基于模型的Meta分析（model-based meta-analysis，MBMA）是一種新的定量分析方法，其在建模過程中從統計學角度考慮隨機效應的影響，并引入了協變量因素，最終形成一種預測性模型，能夠模擬不同結果以解決爭議問題，但MBMA分析實施難度大，從而導致應用受限。本文總結了現階段國內外發表的MBMA相關文獻，并結合筆者的研究經驗，介紹了MBMA的原理、方法和研究現狀，以期為廣大研究者提供參考。
引用本文： 汪沉, 李祿金, 楊娟, 鄭青山. 基于模型的Meta分析方法及評價. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(7): 847-850. doi: 10.7507/1672-2531.20160129 復制
基于模型的Meta分析（model-based meta-analysis，MBMA）是近年來新提出的一種定量分析方法，它通過收集文獻的臨床研究數據，建立數學模型進行分析。相比常規Meta分析，MBMA是一種多因素分析方法，可以提供更豐富的信息。因而，成為系統評價藥物有效性和安全性的重要工具，為藥物研發中的決策、藥物治療學特征的描述、給藥方案的制定等提供依據。國外已有相關文獻對MBMA方法進行了詳細介紹 [1, 2]，本文旨在為中國學者就其原理、方法和研究現狀進行簡要介紹，以期為廣大研究者提供參考。
1 研究原理
MBMA通過搜集某一具體問題的足量臨床文獻，提取數據資料，以主要變量自行建立基礎數學模型，描述數據特征；在建模時同時納入協變量（即影響因素）以探究其對模型的影響，并從統計學角度考慮隨機效應的影響，形成最終模型（final model），由此改變試驗條件，從而進行模擬。
與傳統Meta分析相比 [3-6]，該方法有以下優勢：① 納入的文獻種類更為寬泛，MBMA雖然要求高質量的文獻，但并非一定是隨機對照試驗，既可以關聯小樣本孤島型數據，也可以對大數據進行分析；② 是一種多因素的Meta分析方法，并具有預測和模擬的功能，能夠提供更大的信息量，發現更多的影響因素，更好為個體化治療提供依據；③ 不同于一般的統計分析方法，沒有事先規定的統計假設，統計模型只是MBMA分析模型中的一個部分；④MBMA包含更完整的科學研究過程，包括“假說-數據-建模-結果分析-模擬預測-驗證”，屬定量藥理學（pharmacometrics）方法。特別在新藥臨床評價領域，MBMA分析可以獲得當前治療學的“金標準”，因而，許多大型的制藥企業均有專門的人員和隊伍從事此類研究 [7]。
但是，MBMA計算量大，涉及很多概念和數學建模知識，需要專業的計算工具軟件輔助完成，因此，研究需要投入大量的人力、財力和時間，與傳統的Meta分析相比，其開展難度大大增加。
2 研究流程
2.1 明確計劃
在MBMA研究開展前，需要制定明確的研究目標和完善的分析計劃，并針對該領域存在的爭議問題和影響因素進行研究。在新藥臨床評價領域，通常由臨床專家與定量藥理學專家一同討論，才能形成最終的計劃。
2.2 文獻檢索和資料提取
首先，根據研究目的確定合理的檢索策略和文獻的納入與排除標準。其次，由兩位研究者獨立提取數據，并對結果數據進行比較，對有疑問的信息需要進一步確認，從而保證數據的正確性。以臨床藥效評價為例，數據庫通常包含以下幾個部分：文獻的基本信息，給藥方案（給藥途徑、療程等），臨床試驗方案（隨機、盲法、退出等），受試者基礎信息（年齡、性別、種族、既往用藥史等），主要療效指標，以及其他影響藥效的因素等。最后，對于納入的研究進行質量評價，有時文獻的質量分級也可以作為協變量因素從而納入分析。
2.3 模型構建與模擬
首先根據數據類型與特征，選擇合理的基礎模型和統計學模型。基礎模型需根據具體的研究目的和專業要求建立，以藥效評價為例，其典型模型的形式如下：
| $ {E_{ik\left( t \right)}} = {E_{placebo}} + {E_{drug}} + \eta _i^{study} + \frac{1}{{\sqrt {{n_{ik}}} }}\eta _{ik}^{arm} + \frac{1}{{\sqrt {{n_{ik}}} }}{\delta _{ik}}\left( t \right) $ |
式中Eik(t)為第i個研究第k組在t時間下的效應，Eplacebo為安慰劑效應，Edrug為藥物效應，ηistudy為試驗間變異，ηikarm和δik(t)分別為組別間變異和殘差變異，考慮不同研究的樣本量不同，兩者需都要經過樣本量校正（分別使用兩種變異乘以）。受數據所限，很多時候無法同時獲得各種變異的估算值，此時需要對變異進行簡化，例如在某些研究中可以將組間變異刪除，只考慮研究間變異和殘差。
其次，建立上述結構模型后，需要考察對以上參數有影響的協變量，包括種族、基因型、年齡、性別、體重、劑型、療效基線、病情、病程、合并用藥等，將這些協變量通過圖法、前進法（forward）或者后退法（backward）逐一引入到結構模型中，從而獲得不同因素下的藥效學特征參數，為個體化給藥方案的制定提供依據。
最后，需要對最終模型的可靠性和穩定性進行評價（見后）。當最終模型確定后，可以通過改變不同的條件來模擬不同的結果，為給藥方案制定、個性化給藥以及藥物研發決策提供依據。
3 模型評價
3.1 擬合優度
常用圖法表達，從圖 1-A和圖 1-B分別可以判斷觀測值與群體預測值、個體預測值的相關性，圖 1-C和圖 1-D用于判斷條件加權殘差（conditional weighted residual values，CWRES）與個體預測值、時間的相關性。當圖中的紅色回歸線和黑色標準線基本重合，且藍色散點均勻分布在兩條實線附近時，則可以認為模型擬合程度較好。
圖1
模型擬合優度評價圖
注：A. 觀察值vs. 群體預測值散點圖，B. 觀察值vs. 個體預測值散點圖，C. 加權誤差vs. 群體預測值散點圖，D. 條件權差vs. 采樣時間散點圖。圖A、B中的黑色線為標準線，紅色線為回歸線。
3.2 模型預測診斷圖
采用Bootstrap方法對試驗數據進行有放回的重新采樣（一般要求重復采樣次數不少于1?000次），并對每次抽樣所得樣本進行分析 [8]，通過VPC（visual predictive check）方法得到預測值的可信區間（confidence interval，CI），從而繪制模型預測診斷圖（圖 2），根據圖形判斷預測區間是否能基本涵蓋實測值，從而驗證模型的穩定性和預測能力 [9]。
圖2
模型預測診斷圖
注：紅色散點為實測值數據，紅色區間為預測值中位數的95%CI，上下兩條藍色陰影帶為預測值97.5和2.5百分位數的95%CI。
3.3 敏感性分析
采用刀切法（Jackknife），假設我們的MBMA分析中包含了n個不同的研究，我們每次從其中剔除1個研究的數據，對剩余數據重新進行參數估計，每次剔除可以得到一個參數估計值 [10]，從而可以得到n個不同的參數估計值，通過圖形法（圖 3）去考察剔除不同的研究數據對參數結果的影響程度。
圖3
刀切法的模型評價
Figure3.
注：橫坐標表示該次剔除的研究號，縱坐標為模型參數估計值。
4 研究現狀
MBMA需要使用專門的軟件進行分析，目前，最為公認的是NONMEM軟件。然而該軟件使用復雜，同時受制于制藥企業保護商業秘密的需要，國內外發表的MBMA研究相對較少（表 1），目前已發表的相關文章主要集中于MBMA分析方法學研究、藥物方案設計、藥物研發決策制定、不同藥物療效的比較以及解決臨床爭議問題。
表1
現階段MBMA研究列表
5 小結
總而言之，MBMA方法基于既往的研究文獻，通過數學建模的方法為臨床研究提供高等級的循證醫學證據，其可以應用于藥物臨床試驗的各個階段，幫助降低研發費用、縮短研發時間并且提高成功率。在臨床方案制定、藥物研發決策以及藥物療效指標比較等方面，MBMA方法都可以提供大量有價值的信息，但是相較于普通的Meta分析，MBMA分析計算復雜，對分析人員的專業技能要求較高，因此現階段國內外MBMA研究數量仍然較少，隨著MBMA分析方法的完善和普及，它會成為臨床研究的一個可靠且有效的方法工具。
基于模型的Meta分析（model-based meta-analysis，MBMA）是近年來新提出的一種定量分析方法，它通過收集文獻的臨床研究數據，建立數學模型進行分析。相比常規Meta分析，MBMA是一種多因素分析方法，可以提供更豐富的信息。因而，成為系統評價藥物有效性和安全性的重要工具，為藥物研發中的決策、藥物治療學特征的描述、給藥方案的制定等提供依據。國外已有相關文獻對MBMA方法進行了詳細介紹 [1, 2]，本文旨在為中國學者就其原理、方法和研究現狀進行簡要介紹，以期為廣大研究者提供參考。
1 研究原理
MBMA通過搜集某一具體問題的足量臨床文獻，提取數據資料，以主要變量自行建立基礎數學模型，描述數據特征；在建模時同時納入協變量（即影響因素）以探究其對模型的影響，并從統計學角度考慮隨機效應的影響，形成最終模型（final model），由此改變試驗條件，從而進行模擬。
與傳統Meta分析相比 [3-6]，該方法有以下優勢：① 納入的文獻種類更為寬泛，MBMA雖然要求高質量的文獻，但并非一定是隨機對照試驗，既可以關聯小樣本孤島型數據，也可以對大數據進行分析；② 是一種多因素的Meta分析方法，并具有預測和模擬的功能，能夠提供更大的信息量，發現更多的影響因素，更好為個體化治療提供依據；③ 不同于一般的統計分析方法，沒有事先規定的統計假設，統計模型只是MBMA分析模型中的一個部分；④MBMA包含更完整的科學研究過程，包括“假說-數據-建模-結果分析-模擬預測-驗證”，屬定量藥理學（pharmacometrics）方法。特別在新藥臨床評價領域，MBMA分析可以獲得當前治療學的“金標準”，因而，許多大型的制藥企業均有專門的人員和隊伍從事此類研究 [7]。
但是，MBMA計算量大，涉及很多概念和數學建模知識，需要專業的計算工具軟件輔助完成，因此，研究需要投入大量的人力、財力和時間，與傳統的Meta分析相比，其開展難度大大增加。
2 研究流程
2.1 明確計劃
在MBMA研究開展前，需要制定明確的研究目標和完善的分析計劃，并針對該領域存在的爭議問題和影響因素進行研究。在新藥臨床評價領域，通常由臨床專家與定量藥理學專家一同討論，才能形成最終的計劃。
2.2 文獻檢索和資料提取
首先，根據研究目的確定合理的檢索策略和文獻的納入與排除標準。其次，由兩位研究者獨立提取數據，并對結果數據進行比較，對有疑問的信息需要進一步確認，從而保證數據的正確性。以臨床藥效評價為例，數據庫通常包含以下幾個部分：文獻的基本信息，給藥方案（給藥途徑、療程等），臨床試驗方案（隨機、盲法、退出等），受試者基礎信息（年齡、性別、種族、既往用藥史等），主要療效指標，以及其他影響藥效的因素等。最后，對于納入的研究進行質量評價，有時文獻的質量分級也可以作為協變量因素從而納入分析。
2.3 模型構建與模擬
首先根據數據類型與特征，選擇合理的基礎模型和統計學模型。基礎模型需根據具體的研究目的和專業要求建立，以藥效評價為例，其典型模型的形式如下：
| $ {E_{ik\left( t \right)}} = {E_{placebo}} + {E_{drug}} + \eta _i^{study} + \frac{1}{{\sqrt {{n_{ik}}} }}\eta _{ik}^{arm} + \frac{1}{{\sqrt {{n_{ik}}} }}{\delta _{ik}}\left( t \right) $ |
式中Eik(t)為第i個研究第k組在t時間下的效應，Eplacebo為安慰劑效應，Edrug為藥物效應，ηistudy為試驗間變異，ηikarm和δik(t)分別為組別間變異和殘差變異，考慮不同研究的樣本量不同，兩者需都要經過樣本量校正（分別使用兩種變異乘以）。受數據所限，很多時候無法同時獲得各種變異的估算值，此時需要對變異進行簡化，例如在某些研究中可以將組間變異刪除，只考慮研究間變異和殘差。
其次，建立上述結構模型后，需要考察對以上參數有影響的協變量，包括種族、基因型、年齡、性別、體重、劑型、療效基線、病情、病程、合并用藥等，將這些協變量通過圖法、前進法（forward）或者后退法（backward）逐一引入到結構模型中，從而獲得不同因素下的藥效學特征參數，為個體化給藥方案的制定提供依據。
最后，需要對最終模型的可靠性和穩定性進行評價（見后）。當最終模型確定后，可以通過改變不同的條件來模擬不同的結果，為給藥方案制定、個性化給藥以及藥物研發決策提供依據。
3 模型評價
3.1 擬合優度
常用圖法表達，從圖 1-A和圖 1-B分別可以判斷觀測值與群體預測值、個體預測值的相關性，圖 1-C和圖 1-D用于判斷條件加權殘差（conditional weighted residual values，CWRES）與個體預測值、時間的相關性。當圖中的紅色回歸線和黑色標準線基本重合，且藍色散點均勻分布在兩條實線附近時，則可以認為模型擬合程度較好。
圖1
模型擬合優度評價圖
注：A. 觀察值vs. 群體預測值散點圖，B. 觀察值vs. 個體預測值散點圖，C. 加權誤差vs. 群體預測值散點圖，D. 條件權差vs. 采樣時間散點圖。圖A、B中的黑色線為標準線，紅色線為回歸線。
3.2 模型預測診斷圖
采用Bootstrap方法對試驗數據進行有放回的重新采樣（一般要求重復采樣次數不少于1?000次），并對每次抽樣所得樣本進行分析 [8]，通過VPC（visual predictive check）方法得到預測值的可信區間（confidence interval，CI），從而繪制模型預測診斷圖（圖 2），根據圖形判斷預測區間是否能基本涵蓋實測值，從而驗證模型的穩定性和預測能力 [9]。
圖2
模型預測診斷圖
注：紅色散點為實測值數據，紅色區間為預測值中位數的95%CI，上下兩條藍色陰影帶為預測值97.5和2.5百分位數的95%CI。
3.3 敏感性分析
采用刀切法（Jackknife），假設我們的MBMA分析中包含了n個不同的研究，我們每次從其中剔除1個研究的數據，對剩余數據重新進行參數估計，每次剔除可以得到一個參數估計值 [10]，從而可以得到n個不同的參數估計值，通過圖形法（圖 3）去考察剔除不同的研究數據對參數結果的影響程度。
圖3
刀切法的模型評價
Figure3.
注：橫坐標表示該次剔除的研究號，縱坐標為模型參數估計值。
4 研究現狀
MBMA需要使用專門的軟件進行分析，目前，最為公認的是NONMEM軟件。然而該軟件使用復雜，同時受制于制藥企業保護商業秘密的需要，國內外發表的MBMA研究相對較少（表 1），目前已發表的相關文章主要集中于MBMA分析方法學研究、藥物方案設計、藥物研發決策制定、不同藥物療效的比較以及解決臨床爭議問題。
表1
現階段MBMA研究列表
5 小結
總而言之，MBMA方法基于既往的研究文獻，通過數學建模的方法為臨床研究提供高等級的循證醫學證據，其可以應用于藥物臨床試驗的各個階段，幫助降低研發費用、縮短研發時間并且提高成功率。在臨床方案制定、藥物研發決策以及藥物療效指標比較等方面，MBMA方法都可以提供大量有價值的信息，但是相較于普通的Meta分析，MBMA分析計算復雜，對分析人員的專業技能要求較高，因此現階段國內外MBMA研究數量仍然較少，隨著MBMA分析方法的完善和普及，它會成為臨床研究的一個可靠且有效的方法工具。
