引用本文： 全淑燕, 張伶俐, 李幼平, 萬朝敏, 胡志強, 曾力楠, 黃亮. 我國兒童急需但缺乏的基本藥物劑型和規格的遴選. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(5): 497-504. doi: 10.7507/1672-2531.20160077 復制
目前我國兒童專用藥物品種少、兒童適宜的劑型規格缺乏、兒童臨床試驗基礎薄弱、兒科超說明書用藥現象明顯等一系列的兒童用藥問題突出 [1]，亟待采取措施予以解決。這一系列問題受到我國相關部委的高度重視，2014年，由國家衛生計生委聯合國家發展改革委、工業和信息化部、人力資源社會保障部、國家食品藥品監管總局、國家中醫藥局六部委聯合制定《關于保障兒童用藥的若干意見》（下文簡稱“意見”），意見提出加快兒童藥物申報審評，要求建立兒童藥物申報審評專門通道。
本文為遴選兒童用基本藥物系列研究之一，旨在遴選我國兒童急需但缺乏的基本藥物劑型和規格，為我國建立兒童藥物申報審評通道提供數據。
1 資料與方法
1.1 兒童用基本藥物品種、適宜劑型、適宜規格遴選標準
1.1.1 兒童用基本藥物品種遴選標準
因我國尚無國家兒童基本藥物目錄，故對比中國《國家基本藥物目錄》（2012年版）[2]與《WHO兒童基本藥物示范目錄》（第4版）（WHO Model List of Essential Medicines for Children，WHO EMLc） [3]、《中國國家處方集》（兒童版）（2013版）（Chinese National Formulary Chemicals and Biological Products for Children，CNFC） [4]，從中國《國家基本藥物目錄》中遴選出被《WHO兒童基本藥物示范目錄》或《中國國家處方集》（兒童版）收錄的藥物品種，作為中國《國家基本藥物目錄》中的兒童用基本藥物品種。
1.1.2 兒童用適宜劑型遴選標準
因全球尚無統一的兒童適宜劑型遴選標準，故依據WHO（2012） [5]和歐洲藥物管理局（2006）（European Medicines Agency，EMA） [6]兒童適宜制劑要求，來擬定兒童適宜劑型遴選標準（表 1）。
表1
兒童用適宜劑型遴選標準 [6]
1.1.3 兒童用適宜規格遴選標準
因全球尚無統一的兒童適宜規格遴選標準，故依據WHO EMLc中推薦的規格或藥品商品名注明為兒童專用制劑的規格或依據兒童臨床實踐指南用法、用量及療程推算的規格，來擬定兒童適宜規格遴選標準。
1.2 臨床需求類型分類、需求程度分級標準
1.2.1 臨床需求類型分類標準
將兒童用藥物劑型、規格國內需求分為A、B、C、D四類。針對同一藥品品種，A類：國外的劑型、規格均優于國內；B類：國外的劑型優于國內，但規格不優于國內；C類：國外的規格優于國內，但劑型不優于國內；D類：國外的劑型和規格均不優于國內（圖 1）。
圖1
臨床需求類型分類圖
1.2.2 臨床需求程度分級標準
綜合臨床需求類型與急需率（在全國調研結果中，藥物某劑型、規格被選為急需的次數占被調查總次數的比例）結果將兒童用藥物劑型、規格國內臨床需求程度分為四個等級，由強到弱依次為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。
Ⅰ級：十分急需，定義為臨床常用且國內尚無可替代的品種和劑型，其需求類型為A類、急需率≥ 75%，用紅色表示。Ⅱ級：急需，定義為臨床常用且國外劑型、規格比國內有明顯優勢，其需求類型為A類、急需率25%～75%或需求類型為B類、急需率≥ 50%；或需求類型為C類、急需率≥ 75%，用橙色表示。Ⅲ級：一般急需，定義為臨床有需求且國外劑型、規格比國內有一定優勢，其需求類型為A、急需率≤ 25%；或需求類型為B類、急需率為25%～50%；或需求類型為C類、急需率為25%～75%，用黃色表示。Ⅳ級：無需求，定義為國外劑型、規格比國內沒有優勢，其需求類型為B類、急需率≤ 25%，或需求類型為C類、急需率≤ 25%，或需求類型為D類，用綠色表示（圖 2）。
圖2
臨床需求程度分級方法
可知，藥物品種及其對應劑型、規格需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級為臨床有需求，Ⅳ級為臨床無需求。臨床有需求的品規中，Ⅰ、Ⅱ級為十分急需或急需，Ⅲ級為一般急需。故本研究分別描述分析需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級和Ⅰ、Ⅱ級的品規。
1.3 遴選流程
基于中國《國家基本藥物目錄》（National Essential Medicine List，NEML）（2012年版）的藥物品種 [2]，依據兒童用基本藥物品種遴選標準遴選出兒童用基本藥物品種；系統檢索中國國家食品藥品監督管理總局（China Food And Drug Administration，CFDA）官方網站和美國、加拿大、歐盟、英國、澳大利亞、以色列藥品注冊信息官方網站獲取國內外上市的藥品劑型、規格，并比較分析，遴選出兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏劑型、規格；依據兒童適宜劑型、規格遴選標準，遴選兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜的劑型、規格；使用專家咨詢法遴選兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，專家咨詢法分兩輪，第一輪為全國調研，第二輪為專家委員會咨詢（圖 3）。
圖3
遴選流程圖
1.3.1 全國調研
根據各省/自治區/直轄市人均國內生產總值（Gross Domestic Product，GDP），在全國范圍內選取GDP排序在高、中、低三個水平的13個省/自治區/直轄市，包括東部的北京、廣東、浙江、山東，中部的黑龍江、河南，西部的四川、內蒙古、貴州、江西、青海、廣西、陜西；各省/自治區/直轄市選取8家醫療機構，包括三級醫療機構、二級醫療機構、社區服務中心和鄉鎮衛生院各2家，共104家，每省選取的2家三級醫療機構包含1家綜合醫院和1家兒童專科醫院、2家二級醫療機構選擇綜合實力較強的綜合醫院或兒童專科醫院或婦幼保健院。采用問卷調查的方式進行，將國外上市但國內缺乏、兒童適宜的品規按藥物品種歸類形成調查問卷，以三級和二級醫療機構具有高級職稱的兒科臨床醫師，社區服務中心和鄉鎮衛生院的兒科臨床醫師或擅長兒科的全科醫師為調研對象，調查藥物品規的需求情況，以急需率表示。
1.3.2 專家委員會咨詢
專家委員會組成共12人，其中高級職稱和中級職稱各6人。專業包括：藥學，兒科學（包括兒童感染、兒童血液、兒童心血管、兒童神經）、口腔醫學、放射醫學、皮膚與性病學。專家委員會職責：對按標準形成的藥物品規的原需求程度進行升級或降級調整。
1.4 統計分析
主要采用定性描述和定量分析的方法。用Excel 2007軟件整理分析數據，主要采用頻數和構成比描述統計指標。
2 結果
2.1 兒童用基本藥物品種
《國家基本藥物目錄》含化學藥品和生物制品共317個，根據兒童用基本藥物品種遴選標準從中遴選出兒童可用品種254個（80.13%），涉及藥理作用類別25個。其中，抗微生物藥39種（15.35%），數量居首位；其次為心血管系統用藥和抗腫瘤藥，數量分別為25種（9.84%）和24種（9.45%）；耳鼻喉科用藥數量最少，僅氧氟沙星1種（表 2）。
表2
兒童可用基本藥物品種類別分布
2.2 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏的劑型、規格
對比兒童用基本藥物分別在國內和國外（美國、加拿大、歐盟、英國、澳大利亞和以色列）上市的劑型、規格，遴選出國外上市但國內缺乏的劑型、規格，含藥物品種216種（占基藥化學生物藥總數68.13%），劑型807個、規格2 012個。藥物品種較兒童用基本藥物品種減少38個，原因可能是：① 20個品種國外未上市或已停產；② 18個品種國內外劑型、規格無差異。
2.3 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜的劑型、規格
根據兒童適宜劑型、規格遴選標準，從兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏的劑型、規格中遴選出兒童適宜的劑型、規格，含藥物品種117個（占基藥化學生物藥總數31.54%），劑型205個、規格332個，較兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏劑型、規格減少96個品種，原因可能是：這些品種的劑型、規格均不適于兒童使用。
2.4 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格
2.4.1 問卷回收情況
全國13個省/自治區/直轄市，共104家醫療機構，兒童專科醫院占22%，兒科醫師占81%，每家醫療機構填寫1份調查問卷，共返回問卷103份，回收率99%。合格問卷100份，合格率97%；不合格問卷3份，其中2份問卷填報人不符合要求，1份問卷不符合填報要求（表 3）。
表3
問卷回收基本情況（按省/自治區/直轄市統計）
2.4.2 藥物品種分析
需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含藥物品種61個（占基藥化學生物藥總數19.24%），分屬17個藥理作用類別。其中，心血管系統用藥9個（15%），數目居首位；其次是抗微生物藥8個（13%）；皮膚科用藥、調節水、電解質及酸堿平衡藥、解毒藥、泌尿系統用藥、眼科用藥、診斷用藥、抗變態反應藥數目最少，均為1個（2%）。
需求程度為Ⅰ、Ⅱ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含藥品品種22個（占基藥化學生物藥總數6.94%），分屬12個藥理作用類別。其中，心血管系統用藥5個（23%），數目居首位；其次是治療精神障礙藥3個（14%）；激素及影響內分泌藥、血液系統用藥、鎮痛解熱抗炎藥、皮膚科用藥、眼科用藥藥品品種數目最少，均為0個（0%）（圖 4）。
圖4
藥物品種的藥理作用類別分布
2.4.3 藥物劑型分析
需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含藥物劑型20種。其中，口服溶液涉及32個品規（29%），數目居首位；其次為口服混懸劑和注射液，分別涉及16個品規（14%）和15個品規（13%）。
需求程度為Ⅰ、Ⅱ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含藥物劑型12種。其中，注射液涉及7個品規（26%），數目居首位；其次是口服溶液劑和口服混懸劑，分別涉及5個品規（19%）和4個品規（15%）；軟膏、粉霧劑、膠囊、片、眼用乳劑最少，品規均為0個（0%）（圖 5）。分析原因可能為：目前兒科臨床口服制劑仍以普通片劑為主，缺乏便于分劑量的液體制劑，同時缺乏適宜規格的注射液，尤其腎上腺素、納洛酮等用于急救的藥品，小規格注射液使用較粉針劑方便（圖 5）。
圖5
藥物劑型分布
2.4.4 需求類型分析
需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含品規112個，其中A類59個（53%）、B類34個（30%）、C類18個（16%）、D類1個（1%），由臨床需求類型分類標準可知，國外已上市的劑型或規格均優于國內的品規占到99%。
需求程度為Ⅰ、Ⅱ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含品規27個，其中A類13個（48%），B類6個（22%），C類8個（30%），無D類（圖 6）。
圖6
需求類型分布
2.4.5 需求程度分析
需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含品規112個，其中Ⅰ級0個（0%），Ⅱ級27個（24%），Ⅲ級85個（76%）（圖 7）。
圖7
需求程度構成
需求程度為Ⅰ、Ⅱ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含品規27個，均為Ⅱ級需求（圖 7）。其中，針對同一藥物品種，國內無相應給藥途徑的品規8個（29.6%），如碘海醇，國內僅有注射液上市，為腸外給藥途徑，本研究遴選出了適用于上消化道造影的碘海醇口服溶液和適用于下消化道造影的碘海醇灌腸劑，分別為口服給藥和直腸給藥，開發已有藥物品種的新且適宜兒童使用的給藥途徑，可避免超說明書用藥風險，提高療效和安全性等現實意義。針對同一藥物品種，國內缺乏兒童專用的劑型品規13個（48.2%），如呋塞米，國內有片劑上市，本研究遴選出了口服溶液，兩者均為口服給藥途徑，但臨床指南推薦使用呋塞米定量口服液體制劑，因其可以準確分劑量，方便兒童使用，提高患者依從性。針對同一藥物品種的相同劑型，國內缺乏兒童專用規格的品規6個（22.2%），如腎上腺素，國內有注射劑（0.5 mg/0.5 mL和1 mg/1 mL）上市，本研究遴選出了注射液（0.1 mg/1 mL），因腎上腺為最常用的急救藥品之一，其小規格注射液可為兒科臨床配置提供便利，較少藥品浪費。
2.4.6 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格與我國兒童疾病負擔
本研究獲得兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格112個，Ⅰ級0個（0%），Ⅱ級27個（24%），Ⅲ級85個（76%），對比《2013中國衛生統計年鑒》數據 [7]，與我國2012年15歲以下兒童疾病負擔存在差異（圖 8）。按死亡率計，腫瘤排在我國兒童疾病負擔前3位，在城市和農村中分別排第3位和第2位，本研究遴選的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的品規僅3個。循環系統疾病和內分泌、營養和代謝疾病負在我國城市和農村兒童疾病負擔均排第5位和第7位，較腫瘤更輕，但本研究分別遴選出15和13個品規，比腫瘤品規多。出現該結果的原因可能為本研究的藥物品種來源于國家基本藥物目錄，而我們前期研究顯示我國國家基本藥物目錄尚不能滿足兒童疾病需求 [8]。
圖8
兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型規格與我國兒童疾病負擔比較
3 討論
3.1 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜臨床急需藥物劑型、規格遴選方法
目前國內外均未出臺任何準確定義兒童用基本藥物品種、適宜劑型、適宜規格的官方文件，本研究自擬了兒童用基本藥物品種、適宜劑型、規格遴選標準，自擬標準首先基于WHO、EMA、CNFC等國內、外權威機構文獻，經專家委員會商議，形成初擬標準，經預試驗調試，再次組織專家委員會商議，形成最終遴選標準。為更好反映臨床需求，本研究自擬了臨床需求類型分類、需求程度分級標準，如紅霉素口服干混懸劑（25 mg/mL），雖然問卷調查結果顯示，急需率高達61%，按急需率排序，位于前三位，但國內已有小規格咀嚼片、口腔崩解片等可用于兒童，劑型、規格上均無優勢，按遴選標準，該藥物需求類型為D類，需求程度為Ⅳ級，即無需求，最終不納入。以上自擬標準均可為同類研究提供標準參考，為進一步探索制訂中國兒童基本藥物目錄提供方法學參考。
3.2 建議基于我國兒童疾病負擔，制訂兒童用基本藥物目錄或在制定國家基本藥物目錄時單獨考慮兒童疾病負擔及其用藥需求，并在基本藥物目錄中標注兒童使用品種、劑型、規格，以更好的考慮兒童用藥需求
本研究獲得的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格與我國2012年15歲以下兒童疾病負擔 [7]存在差異。基本藥物目錄是滿足人們衛生保健需求的優選藥物，能在任何時間以足夠數量、適宜劑型、可保證的質量及個人和社會皆可承擔的價格保證供應 [9]，因此基本藥物目錄應基于疾病負擔制訂 [8]。遺憾的是，我們前期研究顯示：我國2012版國家基本藥物目錄與我國兒童疾病負擔（以傷殘調整生命年計）存在差異，可能是因為2012版國家基本藥物目錄非針對兒童使用。綜上，建議基于我國兒童疾病負擔，制訂兒童用基本藥物目錄或在制定國家基本藥物目錄時單獨考慮兒童疾病負擔及其用藥需求，并在基本藥物目錄中標注兒童使用品種、劑型、規格，以更好的考慮兒童用藥需求，保障兒童可獲得價格可負擔、劑型規格適宜、且質量和供應有保障的藥物，并最終使兒童用藥更加安全、有效、經濟、且使用方便。
3.3 遴選國內已上市但采購困難的兒童用藥清單，制定相應對策，解決其“采購難”的問題
研究過程中我們發現部分兒童藥品雖在國內已上市存在采購困難，可能原因如下：① 價格低、利潤低，廠家沒有生產動力，如復方磺胺甲惡唑注射液；② 受眾少（使用患者人群少）、用量極少，廠家沒有生產動力，如巰嘌呤片劑；③ 生產企業少導致供應緊張，如對氨基水楊酸鈉腸溶片；④ 原料供應不足：如促腎上腺皮質激素；⑤ 購買渠道復雜，如吡喹酮片劑不可醫療機構直接購買，需持醫療機構證明至寄生蟲病研究所購買。因此，建議由國家藥品監管部門遴選出已上市、難采購的兒童用藥清單，針對其“難采購”原因，制訂政策、措施，鼓勵生產與供應。
2015年，國家衛計委發布“國家衛生計生委辦公廳關于進一步加強醫療機構兒童用藥配備使用工作的通知”，提出各地可參照國家衛計委委托行業協會、學術團體公布的婦兒專科非專利藥品遴選原則和示范藥品，合理確定本地區藥品的范圍和具體劑型、規格，直接掛網采購，滿足兒科臨床需求。
3.4 建立兒童藥物監測網絡
由國家政府組織發起的促進兒童藥物研發、生產、使用與監測的相關行動，可提高社會各界對兒童藥物的關注，例如WHO及全球多個發達國家均制訂了促進兒童用藥的政策或措施 [10, 11]。WHO在其Make Medicine Better for Children行動中提出，促進兒童藥物可及的措施之一是：建立由監管機構負責的兒童藥物監測網絡（Paediatric Medicines Regulatory Network）。1997年起美國FDA要求制藥企業每年提交藥品和生物制品的安全性、效能等資料，在互聯網上公示、記入聯邦公報（Federal Register）并定期向國會報告，以便公眾及時了解兒童藥品上市后的使用情況 [11]。
目前，我國尚無兒童專屬用藥監測網絡。六部委意見中指出“開展臨床使用綜合評價。在全國范圍內遴選具有醫、教、研、防綜合優勢的兒童專科醫院和兒科中醫藥診療水平較高的中醫醫院，建立健全兒童臨床用藥綜合評價體系。以基本藥物為重點，建立兒童用藥臨床數據庫，整理分析各地兒童用藥用法用量、療效、藥代動力學及配伍相互作用數據，定期開展綜合評價”。
2012年4月，合理用藥國際網絡（INRUD）中國中心組成立了高風險用藥人群藥物管理小組，重點關注兒童、孕產婦與老人這三大最高用藥風險人群的用藥問題，現已有代表我國7個不同經濟發展水平和不同地域的成員單位73家，可承擔監測我國兒童藥物使用情況的工作。期望可基于該網絡監測和研究數據，來完善和擴展上市藥品強制再注冊標準和要求。
3.5 本研究的局限性
在檢索國外數據庫獲取兒童用基本藥物國外上市的劑型規格時，因語言及網站域名限制，僅檢索了美國、加拿大、歐盟、英國、澳大利亞、以色列6國藥品注冊官方網站，國外數據可能會存在漏檢，但該6個網站已涵蓋歐洲、美洲、亞洲的主要藥品生產國，能代表國外已上市劑型、規格現狀。
3.6 結論
獲得了兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格112個，Ⅰ級需求（即十分急需）0個，Ⅱ級需求（即急需）27個，Ⅲ級需求（即一般急需）85個。推薦將需求程度Ⅱ級的27個藥物劑型規格納入快速審評通道，加速當前國內較為急需的兒童藥物的研發、生產。
目前我國兒童專用藥物品種少、兒童適宜的劑型規格缺乏、兒童臨床試驗基礎薄弱、兒科超說明書用藥現象明顯等一系列的兒童用藥問題突出 [1]，亟待采取措施予以解決。這一系列問題受到我國相關部委的高度重視，2014年，由國家衛生計生委聯合國家發展改革委、工業和信息化部、人力資源社會保障部、國家食品藥品監管總局、國家中醫藥局六部委聯合制定《關于保障兒童用藥的若干意見》（下文簡稱“意見”），意見提出加快兒童藥物申報審評，要求建立兒童藥物申報審評專門通道。
本文為遴選兒童用基本藥物系列研究之一，旨在遴選我國兒童急需但缺乏的基本藥物劑型和規格，為我國建立兒童藥物申報審評通道提供數據。
1 資料與方法
1.1 兒童用基本藥物品種、適宜劑型、適宜規格遴選標準
1.1.1 兒童用基本藥物品種遴選標準
因我國尚無國家兒童基本藥物目錄，故對比中國《國家基本藥物目錄》（2012年版）[2]與《WHO兒童基本藥物示范目錄》（第4版）（WHO Model List of Essential Medicines for Children，WHO EMLc） [3]、《中國國家處方集》（兒童版）（2013版）（Chinese National Formulary Chemicals and Biological Products for Children，CNFC） [4]，從中國《國家基本藥物目錄》中遴選出被《WHO兒童基本藥物示范目錄》或《中國國家處方集》（兒童版）收錄的藥物品種，作為中國《國家基本藥物目錄》中的兒童用基本藥物品種。
1.1.2 兒童用適宜劑型遴選標準
因全球尚無統一的兒童適宜劑型遴選標準，故依據WHO（2012） [5]和歐洲藥物管理局（2006）（European Medicines Agency，EMA） [6]兒童適宜制劑要求，來擬定兒童適宜劑型遴選標準（表 1）。
表1
兒童用適宜劑型遴選標準 [6]
1.1.3 兒童用適宜規格遴選標準
因全球尚無統一的兒童適宜規格遴選標準，故依據WHO EMLc中推薦的規格或藥品商品名注明為兒童專用制劑的規格或依據兒童臨床實踐指南用法、用量及療程推算的規格，來擬定兒童適宜規格遴選標準。
1.2 臨床需求類型分類、需求程度分級標準
1.2.1 臨床需求類型分類標準
將兒童用藥物劑型、規格國內需求分為A、B、C、D四類。針對同一藥品品種，A類：國外的劑型、規格均優于國內；B類：國外的劑型優于國內，但規格不優于國內；C類：國外的規格優于國內，但劑型不優于國內；D類：國外的劑型和規格均不優于國內（圖 1）。
圖1
臨床需求類型分類圖
1.2.2 臨床需求程度分級標準
綜合臨床需求類型與急需率（在全國調研結果中，藥物某劑型、規格被選為急需的次數占被調查總次數的比例）結果將兒童用藥物劑型、規格國內臨床需求程度分為四個等級，由強到弱依次為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。
Ⅰ級：十分急需，定義為臨床常用且國內尚無可替代的品種和劑型，其需求類型為A類、急需率≥ 75%，用紅色表示。Ⅱ級：急需，定義為臨床常用且國外劑型、規格比國內有明顯優勢，其需求類型為A類、急需率25%～75%或需求類型為B類、急需率≥ 50%；或需求類型為C類、急需率≥ 75%，用橙色表示。Ⅲ級：一般急需，定義為臨床有需求且國外劑型、規格比國內有一定優勢，其需求類型為A、急需率≤ 25%；或需求類型為B類、急需率為25%～50%；或需求類型為C類、急需率為25%～75%，用黃色表示。Ⅳ級：無需求，定義為國外劑型、規格比國內沒有優勢，其需求類型為B類、急需率≤ 25%，或需求類型為C類、急需率≤ 25%，或需求類型為D類，用綠色表示（圖 2）。
圖2
臨床需求程度分級方法
可知，藥物品種及其對應劑型、規格需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級為臨床有需求，Ⅳ級為臨床無需求。臨床有需求的品規中，Ⅰ、Ⅱ級為十分急需或急需，Ⅲ級為一般急需。故本研究分別描述分析需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級和Ⅰ、Ⅱ級的品規。
1.3 遴選流程
基于中國《國家基本藥物目錄》（National Essential Medicine List，NEML）（2012年版）的藥物品種 [2]，依據兒童用基本藥物品種遴選標準遴選出兒童用基本藥物品種；系統檢索中國國家食品藥品監督管理總局（China Food And Drug Administration，CFDA）官方網站和美國、加拿大、歐盟、英國、澳大利亞、以色列藥品注冊信息官方網站獲取國內外上市的藥品劑型、規格，并比較分析，遴選出兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏劑型、規格；依據兒童適宜劑型、規格遴選標準，遴選兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜的劑型、規格；使用專家咨詢法遴選兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，專家咨詢法分兩輪，第一輪為全國調研，第二輪為專家委員會咨詢（圖 3）。
圖3
遴選流程圖
1.3.1 全國調研
根據各省/自治區/直轄市人均國內生產總值（Gross Domestic Product，GDP），在全國范圍內選取GDP排序在高、中、低三個水平的13個省/自治區/直轄市，包括東部的北京、廣東、浙江、山東，中部的黑龍江、河南，西部的四川、內蒙古、貴州、江西、青海、廣西、陜西；各省/自治區/直轄市選取8家醫療機構，包括三級醫療機構、二級醫療機構、社區服務中心和鄉鎮衛生院各2家，共104家，每省選取的2家三級醫療機構包含1家綜合醫院和1家兒童專科醫院、2家二級醫療機構選擇綜合實力較強的綜合醫院或兒童專科醫院或婦幼保健院。采用問卷調查的方式進行，將國外上市但國內缺乏、兒童適宜的品規按藥物品種歸類形成調查問卷，以三級和二級醫療機構具有高級職稱的兒科臨床醫師，社區服務中心和鄉鎮衛生院的兒科臨床醫師或擅長兒科的全科醫師為調研對象，調查藥物品規的需求情況，以急需率表示。
1.3.2 專家委員會咨詢
專家委員會組成共12人，其中高級職稱和中級職稱各6人。專業包括：藥學，兒科學（包括兒童感染、兒童血液、兒童心血管、兒童神經）、口腔醫學、放射醫學、皮膚與性病學。專家委員會職責：對按標準形成的藥物品規的原需求程度進行升級或降級調整。
1.4 統計分析
主要采用定性描述和定量分析的方法。用Excel 2007軟件整理分析數據，主要采用頻數和構成比描述統計指標。
2 結果
2.1 兒童用基本藥物品種
《國家基本藥物目錄》含化學藥品和生物制品共317個，根據兒童用基本藥物品種遴選標準從中遴選出兒童可用品種254個（80.13%），涉及藥理作用類別25個。其中，抗微生物藥39種（15.35%），數量居首位；其次為心血管系統用藥和抗腫瘤藥，數量分別為25種（9.84%）和24種（9.45%）；耳鼻喉科用藥數量最少，僅氧氟沙星1種（表 2）。
表2
兒童可用基本藥物品種類別分布
2.2 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏的劑型、規格
對比兒童用基本藥物分別在國內和國外（美國、加拿大、歐盟、英國、澳大利亞和以色列）上市的劑型、規格，遴選出國外上市但國內缺乏的劑型、規格，含藥物品種216種（占基藥化學生物藥總數68.13%），劑型807個、規格2 012個。藥物品種較兒童用基本藥物品種減少38個，原因可能是：① 20個品種國外未上市或已停產；② 18個品種國內外劑型、規格無差異。
2.3 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜的劑型、規格
根據兒童適宜劑型、規格遴選標準，從兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏的劑型、規格中遴選出兒童適宜的劑型、規格，含藥物品種117個（占基藥化學生物藥總數31.54%），劑型205個、規格332個，較兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏劑型、規格減少96個品種，原因可能是：這些品種的劑型、規格均不適于兒童使用。
2.4 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格
2.4.1 問卷回收情況
全國13個省/自治區/直轄市，共104家醫療機構，兒童專科醫院占22%，兒科醫師占81%，每家醫療機構填寫1份調查問卷，共返回問卷103份，回收率99%。合格問卷100份，合格率97%；不合格問卷3份，其中2份問卷填報人不符合要求，1份問卷不符合填報要求（表 3）。
表3
問卷回收基本情況（按省/自治區/直轄市統計）
2.4.2 藥物品種分析
需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含藥物品種61個（占基藥化學生物藥總數19.24%），分屬17個藥理作用類別。其中，心血管系統用藥9個（15%），數目居首位；其次是抗微生物藥8個（13%）；皮膚科用藥、調節水、電解質及酸堿平衡藥、解毒藥、泌尿系統用藥、眼科用藥、診斷用藥、抗變態反應藥數目最少，均為1個（2%）。
需求程度為Ⅰ、Ⅱ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含藥品品種22個（占基藥化學生物藥總數6.94%），分屬12個藥理作用類別。其中，心血管系統用藥5個（23%），數目居首位；其次是治療精神障礙藥3個（14%）；激素及影響內分泌藥、血液系統用藥、鎮痛解熱抗炎藥、皮膚科用藥、眼科用藥藥品品種數目最少，均為0個（0%）（圖 4）。
圖4
藥物品種的藥理作用類別分布
2.4.3 藥物劑型分析
需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含藥物劑型20種。其中，口服溶液涉及32個品規（29%），數目居首位；其次為口服混懸劑和注射液，分別涉及16個品規（14%）和15個品規（13%）。
需求程度為Ⅰ、Ⅱ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含藥物劑型12種。其中，注射液涉及7個品規（26%），數目居首位；其次是口服溶液劑和口服混懸劑，分別涉及5個品規（19%）和4個品規（15%）；軟膏、粉霧劑、膠囊、片、眼用乳劑最少，品規均為0個（0%）（圖 5）。分析原因可能為：目前兒科臨床口服制劑仍以普通片劑為主，缺乏便于分劑量的液體制劑，同時缺乏適宜規格的注射液，尤其腎上腺素、納洛酮等用于急救的藥品，小規格注射液使用較粉針劑方便（圖 5）。
圖5
藥物劑型分布
2.4.4 需求類型分析
需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含品規112個，其中A類59個（53%）、B類34個（30%）、C類18個（16%）、D類1個（1%），由臨床需求類型分類標準可知，國外已上市的劑型或規格均優于國內的品規占到99%。
需求程度為Ⅰ、Ⅱ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含品規27個，其中A類13個（48%），B類6個（22%），C類8個（30%），無D類（圖 6）。
圖6
需求類型分布
2.4.5 需求程度分析
需求程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含品規112個，其中Ⅰ級0個（0%），Ⅱ級27個（24%），Ⅲ級85個（76%）（圖 7）。
圖7
需求程度構成
需求程度為Ⅰ、Ⅱ級的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格，含品規27個，均為Ⅱ級需求（圖 7）。其中，針對同一藥物品種，國內無相應給藥途徑的品規8個（29.6%），如碘海醇，國內僅有注射液上市，為腸外給藥途徑，本研究遴選出了適用于上消化道造影的碘海醇口服溶液和適用于下消化道造影的碘海醇灌腸劑，分別為口服給藥和直腸給藥，開發已有藥物品種的新且適宜兒童使用的給藥途徑，可避免超說明書用藥風險，提高療效和安全性等現實意義。針對同一藥物品種，國內缺乏兒童專用的劑型品規13個（48.2%），如呋塞米，國內有片劑上市，本研究遴選出了口服溶液，兩者均為口服給藥途徑，但臨床指南推薦使用呋塞米定量口服液體制劑，因其可以準確分劑量，方便兒童使用，提高患者依從性。針對同一藥物品種的相同劑型，國內缺乏兒童專用規格的品規6個（22.2%），如腎上腺素，國內有注射劑（0.5 mg/0.5 mL和1 mg/1 mL）上市，本研究遴選出了注射液（0.1 mg/1 mL），因腎上腺為最常用的急救藥品之一，其小規格注射液可為兒科臨床配置提供便利，較少藥品浪費。
2.4.6 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格與我國兒童疾病負擔
本研究獲得兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格112個，Ⅰ級0個（0%），Ⅱ級27個（24%），Ⅲ級85個（76%），對比《2013中國衛生統計年鑒》數據 [7]，與我國2012年15歲以下兒童疾病負擔存在差異（圖 8）。按死亡率計，腫瘤排在我國兒童疾病負擔前3位，在城市和農村中分別排第3位和第2位，本研究遴選的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的品規僅3個。循環系統疾病和內分泌、營養和代謝疾病負在我國城市和農村兒童疾病負擔均排第5位和第7位，較腫瘤更輕，但本研究分別遴選出15和13個品規，比腫瘤品規多。出現該結果的原因可能為本研究的藥物品種來源于國家基本藥物目錄，而我們前期研究顯示我國國家基本藥物目錄尚不能滿足兒童疾病需求 [8]。
圖8
兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型規格與我國兒童疾病負擔比較
3 討論
3.1 兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜臨床急需藥物劑型、規格遴選方法
目前國內外均未出臺任何準確定義兒童用基本藥物品種、適宜劑型、適宜規格的官方文件，本研究自擬了兒童用基本藥物品種、適宜劑型、規格遴選標準，自擬標準首先基于WHO、EMA、CNFC等國內、外權威機構文獻，經專家委員會商議，形成初擬標準，經預試驗調試，再次組織專家委員會商議，形成最終遴選標準。為更好反映臨床需求，本研究自擬了臨床需求類型分類、需求程度分級標準，如紅霉素口服干混懸劑（25 mg/mL），雖然問卷調查結果顯示，急需率高達61%，按急需率排序，位于前三位，但國內已有小規格咀嚼片、口腔崩解片等可用于兒童，劑型、規格上均無優勢，按遴選標準，該藥物需求類型為D類，需求程度為Ⅳ級，即無需求，最終不納入。以上自擬標準均可為同類研究提供標準參考，為進一步探索制訂中國兒童基本藥物目錄提供方法學參考。
3.2 建議基于我國兒童疾病負擔，制訂兒童用基本藥物目錄或在制定國家基本藥物目錄時單獨考慮兒童疾病負擔及其用藥需求，并在基本藥物目錄中標注兒童使用品種、劑型、規格，以更好的考慮兒童用藥需求
本研究獲得的兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格與我國2012年15歲以下兒童疾病負擔 [7]存在差異。基本藥物目錄是滿足人們衛生保健需求的優選藥物，能在任何時間以足夠數量、適宜劑型、可保證的質量及個人和社會皆可承擔的價格保證供應 [9]，因此基本藥物目錄應基于疾病負擔制訂 [8]。遺憾的是，我們前期研究顯示：我國2012版國家基本藥物目錄與我國兒童疾病負擔（以傷殘調整生命年計）存在差異，可能是因為2012版國家基本藥物目錄非針對兒童使用。綜上，建議基于我國兒童疾病負擔，制訂兒童用基本藥物目錄或在制定國家基本藥物目錄時單獨考慮兒童疾病負擔及其用藥需求，并在基本藥物目錄中標注兒童使用品種、劑型、規格，以更好的考慮兒童用藥需求，保障兒童可獲得價格可負擔、劑型規格適宜、且質量和供應有保障的藥物，并最終使兒童用藥更加安全、有效、經濟、且使用方便。
3.3 遴選國內已上市但采購困難的兒童用藥清單，制定相應對策，解決其“采購難”的問題
研究過程中我們發現部分兒童藥品雖在國內已上市存在采購困難，可能原因如下：① 價格低、利潤低，廠家沒有生產動力，如復方磺胺甲惡唑注射液；② 受眾少（使用患者人群少）、用量極少，廠家沒有生產動力，如巰嘌呤片劑；③ 生產企業少導致供應緊張，如對氨基水楊酸鈉腸溶片；④ 原料供應不足：如促腎上腺皮質激素；⑤ 購買渠道復雜，如吡喹酮片劑不可醫療機構直接購買，需持醫療機構證明至寄生蟲病研究所購買。因此，建議由國家藥品監管部門遴選出已上市、難采購的兒童用藥清單，針對其“難采購”原因，制訂政策、措施，鼓勵生產與供應。
2015年，國家衛計委發布“國家衛生計生委辦公廳關于進一步加強醫療機構兒童用藥配備使用工作的通知”，提出各地可參照國家衛計委委托行業協會、學術團體公布的婦兒專科非專利藥品遴選原則和示范藥品，合理確定本地區藥品的范圍和具體劑型、規格，直接掛網采購，滿足兒科臨床需求。
3.4 建立兒童藥物監測網絡
由國家政府組織發起的促進兒童藥物研發、生產、使用與監測的相關行動，可提高社會各界對兒童藥物的關注，例如WHO及全球多個發達國家均制訂了促進兒童用藥的政策或措施 [10, 11]。WHO在其Make Medicine Better for Children行動中提出，促進兒童藥物可及的措施之一是：建立由監管機構負責的兒童藥物監測網絡（Paediatric Medicines Regulatory Network）。1997年起美國FDA要求制藥企業每年提交藥品和生物制品的安全性、效能等資料，在互聯網上公示、記入聯邦公報（Federal Register）并定期向國會報告，以便公眾及時了解兒童藥品上市后的使用情況 [11]。
目前，我國尚無兒童專屬用藥監測網絡。六部委意見中指出“開展臨床使用綜合評價。在全國范圍內遴選具有醫、教、研、防綜合優勢的兒童專科醫院和兒科中醫藥診療水平較高的中醫醫院，建立健全兒童臨床用藥綜合評價體系。以基本藥物為重點，建立兒童用藥臨床數據庫，整理分析各地兒童用藥用法用量、療效、藥代動力學及配伍相互作用數據，定期開展綜合評價”。
2012年4月，合理用藥國際網絡（INRUD）中國中心組成立了高風險用藥人群藥物管理小組，重點關注兒童、孕產婦與老人這三大最高用藥風險人群的用藥問題，現已有代表我國7個不同經濟發展水平和不同地域的成員單位73家，可承擔監測我國兒童藥物使用情況的工作。期望可基于該網絡監測和研究數據，來完善和擴展上市藥品強制再注冊標準和要求。
3.5 本研究的局限性
在檢索國外數據庫獲取兒童用基本藥物國外上市的劑型規格時，因語言及網站域名限制，僅檢索了美國、加拿大、歐盟、英國、澳大利亞、以色列6國藥品注冊官方網站，國外數據可能會存在漏檢，但該6個網站已涵蓋歐洲、美洲、亞洲的主要藥品生產國，能代表國外已上市劑型、規格現狀。
3.6 結論
獲得了兒童用基本藥物國外上市但國內缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規格112個，Ⅰ級需求（即十分急需）0個，Ⅱ級需求（即急需）27個，Ⅲ級需求（即一般急需）85個。推薦將需求程度Ⅱ級的27個藥物劑型規格納入快速審評通道，加速當前國內較為急需的兒童藥物的研發、生產。
