486	58%	0.000	隨機	1.42	（1.02，1.97）	0.047
????????符合HWE平衡	18	1 764	2 266	63%	0.000	隨機	1.33	（0.91，1.95）	0.150
????????不符合HWE平衡	5	490	1 220	37%	0.189	隨機	1.77	（0.93，3.37）	0.084
????東亞人群	19	1 716	1 811	47%	0.011	隨機	2.05	（1.54，2.71）	0.000
????????符合HWE平衡	12	1 181	1 154	49%	0.035	固定	1.87	（1.46，2.39）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	535	657	44%	0.106	固定	2.47	（1.86，3.29）	0.000
TT+TC vs. CC	42	3 970	5 297	72%	0.000	隨機	1.34	（1.11，1.62）	0.002
????高加索人群	23	2 254	3 486	76%	0.000	隨機	1.08	（0.83，1.40）	0.580
????????符合HWE平衡	18	1 764	2 266	78%	0.000	隨機	1.08	（0.79，1.48）	0.643
????????不符合HWE平衡	5	490	1 220	73%	0.005	隨機	1.08	（0.66，1.75）	0.771
????東亞人群	19	1 716	1 811	46%	0.028	隨機	1.76	（1.41，2.19）	0.000
????????符合HWE平衡	12	1 181	1 154	47%	0.046	固定	1.72	（1.44，2.06）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	535	657	51%	0.062	固定	1.73	（1.30，2.32）	0.000
TC vs. CC	42	3 275	4 734	65%	0.000	隨機	1.19	（0.99，1.43）	0.061
????高加索人群	23	1 968	3 176	69%	0.000	隨機	0.99	（0.77，1.26）	0.901
????????符合HWE平衡	18	1 531	2 039	68%	0.000	隨機	0.98	（0.74，1.30）	0.909
????????不符合HWE平衡	5	437	1 137	76%	0.002	隨機	1.00	（0.58，1.72）	0.990
????東亞人群	19	1 307	1 558	46%	0.028	隨機	1.53	（1.21，.94）	0.000
????????符合HWE平衡	12	960	1 020	21%	0.245	固定	1.57	（1.29，1.89）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	347	538	68%	0.005	固定	1.32	（0.97，1.81）	0.082
TT vs. CC	42	2 361	3 114	64%	0.000	隨機	1.95	（1.48，2.56）	0.000
????高加索人群	23	1 441	2 117	65%	0.000	隨機	1.40	（0.96，2.05）	0.081
????????符合HWE平衡	18	1 138	1 389	70%	0.000	隨機	1.29	（0.82，2.02）	0.271
????????不符合HWE平衡	5	303	728	29%	0.235	隨機	1.91	（1.03，3.56）	0.045
????東亞人群	19	920	997	53%	0.003	隨機	2.77	（1.94，3.97）	0.000
????????符合HWE平衡	12	609	641	60%	0.003	隨機	2.49	（1.53，4.04）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	311	356	32%	0.187	隨機	3.33	（2.02，5.48）	0.000

2.3.2 MTHFR A1298C多態性與URSA相關性研究

共納入11個病例-對照研究^{[7, 8, 12, 14, 17, 20, 28, 29, 39, 43, 46]}，Meta分析結果顯示，在總體分析中，MTHFR A1298C多態性與URSA的發病風險增加無相關性［C vs. A：OR=1.08，95%CI（0.94，1.24），P=0.260；CC vs. CA+AA：OR=1.46，95%CI（1.03，2.06），P=0.035；CC+CA vs. AA：OR=1.03，95%CI（0.87，1.23），P=0.721；CA vs. AA：OR=0.97，95%CI（0.81，1.16），P=0.731；CC vs. AA：OR=1.44，95%CI（0.80，2.60），P=0.230］。按照種族進行的亞組分析結果提示，在東亞人群和高加索人群中，MTHFR A1298C多態性與URSA的發病風險增加均無明顯相關性（表 3）。

表3 MTHFR（A1298C）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

表選項

下載CSV

表3 MTHFR（A1298C）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	異質性檢驗		效應模型	Meta分析結果
遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	I²	P值	效應模型	OR值	95%CI	P值
C vs. A	11	2 358	2 392	49%	0.038	固定	1.08	（0.94，1.24）	0.260
????高加索人群	5	1 084	1 198	73%	0.005	固定	1.13	（0.94，1.35）	0.201
????東亞人群	6	1 274	1 194	0%	0.523	固定	1.02	（0.83，1.26）	0.821
CC vs. CA+AA	11	1 179	1 196	44%	0.065	固定	1.46	（1.03，2.06）	0.035
????高加索人群	5	542	599	75%	0.003	固定	1.39	（0.91，2.11）	0.130
????東亞人群	6	637	597	0%	0.880	固定	1.61	（0.87，2.97）	0.130
CC+CA vs. AA	11	1 179	1 196	11%	0.340	固定	1.03	（0.87，1.23）	0.721
????高加索人群	5	542	599	45%	0.123	固定	1.11	（0.87，1.41）	0.410
????東亞人群	6	637	597	0%	0.640	固定	0.96	（0.75，1.23）	0.740
CA vs. AA	11	1 088	1 135	0%	0.851	固定	0.97	（0.81，1.16）	0.731
????高加索人群	5	486	557	0%	0.650	固定	1.04	（0.80，1.34）	0.790
????東亞人群	6	602	578	0%	0.770	固定	0.90	（0.70，1.17）	0.450
CC vs. AA	11	747	712	50%	0.031	隨機	1.44	（0.80，2.60）	0.230
????高加索人群	5	304	317	78%	0.001	隨機	1.31	（0.43，3.94）	0.640
????東亞人群	6	443	395	0%	0.850	隨機	1.55	（0.81，2.95）	0.190

2.4 敏感性分析

逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行Meta分析，結果顯示，Meta分析結果的方向均未發生改變，各研究間異質性未見明顯改變。

2.5 發表偏倚分析

發表偏倚通過Begg's及Egger's檢驗進行量化檢測，結果提示各遺傳模型分析均無發表偏倚存在。

3 討論

1994年，Goyette等^[49]最先將定位于染色體lp36.3的MTHFR基因克隆，隨后對MTHFR基因多態性的研究引起了人們的廣泛興趣。研究發現MTHFR基因有多種突變類型，不同的基因突變類型對MTHFR的酶活性和熱穩定性產生不同的影響，其中C677T基因位點突變是MTHFR基因第5個外顯子上發生的一種錯義突變，即在蛋白質的N末端催化區將丙氨酸突變為纈氨酸，從而形成熱分解蛋白，并使得酶的活性降低^[50]；A1298C是MTHFR基因上發現的另一個突變位點，是位于其第7個外顯子上的點突變，在蛋白調節區的C末端上由谷氨酸替代丙氨酸，該位點突變與酶活性的降低有關，但不影響酶的熱穩定性^[51]。

本Meta分析結果顯示：MTHFR（C677T）多態性與URSA發病風險增加明顯相關，來自東亞國家的人群與URSA的發病風險更為密切，而高加索人群無明顯相關性。在C677T基因突變中，純合子TT基因、雜合子TC基因的女性攜帶者較野生型CC基因攜帶者，URSA發病風險分別高2.77倍和1.53倍，結果表明突變純合子TT基因攜帶者具有更高的URSA發病風險，且亞洲國家人群URSA的發病與突變純合子TT基因密切相關。在MTHFR（A1298C）多態性與URSA關聯性分析中，我們發現無論在東亞人群及高加索人群均沒有明顯關聯性。但也有研究認為MTHFR C677T和A1298C之間存在基因-基因交互作用，A1298C基因突變在一定程度上可增加URSA的發生率^[52]。另外，本Meta分析結果提示，在關注MTHFR與URSA發病風險的同時，由于東亞人群MTHFR（C677T）基因的高突變性及高關聯性，還應在中國女性人群中積極預防妊娠相關疾病包括早產、胎兒生長受限、胎盤早剝、妊娠高血壓綜合征（PIH）等。

在異質性來源分析方面，目前研究也表明，MTHFR基因C677T突變頻率在不同國家、同一國家不同地區及同一地區不同民族中的分布有顯著差異^[53]。在中國，MTHFR C677T多態性分布南北地區就具有較大差異性，TT純合型在URSA分布上從北方的37.1%到南方的13.4% ^{[39, 41]}。MTHFR C677T多態性具有明顯的地區、種族差異性，可能是各研究間異質性的主要來源。在本次研究中我們對納入文獻進行了嚴格篩選與控制，雖然通過分層分析進一步減小異質性，但仍然發現各研究之間存在異質性。另外，由于各研究對RSA次數和時間的定義不盡相同，基因檢測方法不同，使用的實驗室設備器材的規格和精確度參差不齊，對研究對象制定的入選標準之間存在較大差異等混雜因素的存在，也是異質性的來源之一。

本研究結論對于目前國內篩查MTHFR（C677T）多態性在URSA中的預防和治療方面具有重要的臨床意義。MTHFR在機體代謝中起著重要作用，MTHFR基因突變使酶活性降低，耐熱性下降，血中葉酸水平降低，同型半胱氨酸濃度增高，可能是導致反復發生流產、先天性心臟病、唇腭裂、唐氏綜合征、新生兒神經管缺陷、心腦血管疾病和部分癌癥發生的危險因素之一。因此通過分子生物學技術，對孕婦MTHFR遺傳多態性的早期產前篩查，及時的早期干預治療（例如孕婦早期補充葉酸治療），對降低URSA及新生兒缺陷具有重要指導意義。本研究結果顯示，目前國內各大生殖助孕中心廣泛開展的產前MTHFR（C677T）基因多態性篩查，在一定程度上對URSA的早期干預及病因預測具有臨床意義。

本研究的局限性：①納入各研究對URSA的次數和時間的定義存在一定差異，并且各研究的實驗器材及精確度參差不齊，可能是異質性的主要來源；②僅納入中、英文文獻，缺乏灰色文獻，可能存在一定的選擇偏倚；③本研究僅探討MTHFR基因多態性與URSA的關聯性，未考慮基因與環境及基因與基因之間交互作用的影響。

綜上所述，現有證據表明，在東亞人群中，MTHFR（C677T）多態性與URSA發病風險增加具有關聯性，而在高加索人群中未發現兩者之間存在關聯。進一步研究發現，攜帶突變型TT或TC基因的女性其URSA發病風險明顯增高，而TT基因突變型攜帶者具有更高的發病風險。MTHFR（A1298C）多態性與URSA發病風險無明顯相關性。然而，由于種族、地區等各種異質性的存在，關于MTHFR基因多態性與URSA發病風險方面仍需大量高質量的臨床研究加以驗證。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

病例-對照研究。

1.1.2 研究對象

明確診斷為原因不明復發性流產的患者和健康對照人群。

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

原因不明復發性流產的發病風險。

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

框 1 PubMed檢索策略

methylenetetrahydrofolate reductase

MTHFR

#1 OR #2

gene

polymorphism

#4 OR #5

recurrent spontaneous abortion

recurrent miscarriage

recurrent pregnancy loss

#7 OR #8 OR #9

#3 AND #6 AND #10

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 檢索結果

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。

表1 納入研究的基本特征

表選項

下載CSV

表1 納入研究的基本特征

納入研究	國家	人種	URSA情況		病例組				對照組				基因型測定方法	HWE檢驗（P值）	NOS評分
納入研究	國家	人種	流產次數（次）	孕期（周）	TT	TC	CC	年齡（歲）	TT	TC	CC	年齡（歲）	基因型測定方法	HWE檢驗（P值）	NOS評分
MTHFR（C677T）與URSA
????Bae 2009^[7]	韓國	亞洲	≥3	≤20	36	104	82	32.6（22～44）	14	63	45	31.2（23～43）	NA	0.25	7
????Ciacci 2009^[8]	意大利	高加索	≥2	≤12	8	15	16	36.24±8.26	12	35	25	30.10±8.60	PCR-RFLP	0.97	7
????Couto 2005^[9]	巴西	高加索	≥2	≤20	12	47	29	31±5.11	9	26	53	30±4.77	PCR-RFLP	0.04	7
????Dilley 2002^[10]	美國	高加索	≥3	≤9	7	25	27	22～45	9	45	39	21～40	TaqMan	0.44	8
????Grandone 1998^[11]	意大利	高加索	≥2	≤17	17	42	35	29（19～35）	28	77	45	27（19～35）	PCR-RFLP	0.62	7
????Hohlagschwandtner 2003^[12]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	21	52	72	32（21～41）	7	41	53	29（20～39）	PCR-RFLP	0.81	8
????Holmes 1999^[13]	英國	高加索	≥3	≤12	14	57	102	35（21～47）	6	30	31	31（20～52）	PCR-RFLP	0.74	8
????Kim 2011^[14]	韓國	亞洲	≥2	≤20	7	12	14	33.2±3.3	32	60	63	31.7±3.4	PCR-RFLP	0.02	6
????Kobashi 2005^[15]	日本	亞洲	≥2	≤20	3	20	15	31.5±0.6	25	82	67	29.8±0.4	PCR-RFLP	0.99	7
????Kumar 2003^[16]	印度	高加索	≥3	≤22	0	6	18	26.1（18～34）	0	2	22	26.1（18～34）	NA	0.83	6
????Li 2014^[17]	中國	亞洲	≥2	≤20	15	70	40	30.9±4.3	10	65	60	29.4±3.3	PCR-RFLP	0.18	8
????Lissak 1999^[18]	以色列	高加索	≥2	≤16	4	20	17	32（23～35）	4	7	7	30（21～35）	PCR-RFLP	0.39	6
????Makino 2004^[19]	日本	亞洲	≥2	≤10	10	42	33	31.0±4.3	15	32	29	30.0±6.3	PCR-RFLP	0.26	8
????Mtiraoui 2006^[20]	巴林國	高加索	≥3	≤30	61	47	92	28.68±5.61	14	30	156	28.24±5.51	PCR-RFLP	0.48	8
????Murphy 2000^[21]	英國	高加索	≥2	≤12	3	19	18	22～34	56	270	214	21～35	PCR-RFLP	0.03	6
????Nair 2012^[22]	印度	高加索	≥3	≤20	5	26	75	28.4±2.5	1	21	118	26.9±2.8	PCR-RFLP	0.95	8
????Nelen 1997^[23]	荷蘭	高加索	≥2	≤17	29	79	77	33（22～43）	6	59	48	31（22～43）	PCR-RFLP	0.02	5
????Parle-McDermott 2005^[24]	愛爾蘭	高加索	≥2	≤26	14	55	55	30±5.23	73	270	271	26.3±5.09	PCR-RFLP	0.64	7
????Pauer 2003^[25]	德國	高加索	≥3	≤24	15	10	76	31.3（22～41）	15	51	56	30.3（22～41）	PCR-RFLP	0.53	8
????Pihusch 2001^[26]	德國	高加索	≥2	≤25	14	47	41	35（22～48）	12	61	55	32（18～44）	PCR-RFLP	0.40	8
????Puri 2013^[27]	印度	高加索	≥3	≤20	5	16	86	25.5（18～36）	11	69	263	25（20～36）	PCR-RFLP	0.02	6
????Settin 2011^[28]	埃及	高加索	≥2	≤20	4	26	40	19～38	1	68	67	19～38	PCR-RFLP	0.01	7
????Sotiriadis 2007^[29]	希臘	高加索	≥2	≤15	12	61	24	32.2±4.7	13	57	32	32.2±5.3	PCR-RFLP	0.34	7
????Toth 2008^[30]	德國	高加索	≥3	≤20	12	68	71	33.2±4.6	19	70	68	35.2±12.6	PCR-RFLP	0.88	8
????Unfried 2002^[31]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	23	46	64	32（23～43）	4	24	46	26（20～41）	PCR-RFLP	0.71	8
????Vanilla 2015^[32]	印度	高加索	≥2	≤20	0	2	13	19～35	0	2	13	20～37	PCR-RFLP	0.78	6
????Vettriselvi 2008^[33]	印度	高加索	≥2	≤20	3	15	86	20～35	3	19	98	28～54	PCR-RFLP	0.11	7
????Wramsby 2000^[34]	瑞典	高加索	≥3	≤20	3	32	21	21～39	7	35	27	21～39	PCR-RFLP	0.37	7
????萬加華2007^[35]	中國	亞洲	≥2	≤20	28	46	6	29.4（25～42）	8	33	19	26（25～42）	PCR-RFLP	0.28	8
????宋綠茵2005^[36]	中國	亞洲	≥3	≤20	12	2	36	31（21～41）	4	12	40	28（21～41）	PCR-RFLP	0.04	7
????徐莉2007^[37]	中國	亞洲	≥2	≤12	43	48	21	29（23～35）	18	50	32	29（23～35）	PCR-RFLP	0.84	8
????李曉梅2004^[38]	中國	亞洲	≥3	≤20	9	32	16	28.97（24～37）	5	20	25	27.86（25～36）	PCR-RFLP	0.74	7
????汪希鵬2004^[39]	中國	亞洲	≥3	≤20	20	78	49	27.7±2.1	5	34	43	32±1.6	PCR-RFLP	0.61	8
????王亞文2002^[40]	中國	亞洲	≥2	≤28	16	33	13	28.23±2.76	23	53	43	28.10±3.66	PCR-RFLP	0.36	7
????王蘇梅2011^[41]	中國	亞洲	≥2	≤20	59	82	18	21～32	21	78	28	20～34	PCR-RFLP	0.01	7
????管立學2005^[42]	中國	亞洲	≥3	≤12	55	59	13	27±8	25	73	19	26±9	PCR-RFLP	0.01	7
????胡曉東2014^[43]	中國	亞洲	≥3	≤20	9	14	29	31.8±3.2	1	4	11	31.6±3.0	PCR-RFLP	0.47	7
????董素芹2006^[44]	中國	亞洲	≥3	≤20	20	14	2	29.58（22～38）	18	27	12	27.04（23～35）	PCR-RFLP	0.01	6
????鐘慧軍2010^[45]	中國	亞洲	≥3	≤20	16	53	72	24～32	3	43	114	21-30	PCR-RFLP	0.64	6
????陳惠麗2013^[46]	中國	亞洲	≥2	≤20	9	20	30	29.4（21～42）	1	36	50	27.5（21～38）	PCR-RFLP	0.04	7
????韓紅敬2012^[47]	中國	亞洲	≥2	≤20	26	35	10	≤40	18	15	25	≤40	PCR-RFLP	0.01	7
????馬淑芳2009^[48]	中國	亞洲	≥2	≤12	16	32	12	25～42	7	34	19	25～42	PCR-RFLP	0.16	7
MTHFR（A1298C）與URSA					CC	CA	AA		CC	CA	AA
Bae 2009^[7]	韓國	亞洲	≥3	≤20	9	68	144	32.6（22～44）	4	43	75	31.2（23～43）	NA	0.47	7
Ciacci 2009^[8]	意大利	高加索	≥2	≤12	1	20	18	36.24±8.26	9	34	29	30.10±8.60	PCR-RFLP	0.84	7
Hohlagschwandtner 2003^[12]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	15	67	63	32（21～41）	16	50	35	26（20～39）	PCR-RFLP	0.79	8
Kim 2011^[14]	韓國	亞洲	≥2	≤20	0	10	23	33.2±3.3	4	38	113	31.7±3.4	PCR-RFLP	0.71	6
Li 2014^[17]	中國	亞洲	≥2	≤20	3	40	82	30.9+4.3	3	54	78	30.9+4.3	PCR-RFLP	0.07	8
Mtiraoui 2006^[20]	巴林國	高加索	≥3	≤30	27	65	108	28.68±5.61	8	62	130	28.24±5.51	PCR-RFLP	0.86	8
Settin 2011^[28]	埃及	高加索	≥2	≤20	6	49	15	19～38	3	97	36	19～38	PCR-RFLP	0.10	7
Sotiriadis 2007^[29]	希臘	高加索	≥2	≤15	7	37	44	32.2±4.7	6	39	45	32.2±5.3	PCR-RFLP	0.52	7
汪希鵬2004^[39]	中國	亞洲	≥3	≤20	10	35	102	27.7±2.1	2	20	60	32±1.6	PCR-RFLP	0.82	8
胡曉東2014^[43]	中國	亞洲	≥3	≤20	7	12	33	31.8±3.2	1	3	12	31.6±3.0	PCR-RFLP	0.25	7
陳惠麗2013^[46]	中國	亞洲	≥2	≤20	6	29	24	25.7±2.5	5	44	38	24.2±1.6	PCR-RFLP	0.45	7
MTHFR：亞甲基四氫葉酸還原酶；URSA：原因不明復發性流產；HWE：哈迪-溫伯格平衡定律；PCR-RFLP：聚合酶鏈反應—限制性片段長度多態性；NA：數據不可得。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MTHFR C677T多態性與URSA相關性研究

表2 MTHFR（C677T）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

表選項

下載CSV

表2 MTHFR（C677T）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

遺傳模型	納入研究數	例數		異質性檢驗		效應模型	Meta分析結果
遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	I²	P值	效應模型	OR值	95%CI	P值
T vs. C	42	7 940	10 594	75%	0.000	隨機	1.34	（1.16，1.54）	0.000
????高加索人群	23	4 508	6 972	80%	0.000	隨機	1.13	（0.91，1.41）	0.267
????????符合HWE平衡	18	3 528	4 532	83%	0.000	隨機	1.13	（0.87，1.49）	0.369
????????不符合HWE平衡	5	980	2 440	60%	0.049	隨機	1.14	（0.83，1.55）	0.417
????東亞人群	19	3 432	3 622	49%	0.008	隨機	1.61	（1.39，1.87）	0.000
????????符合HWE平衡	12	2 362	2 308	61%	0.003	固定	1.54	（1.36，1.74）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	1 070	1 314	1%	0.427	固定	1.75	（1.47，2.08）	0.000
TT vs. TC+CC	42	3 970	5 297	56%	0.000	隨機	1.70	（1.36，2.12）	0.000
????高加索人群	23	2 254	3 486	58%	0.000	隨機	1.42	（1.02，1.97）	0.047
????????符合HWE平衡	18	1 764	2 266	63%	0.000	隨機	1.33	（0.91，1.95）	0.150
????????不符合HWE平衡	5	490	1 220	37%	0.189	隨機	1.77	（0.93，3.37）	0.084
????東亞人群	19	1 716	1 811	47%	0.011	隨機	2.05	（1.54，2.71）	0.000
????????符合HWE平衡	12	1 181	1 154	49%	0.035	固定	1.87	（1.46，2.39）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	535	657	44%	0.106	固定	2.47	（1.86，3.29）	0.000
TT+TC vs. CC	42	3 970	5 297	72%	0.000	隨機	1.34	（1.11，1.62）	0.002
????高加索人群	23	2 254	3 486	76%	0.000	隨機	1.08	（0.83，1.40）	0.580
????????符合HWE平衡	18	1 764	2 266	78%	0.000	隨機	1.08	（0.79，1.48）	0.643
????????不符合HWE平衡	5	490	1 220	73%	0.005	隨機	1.08	（0.66，1.75）	0.771
????東亞人群	19	1 716	1 811	46%	0.028	隨機	1.76	（1.41，2.19）	0.000
????????符合HWE平衡	12	1 181	1 154	47%	0.046	固定	1.72	（1.44，2.06）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	535	657	51%	0.062	固定	1.73	（1.30，2.32）	0.000
TC vs. CC	42	3 275	4 734	65%	0.000	隨機	1.19	（0.99，1.43）	0.061
????高加索人群	23	1 968	3 176	69%	0.000	隨機	0.99	（0.77，1.26）	0.901
????????符合HWE平衡	18	1 531	2 039	68%	0.000	隨機	0.98	（0.74，1.30）	0.909
????????不符合HWE平衡	5	437	1 137	76%	0.002	隨機	1.00	（0.58，1.72）	0.990
????東亞人群	19	1 307	1 558	46%	0.028	隨機	1.53	（1.21，.94）	0.000
????????符合HWE平衡	12	960	1 020	21%	0.245	固定	1.57	（1.29，1.89）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	347	538	68%	0.005	固定	1.32	（0.97，1.81）	0.082
TT vs. CC	42	2 361	3 114	64%	0.000	隨機	1.95	（1.48，2.56）	0.000
????高加索人群	23	1 441	2 117	65%	0.000	隨機	1.40	（0.96，2.05）	0.081
????????符合HWE平衡	18	1 138	1 389	70%	0.000	隨機	1.29	（0.82，2.02）	0.271
????????不符合HWE平衡	5	303	728	29%	0.235	隨機	1.91	（1.03，3.56）	0.045
????東亞人群	19	920	997	53%	0.003	隨機	2.77	（1.94，3.97）	0.000
????????符合HWE平衡	12	609	641	60%	0.003	隨機	2.49	（1.53，4.04）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	311	356	32%	0.187	隨機	3.33	（2.02，5.48）	0.000

2.3.2 MTHFR A1298C多態性與URSA相關性研究

表3 MTHFR（A1298C）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

表選項

下載CSV

表3 MTHFR（A1298C）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	異質性檢驗		效應模型	Meta分析結果
遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	I²	P值	效應模型	OR值	95%CI	P值
C vs. A	11	2 358	2 392	49%	0.038	固定	1.08	（0.94，1.24）	0.260
????高加索人群	5	1 084	1 198	73%	0.005	固定	1.13	（0.94，1.35）	0.201
????東亞人群	6	1 274	1 194	0%	0.523	固定	1.02	（0.83，1.26）	0.821
CC vs. CA+AA	11	1 179	1 196	44%	0.065	固定	1.46	（1.03，2.06）	0.035
????高加索人群	5	542	599	75%	0.003	固定	1.39	（0.91，2.11）	0.130
????東亞人群	6	637	597	0%	0.880	固定	1.61	（0.87，2.97）	0.130
CC+CA vs. AA	11	1 179	1 196	11%	0.340	固定	1.03	（0.87，1.23）	0.721
????高加索人群	5	542	599	45%	0.123	固定	1.11	（0.87，1.41）	0.410
????東亞人群	6	637	597	0%	0.640	固定	0.96	（0.75，1.23）	0.740
CA vs. AA	11	1 088	1 135	0%	0.851	固定	0.97	（0.81，1.16）	0.731
????高加索人群	5	486	557	0%	0.650	固定	1.04	（0.80，1.34）	0.790
????東亞人群	6	602	578	0%	0.770	固定	0.90	（0.70，1.17）	0.450
CC vs. AA	11	747	712	50%	0.031	隨機	1.44	（0.80，2.60）	0.230
????高加索人群	5	304	317	78%	0.001	隨機	1.31	（0.43，3.94）	0.640
????東亞人群	6	443	395	0%	0.850	隨機	1.55	（0.81，2.95）	0.190

2.4 敏感性分析

逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行Meta分析，結果顯示，Meta分析結果的方向均未發生改變，各研究間異質性未見明顯改變。

2.5 發表偏倚分析

發表偏倚通過Begg's及Egger's檢驗進行量化檢測，結果提示各遺傳模型分析均無發表偏倚存在。

3 討論

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

表1 納入研究的基本特征

納入研究	國家	人種	URSA情況		病例組				對照組				基因型測定方法	HWE檢驗（P值）	NOS評分
納入研究	國家	人種	流產次數（次）	孕期（周）	TT	TC	CC	年齡（歲）	TT	TC	CC	年齡（歲）	基因型測定方法	HWE檢驗（P值）	NOS評分
MTHFR（C677T）與URSA
????Bae 2009^[7]	韓國	亞洲	≥3	≤20	36	104	82	32.6（22～44）	14	63	45	31.2（23～43）	NA	0.25	7
????Ciacci 2009^[8]	意大利	高加索	≥2	≤12	8	15	16	36.24±8.26	12	35	25	30.10±8.60	PCR-RFLP	0.97	7
????Couto 2005^[9]	巴西	高加索	≥2	≤20	12	47	29	31±5.11	9	26	53	30±4.77	PCR-RFLP	0.04	7
????Dilley 2002^[10]	美國	高加索	≥3	≤9	7	25	27	22～45	9	45	39	21～40	TaqMan	0.44	8
????Grandone 1998^[11]	意大利	高加索	≥2	≤17	17	42	35	29（19～35）	28	77	45	27（19～35）	PCR-RFLP	0.62	7
????Hohlagschwandtner 2003^[12]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	21	52	72	32（21～41）	7	41	53	29（20～39）	PCR-RFLP	0.81	8
????Holmes 1999^[13]	英國	高加索	≥3	≤12	14	57	102	35（21～47）	6	30	31	31（20～52）	PCR-RFLP	0.74	8
????Kim 2011^[14]	韓國	亞洲	≥2	≤20	7	12	14	33.2±3.3	32	60	63	31.7±3.4	PCR-RFLP	0.02	6
????Kobashi 2005^[15]	日本	亞洲	≥2	≤20	3	20	15	31.5±0.6	25	82	67	29.8±0.4	PCR-RFLP	0.99	7
????Kumar 2003^[16]	印度	高加索	≥3	≤22	0	6	18	26.1（18～34）	0	2	22	26.1（18～34）	NA	0.83	6
????Li 2014^[17]	中國	亞洲	≥2	≤20	15	70	40	30.9±4.3	10	65	60	29.4±3.3	PCR-RFLP	0.18	8
????Lissak 1999^[18]	以色列	高加索	≥2	≤16	4	20	17	32（23～35）	4	7	7	30（21～35）	PCR-RFLP	0.39	6
????Makino 2004^[19]	日本	亞洲	≥2	≤10	10	42	33	31.0±4.3	15	32	29	30.0±6.3	PCR-RFLP	0.26	8
????Mtiraoui 2006^[20]	巴林國	高加索	≥3	≤30	61	47	92	28.68±5.61	14	30	156	28.24±5.51	PCR-RFLP	0.48	8
????Murphy 2000^[21]	英國	高加索	≥2	≤12	3	19	18	22～34	56	270	214	21～35	PCR-RFLP	0.03	6
????Nair 2012^[22]	印度	高加索	≥3	≤20	5	26	75	28.4±2.5	1	21	118	26.9±2.8	PCR-RFLP	0.95	8
????Nelen 1997^[23]	荷蘭	高加索	≥2	≤17	29	79	77	33（22～43）	6	59	48	31（22～43）	PCR-RFLP	0.02	5
????Parle-McDermott 2005^[24]	愛爾蘭	高加索	≥2	≤26	14	55	55	30±5.23	73	270	271	26.3±5.09	PCR-RFLP	0.64	7
????Pauer 2003^[25]	德國	高加索	≥3	≤24	15	10	76	31.3（22～41）	15	51	56	30.3（22～41）	PCR-RFLP	0.53	8
????Pihusch 2001^[26]	德國	高加索	≥2	≤25	14	47	41	35（22～48）	12	61	55	32（18～44）	PCR-RFLP	0.40	8
????Puri 2013^[27]	印度	高加索	≥3	≤20	5	16	86	25.5（18～36）	11	69	263	25（20～36）	PCR-RFLP	0.02	6
????Settin 2011^[28]	埃及	高加索	≥2	≤20	4	26	40	19～38	1	68	67	19～38	PCR-RFLP	0.01	7
????Sotiriadis 2007^[29]	希臘	高加索	≥2	≤15	12	61	24	32.2±4.7	13	57	32	32.2±5.3	PCR-RFLP	0.34	7
????Toth 2008^[30]	德國	高加索	≥3	≤20	12	68	71	33.2±4.6	19	70	68	35.2±12.6	PCR-RFLP	0.88	8
????Unfried 2002^[31]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	23	46	64	32（23～43）	4	24	46	26（20～41）	PCR-RFLP	0.71	8
????Vanilla 2015^[32]	印度	高加索	≥2	≤20	0	2	13	19～35	0	2	13	20～37	PCR-RFLP	0.78	6
????Vettriselvi 2008^[33]	印度	高加索	≥2	≤20	3	15	86	20～35	3	19	98	28～54	PCR-RFLP	0.11	7
????Wramsby 2000^[34]	瑞典	高加索	≥3	≤20	3	32	21	21～39	7	35	27	21～39	PCR-RFLP	0.37	7
????萬加華2007^[35]	中國	亞洲	≥2	≤20	28	46	6	29.4（25～42）	8	33	19	26（25～42）	PCR-RFLP	0.28	8
????宋綠茵2005^[36]	中國	亞洲	≥3	≤20	12	2	36	31（21～41）	4	12	40	28（21～41）	PCR-RFLP	0.04	7
????徐莉2007^[37]	中國	亞洲	≥2	≤12	43	48	21	29（23～35）	18	50	32	29（23～35）	PCR-RFLP	0.84	8
????李曉梅2004^[38]	中國	亞洲	≥3	≤20	9	32	16	28.97（24～37）	5	20	25	27.86（25～36）	PCR-RFLP	0.74	7
????汪希鵬2004^[39]	中國	亞洲	≥3	≤20	20	78	49	27.7±2.1	5	34	43	32±1.6	PCR-RFLP	0.61	8
????王亞文2002^[40]	中國	亞洲	≥2	≤28	16	33	13	28.23±2.76	23	53	43	28.10±3.66	PCR-RFLP	0.36	7
????王蘇梅2011^[41]	中國	亞洲	≥2	≤20	59	82	18	21～32	21	78	28	20～34	PCR-RFLP	0.01	7
????管立學2005^[42]	中國	亞洲	≥3	≤12	55	59	13	27±8	25	73	19	26±9	PCR-RFLP	0.01	7
????胡曉東2014^[43]	中國	亞洲	≥3	≤20	9	14	29	31.8±3.2	1	4	11	31.6±3.0	PCR-RFLP	0.47	7
????董素芹2006^[44]	中國	亞洲	≥3	≤20	20	14	2	29.58（22～38）	18	27	12	27.04（23～35）	PCR-RFLP	0.01	6
????鐘慧軍2010^[45]	中國	亞洲	≥3	≤20	16	53	72	24～32	3	43	114	21-30	PCR-RFLP	0.64	6
????陳惠麗2013^[46]	中國	亞洲	≥2	≤20	9	20	30	29.4（21～42）	1	36	50	27.5（21～38）	PCR-RFLP	0.04	7
????韓紅敬2012^[47]	中國	亞洲	≥2	≤20	26	35	10	≤40	18	15	25	≤40	PCR-RFLP	0.01	7
????馬淑芳2009^[48]	中國	亞洲	≥2	≤12	16	32	12	25～42	7	34	19	25～42	PCR-RFLP	0.16	7
MTHFR（A1298C）與URSA					CC	CA	AA		CC	CA	AA
Bae 2009^[7]	韓國	亞洲	≥3	≤20	9	68	144	32.6（22～44）	4	43	75	31.2（23～43）	NA	0.47	7
Ciacci 2009^[8]	意大利	高加索	≥2	≤12	1	20	18	36.24±8.26	9	34	29	30.10±8.60	PCR-RFLP	0.84	7
Hohlagschwandtner 2003^[12]	澳大利亞	高加索	≥3	≤20	15	67	63	32（21～41）	16	50	35	26（20～39）	PCR-RFLP	0.79	8
Kim 2011^[14]	韓國	亞洲	≥2	≤20	0	10	23	33.2±3.3	4	38	113	31.7±3.4	PCR-RFLP	0.71	6
Li 2014^[17]	中國	亞洲	≥2	≤20	3	40	82	30.9+4.3	3	54	78	30.9+4.3	PCR-RFLP	0.07	8
Mtiraoui 2006^[20]	巴林國	高加索	≥3	≤30	27	65	108	28.68±5.61	8	62	130	28.24±5.51	PCR-RFLP	0.86	8
Settin 2011^[28]	埃及	高加索	≥2	≤20	6	49	15	19～38	3	97	36	19～38	PCR-RFLP	0.10	7
Sotiriadis 2007^[29]	希臘	高加索	≥2	≤15	7	37	44	32.2±4.7	6	39	45	32.2±5.3	PCR-RFLP	0.52	7
汪希鵬2004^[39]	中國	亞洲	≥3	≤20	10	35	102	27.7±2.1	2	20	60	32±1.6	PCR-RFLP	0.82	8
胡曉東2014^[43]	中國	亞洲	≥3	≤20	7	12	33	31.8±3.2	1	3	12	31.6±3.0	PCR-RFLP	0.25	7
陳惠麗2013^[46]	中國	亞洲	≥2	≤20	6	29	24	25.7±2.5	5	44	38	24.2±1.6	PCR-RFLP	0.45	7
MTHFR：亞甲基四氫葉酸還原酶；URSA：原因不明復發性流產；HWE：哈迪-溫伯格平衡定律；PCR-RFLP：聚合酶鏈反應—限制性片段長度多態性；NA：數據不可得。

表選項

下載CSV

表2 MTHFR（C677T）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

遺傳模型	納入研究數	例數		異質性檢驗		效應模型	Meta分析結果
遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	I²	P值	效應模型	OR值	95%CI	P值
T vs. C	42	7 940	10 594	75%	0.000	隨機	1.34	（1.16，1.54）	0.000
????高加索人群	23	4 508	6 972	80%	0.000	隨機	1.13	（0.91，1.41）	0.267
????????符合HWE平衡	18	3 528	4 532	83%	0.000	隨機	1.13	（0.87，1.49）	0.369
????????不符合HWE平衡	5	980	2 440	60%	0.049	隨機	1.14	（0.83，1.55）	0.417
????東亞人群	19	3 432	3 622	49%	0.008	隨機	1.61	（1.39，1.87）	0.000
????????符合HWE平衡	12	2 362	2 308	61%	0.003	固定	1.54	（1.36，1.74）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	1 070	1 314	1%	0.427	固定	1.75	（1.47，2.08）	0.000
TT vs. TC+CC	42	3 970	5 297	56%	0.000	隨機	1.70	（1.36，2.12）	0.000
????高加索人群	23	2 254	3 486	58%	0.000	隨機	1.42	（1.02，1.97）	0.047
????????符合HWE平衡	18	1 764	2 266	63%	0.000	隨機	1.33	（0.91，1.95）	0.150
????????不符合HWE平衡	5	490	1 220	37%	0.189	隨機	1.77	（0.93，3.37）	0.084
????東亞人群	19	1 716	1 811	47%	0.011	隨機	2.05	（1.54，2.71）	0.000
????????符合HWE平衡	12	1 181	1 154	49%	0.035	固定	1.87	（1.46，2.39）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	535	657	44%	0.106	固定	2.47	（1.86，3.29）	0.000
TT+TC vs. CC	42	3 970	5 297	72%	0.000	隨機	1.34	（1.11，1.62）	0.002
????高加索人群	23	2 254	3 486	76%	0.000	隨機	1.08	（0.83，1.40）	0.580
????????符合HWE平衡	18	1 764	2 266	78%	0.000	隨機	1.08	（0.79，1.48）	0.643
????????不符合HWE平衡	5	490	1 220	73%	0.005	隨機	1.08	（0.66，1.75）	0.771
????東亞人群	19	1 716	1 811	46%	0.028	隨機	1.76	（1.41，2.19）	0.000
????????符合HWE平衡	12	1 181	1 154	47%	0.046	固定	1.72	（1.44，2.06）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	535	657	51%	0.062	固定	1.73	（1.30，2.32）	0.000
TC vs. CC	42	3 275	4 734	65%	0.000	隨機	1.19	（0.99，1.43）	0.061
????高加索人群	23	1 968	3 176	69%	0.000	隨機	0.99	（0.77，1.26）	0.901
????????符合HWE平衡	18	1 531	2 039	68%	0.000	隨機	0.98	（0.74，1.30）	0.909
????????不符合HWE平衡	5	437	1 137	76%	0.002	隨機	1.00	（0.58，1.72）	0.990
????東亞人群	19	1 307	1 558	46%	0.028	隨機	1.53	（1.21，.94）	0.000
????????符合HWE平衡	12	960	1 020	21%	0.245	固定	1.57	（1.29，1.89）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	347	538	68%	0.005	固定	1.32	（0.97，1.81）	0.082
TT vs. CC	42	2 361	3 114	64%	0.000	隨機	1.95	（1.48，2.56）	0.000
????高加索人群	23	1 441	2 117	65%	0.000	隨機	1.40	（0.96，2.05）	0.081
????????符合HWE平衡	18	1 138	1 389	70%	0.000	隨機	1.29	（0.82，2.02）	0.271
????????不符合HWE平衡	5	303	728	29%	0.235	隨機	1.91	（1.03，3.56）	0.045
????東亞人群	19	920	997	53%	0.003	隨機	2.77	（1.94，3.97）	0.000
????????符合HWE平衡	12	609	641	60%	0.003	隨機	2.49	（1.53，4.04）	0.000
????????不符合HWE平衡	7	311	356	32%	0.187	隨機	3.33	（2.02，5.48）	0.000

表選項

下載CSV

表3 MTHFR（A1298C）基因多態性與URSA發病風險相關性的敏感性分析及亞組分析結果

遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	異質性檢驗		效應模型	Meta分析結果
遺傳模型	納入研究數	病例組	對照組	I²	P值	效應模型	OR值	95%CI	P值
C vs. A	11	2 358	2 392	49%	0.038	固定	1.08	（0.94，1.24）	0.260
????高加索人群	5	1 084	1 198	73%	0.005	固定	1.13	（0.94，1.35）	0.201
????東亞人群	6	1 274	1 194	0%	0.523	固定	1.02	（0.83，1.26）	0.821
CC vs. CA+AA	11	1 179	1 196	44%	0.065	固定	1.46	（1.03，2.06）	0.035
????高加索人群	5	542	599	75%	0.003	固定	1.39	（0.91，2.11）	0.130
????東亞人群	6	637	597	0%	0.880	固定	1.61	（0.87，2.97）	0.130
CC+CA vs. AA	11	1 179	1 196	11%	0.340	固定	1.03	（0.87，1.23）	0.721
????高加索人群	5	542	599	45%	0.123	固定	1.11	（0.87，1.41）	0.410
????東亞人群	6	637	597	0%	0.640	固定	0.96	（0.75，1.23）	0.740
CA vs. AA	11	1 088	1 135	0%	0.851	固定	0.97	（0.81，1.16）	0.731
????高加索人群	5	486	557	0%	0.650	固定	1.04	（0.80，1.34）	0.790
????東亞人群	6	602	578	0%	0.770	固定	0.90	（0.70，1.17）	0.450
CC vs. AA	11	747	712	50%	0.031	隨機	1.44	（0.80，2.60）	0.230
????高加索人群	5	304	317	78%	0.001	隨機	1.31	（0.43，3.94）	0.640
????東亞人群	6	443	395	0%	0.850	隨機	1.55	（0.81，2.95）	0.190

表選項

下載CSV

1.	?Stirrat GM. Recurrent miscarriage. Lancet, 1990, 336(8716):673-675.
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《中國循證醫學雜志》

亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性與原因不明復發性流產相關性的Meta分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MTHFR C677T多態性與URSA相關性研究

2.3.2 MTHFR A1298C多態性與URSA相關性研究

2.4 敏感性分析

2.5 發表偏倚分析

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

1.4 統計分析

2 結果

2.1 檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MTHFR C677T多態性與URSA相關性研究

2.3.2 MTHFR A1298C多態性與URSA相關性研究

2.4 敏感性分析

2.5 發表偏倚分析

3 討論

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