為進一步讓中國的指南制定者、臨床醫生、衛生政策制定者以及相關研究人員深入了解和恰當使用世界衛生組織（WHO）指南，GRADE中國中心聯合WHO指南評審委員會（GRC）圍繞WHO指南的制定方法、評審原則和結構內容撰寫了三篇系列文章。本文是本系列的第三篇，以《使用抗逆轉錄病毒藥物治療和預防艾滋病毒感染合并指南》、《丙肝患者篩查、護理、治療指南》為例對WHO指南內容進行解讀。
引用本文： 丁泓帆, 肖淑君, 楊楠, 鄧圍, 李樂, 王琪, 王小琴, 吳瓊芳, 韋當, 姚亮, 陳耀龍, 楊克虎. WHO指南實例解讀. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(4): 482-487. doi: 10.7507/1672-2531.20160074 復制
1 背景
本文是GRADE中國中心聯合WHO指南評審委員會（Guidelines Review Committee，GRC）圍繞WHO指南的制定方法、評審原則和結構內容撰寫的三篇系列文章 [1, 2]的第三篇，基于WHO指南制定的流程和步驟，以《使用抗逆轉錄病毒藥物治療和預防艾滋病毒感染合并指南》（Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV Infection,以下簡稱“艾滋病指南”） [3]和《丙肝患者篩查、護理、治療指南》（Guidelines for the Screening,Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection,以下簡稱“丙肝指南”） [4]為例進行解讀。
2008年，WHO發布了第一版指南制定手冊 [5]，隨著指南制定方法學的不斷完善和發展，WHO分別于2010年 [6]、2012年 [7]、2014年 [8]對手冊進行更新。WHO的每一部指南均需嚴格遵循最新的《WHO指南制定手冊》制定、傳播、實施和評估，本文遴選了兩部當前在各自領域高質量的指南進行介紹和解讀，使讀者更加清楚地了解指南制定流程。
WHO于2013年制定了第一部WHO艾滋病指南 [3]，分為臨床、服務和規劃三個方面，旨在為艾滋病的診斷、保健及應用抗逆轉錄病毒（anti-retroviral，ARV）藥物預防和治療提供指導。指南共分為11個章節：前四章為介紹性章節，包括指南的背景、目的、原則、制定方法和推薦意見的呈現格式；第五、六和七章介紹了不同人群應用ARV藥物的臨床推薦，第八章總結了艾滋病相關的機會性感染、合并感染和疾病的管理和預防方法；第九章提供了服務實施的指導以加強艾滋病保健的整個流程以及如何整合ARV藥物使用到衛生保健體系中；第十章和第十一章針對國家層面的決策者和規劃者，在其采用和實施臨床及服務指南時提供規劃、監測和評估方面的幫助和指導。
WHO于2014年制定了的第一部WHO丙肝指南，為丙肝的篩查、護理及治療提供了指導，共分為11個章節，結構上與艾滋病指南類似，在此不作贅述 [4]。
2 WHO指南制定方法及舉例解讀
WHO在2014年發表的最新版本指南制定手冊 [4]規定指南制定過程主要包括14個步驟（圖 1）。本文對其主要的制定步驟（以兩部指南中報告更佳者為例）進行解讀和說明。
圖1
WHO指南制定流程圖
2.1 確定指南需求
WHO指南的制定需要考慮全球公共衛生的需求，以避免不必要的重復。
【案例】艾滋病指南對于指南需求的描述如下：
本指南的出版標志著WHO首次發行應用抗病毒藥物預防和治療艾滋病毒感染的綜合指南。WHO估計本指南在世界范圍內的實施將產生前所未有的影響，從現在開始到2025年之間將避免300萬例的額外死亡和約350萬例的新發感染。
2.2 確定指南范圍
指南范圍的確定是指南制定過程中一個非常重要的方面。WHO指南范圍應描述以下方面：① 指南適用的實踐或政策領域；② 指南針對的目標人群；③ 指南關注的方案或干預措施；④ 可能出現的結局指標。
起草WHO指南范圍一般由WHO指南指導委員會完成，并根據指南制定小組的反饋最終確定。范圍確定具體涉及五個步驟：① 起草潛在范圍，羅列優先主題，成立指導委員會；② 精簡優先主題，確定關鍵問題；③ 檢索與該主題相關的文件，如指南、衛生技術評估和系統評價；④ 撰寫指南范圍方案，構建PICO格式的關鍵問題；⑤ 與指南制定小組和其他利益相關者討論指南范圍，進行修訂和完善。
【案例】丙肝指南的指南范圍描述如下：
指南目的：提供有關丙肝病毒（HCV）感染的篩查，以及HCV感染患者的護理和治療的推薦意見；提供促進中低收入國家丙肝治療項目的開展和加強的框架。
指南范圍：指南涉及大量治療相關的推薦意見，同時也提供了篩查和護理相關的推薦意見，以強化連續臨床HCV感染管理的重要性。但每個主題都有多個方面尚未涉及：如篩查方面未討論實驗室檢查的選擇、護理方面只評價了一種干預（減少酒精攝入咨詢）、治療方面未涉及HCV感染并發癥（包括肝硬化和肝細胞肝癌）的管理。
目標人群：主要目標人群為中低收入國家中負責國家治療指南以及規劃傳染疾病項目的衛生部門政策制定者。該指南旨在輔助他們制定國家丙肝治療計劃和政策以及指南文件。此外，該指南也可為政府機構和組織從事丙肝治療和篩查的衛生專業人員所用。該指南還可以作為管理HCV感染患者的臨床醫生的參考資源。
2.3 組建指南項目組
WHO指南需要成立四個小組，包括指導委員會、指南制定小組、外部評審小組以及系統評價小組，此外還可能涉及其他個人和團體，包括：① 擁有其他必要領域的專業知識（如決策分析、經濟學）的顧問；② 會議觀察員，主要職責為觀察，并不參與制定推薦意見；③ 指南撰寫人或編輯，專門負責起草指南、整理指南制定小組和同行評審的建議、在出版之前確定終版指南。除了以上成員，還需要提前確定資助者，但資助者不得參與指南制定過程，也不應影響推薦意見的制定。
【案例】丙肝指南中詳細列出了參與指南制定的成員，部分舉例如下：
（1） 指南制定小組。主席：Bryce Smith（美國疾病控制與預防制中心）、Yngve Falck-Ytter（美國凱斯西儲大學）。其他專家成員（26名）：Ruth Birgin（澳大利亞婦女和傷害減少國際網絡）、Vladimir Chulanov（俄羅斯病毒性肝炎標準化中心和流行病學研究所）、Wahid Doss（埃及國家肝病專科和熱帶醫學研究所）、王曉春（中國國家性病艾滋病預防控制中心）等。
（2） 外部評審小組。Jude Byrne（澳大利亞藥物使用人群國際協作網）、Chris Cooper（加拿大渥太華大學）、Imam Waked（埃及國家肝臟研究所）等9名專家對指南最終版進行了評審。
（3） 指導委員會。Stefan Wiktor、Tim Nguyen（全球肝炎項目）和Nicolas Clark（藥物濫用管理）等4名WHO成員組成了指導委員會，Susan Norris和Myriam Felber（GRC秘書處），以及Charles Penn（流行與大流行疾病部門）等6名成員向指導委員會提供技術支持。
（4） 臨時顧問。主要委托Margaret Hellard和Joe Doyle（澳大利墨爾本亞伯納特研究所）等研究者確定原始文件范圍并制定所有系統評價、證據概要表和GRADE表格。此外，還有Louise Longworth（英國布魯內爾研究所）等5名人員提供了技術支持與研究分享。
（5） 方法學家、撰寫人員和編輯。Rebecca Morgan和Yngve Falck-Ytter是監督PICO問題和系統評價制定的方法學家，也是評價證據概要表和GRADE表格的專家。指南第一稿由Emma Thomson撰寫，指南制定小組、同行評審和WHO秘書組進行了評價，Bandana Malhotra負責編輯指南。
（6） 統籌協調人：Stefan Wiktor。
（7） 資金資助：美國疾病控制與預防中心和日本衛生、人力和福利部門提供了資金，支持指南制定。
2.4 確定和管理利益沖突
在指南制定開始前，參與指南制定的各小組和其他相關成員應該在正式參與相關工作前提交利益沖突聲明，待經過評審后，方可按照評審結果參與相關工作（詳見本系列第二篇文章）。
【案例】丙肝指南對利益沖突的管理進行了說明，并在附件中提供了總體評價結果及其處理方式的總結：所有指南制定小組成員均按照WHO要求完成并提交利益聲明表。秘書處評審利益聲明后進行總結。如：
2.5 撰寫指南計劃書
清晰全面指南計劃書有助于高質量指南的制定。可透明地呈現終版指南與計劃書之間的關系，確保制定過程和指南的完整性，以及制定過程更加順利高效等。指南計劃書的模板、清單和詳細指導可在GRC內部網站上找到。一般而言，WHO指南計劃書需通過GRC批準，一般會在計劃書出版后的6個月內批準通過。
2.6 形成PICO問題和選擇結局
恰當構建指南需解決的問題對最終推薦意見具有重要作用。在探索指南范圍，確定潛在主題、討論不確定和有爭議的地方時，需要提出清晰明確的PICO（Population,Intervention,Comparison and Outcome）問題。這些問題是進行證據檢索并且形成推薦意見的基礎。
【案例】在艾滋病指南中提出了41個PICO，涵蓋了艾滋病治療的全過程：9個問題涉及何時啟動治療；11個問題涉及啟動治療后做什么；4個問題涉及治療效果的監測；6個問題涉及不良反應的監測；6個問題涉及醫療服務提供的各個方面；5個問題涉及依從性干預。部分舉例如下：
P：50歲以上艾滋病患者。
I：CD4淋巴細胞計數＞350/mm3或無論CD4計數大小開始抗逆轉錄藥物治療。
C：CD4淋巴細胞計數≤ 350/mm3或出現艾滋病癥狀時開始抗逆轉錄藥物治療。
O：艾滋病死亡率和發病率、非艾滋病死亡率和發病率、嚴重不良事件、依從性、艾滋病病毒耐藥性、結核病發病率。
2.7 證據檢索和綜合
WHO推薦意見須基于當前最佳可得證據，應采用嚴格的系統評價結果作為證據支持。指南制定者需要基于每個PICO問題及其檢索結果確定直接采用現有系統評價結果或更新現有系統評價，還是制定新的系統評價。此外，系統評價應使用PRISMA報告指南或相應主題的擴展版等標準格式進行報告，其中GRADE證據概要表應作為系統評價最終報告的一部分 [9, 10]。
【案例】丙肝指南中每個PICO問題對應的推薦意見都基于系統評價。所有系統評價均由澳大利亞伯納特研究所、英國格拉斯哥卡利多尼亞大學、蘇格蘭健康保護組織完成。部分舉例如下：
目的：對聚乙二醇化干擾素加利巴韋林治療與標準干擾素加利巴韋林比較治療慢性丙型肝炎療效進行系統評價。
檢索：以“Hepatitis C/HCV AND pegylated interferon”為檢索詞檢索OVID MEDLINE、OVID EMBASE、LILACS和The Cochrane Library（CENTRAL和DARE）數據庫，無語言限制；同時減少未發表或當前在相關國際會議上的展示的在研研究（會議論文集在EASL、AASLD、APASL和ClinicalTrials.gov上注冊的臨床試驗），并追溯所有相關文獻或綜述類文獻的參考文獻、相關領域的GDG成員和其他專家建議補充的文獻及在制定其他系統評價時發現的文獻。
篩選：由1名評價員進行篩選，再由另1名評價員重復篩選摘要和全文，如有分歧咨詢第三名評價員后討論解決。
質量評價：采用Cochrane偏倚風險評估工具評價。
數據提取：先后由1名評價員和另外2名評價員進行兩輪提取。
證據評價：應用GRADE進行證據質量評價。
數據綜合：數據允許的情況下進行預先設定的Meta分析，比如研究聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療相對于標準干擾素和利巴韋林治療對持續病毒應答的影響。
報告：參考PRISMA進行報告。
2.8 證據評價
采用GRADE方法評價證據體的質量，并形成推薦意見。證據評價完成后，要制作證據概要表，其中包含對證據質量和每個重要或關鍵結局以及PICO問題的結果總結。指南制定小組以這些總結為基礎，形成推薦意見。證據質量評價的過程由GRADE方法學家完成 [11]。
【案例】丙肝指南對每個PICO問題對應的證據體用GRADE方法進行評價，委托專家進行分級并制作證據表。在附件中給出證據總結表和概要表，部分舉例如下。
2.9 制定推薦意見
完成證據綜合與質量評價后，指南制定小組協同指導委員會共同基于證據提出推薦意見，并應用GRADE方法考慮可能影響各推薦意見方向和強度的具體因素。此外，各推薦意見的具體視角應在推薦意見形成之前得以確定，如WHO的多數推薦意見均基于衛生系統視角。
指南制定小組需要就推薦意見達成共識，完成推薦意見制定后要形成證據-推薦意見表，并說明決定推薦意見方向和強度的因素如何影響推薦意見的制定過程，以提高透明度 [6]。指南制定者需按照PICO格式撰寫推薦意見，表達明確且具有可操作性，并包含相關證據的質量和推薦的強度。
【案例】艾滋病指南基于GRADE網格對推薦意見的方向和強度達成一致，每條推薦意見均經過專家討論并獲得共識，遇到分歧時則通過郵件討論、電話會議以及重新起草推薦意見及理論依據解決。在正文中羅列最終推薦意見時，每個推薦意見后均對推薦意見的背景、理論依據及支持性證據進行了說明，現將推薦意見部分舉例如下：
· 強烈建議疑有HIV感染或HIV暴露的18月齡及以上兒童，按照成人HIV血清學標準診斷原則開展HIV血清學檢測（強推薦，高質量證據）。
· 在產前保健門診應為配偶和伴侶提供HIV自愿檢測咨詢，并支持相互告知檢測結果（強推薦，低質量證據）。
表
聚乙二醇化干擾素加利巴韋林（I）相比標準干擾素加利巴韋林（C）是否應該用于治療HCV的GRADE證據總結表
2.10 撰寫指南
為使目標人群及時獲得指南，需要仔細規劃指南的撰寫和發表。早期確定一名撰寫人，確保其全程參與指南的制定。WHO對其指南的撰寫格式有一定要求，所有指南都要有執行總結、主體和附錄。
【案例】丙肝指南：正文前呈現了目錄、致謝、縮略語、術語、執行總結；正文部分給出了背景、指導原則、方法、推薦意見、臨床注意事項、對特殊人群的考慮、操作與實施問題、參考文獻；在附件中涉及PICO問題、GRADE決策表舉例、系統評價和證據總結、決策表、治療監測的技術報告、利益聲明總結。
2.11 評價、評審與修改
申請批準之前，應使用AGREEⅡ評估工具評價指南 [12]。指南的主體文件及所有其他相關材料均提供給GRC進行最終評審。在指南最終發表之前還應進行同行評審，并根據反饋意見進行修改。
【案例】丙肝指南在正文中提及：同行評審小組對指南文件進行評審并提出修改意見。
2.12 發表與傳播
指南定稿且通過GRC評審之后，指定專門的人員對指南進行編輯和校對，再提交給出版社排版印刷，最后發表并實施。
【案例】艾滋病指南明確闡述了指南的發表和傳播方式：本指南將以聯合國六種官方語言，通過出版物和WHO網絡進行宣傳。網上版本將包含所有附件。精簡版概括了新的和現有的關鍵建議，便于參考。網站提供了所有的支持文件和證據庫。WHO總部將通過區域和分區域會議，與各區域和各國辦事處及合作伙伴緊密聯系，確保實現指南的廣泛傳播。
2.13 改編、實施與評估
改編、實施和評估是完成指南制定過程的最后步驟。改編需要考慮當地的具體環境和資源狀況，應在地區、國家或者更低一級機構的層面合理改編。
【案例】艾滋病指南中明確說明將通過區域或分區域會議加強與各成員國的聯系，幫助實現指南的本土化。并強調將通過制定一項用戶如何使用指南的評估，了解用戶對推薦意見的理解程度以及妨礙指南有效實施的因素。
與此同時，艾滋病指南的在推薦意見形成后，充分考慮了服務的實施，服務的提供，未來的考慮，對不同流行地區的艾滋病感染患者的預防、治療、關懷與支持提供服務，給出了不同的實施建議。舉例如下：
高流行地區孕婦HIV檢測咨詢建議：首次產前保健就診時；孕期后三個月或圍產期再次檢測；同時為伴侶提供檢測。
中、低流行地區孕婦HIV檢測咨詢建議：首次產前保健就診時。
于此同時，艾滋病指南中提供了成本計算的工具包Spectrum，幫助各國估計成本并制定預算。
2.14 指南更新
指南需要確定有效期，以說明推薦意見在多長時間內有效。指南的有效期，取決于這一研究主題更新的頻率、尚未發現證據的問題和潛在需要的新建議。技術部門負責確保指南及時更新，以確保時效性。如果一個或者多個推薦意見需要更新則需制定更新計劃。任何涉及改變推薦意見的更新都要提前經過GRC評審通過。
除外上述內容，WHO 強調整個過程中都要將衛生公平性、人權、性別和其他社會決定因素考慮在內，并提出了將其納入WHO指南的八個切入點（詳見第一篇文章）。
【案例】艾滋病指南對于更新部分的內容，描述如下：本指南將于2015年進行復審。在此期間，如果發現有新的重要證據，可能會對本指南進行技術層面或規劃層面的更新。
1 背景
本文是GRADE中國中心聯合WHO指南評審委員會（Guidelines Review Committee，GRC）圍繞WHO指南的制定方法、評審原則和結構內容撰寫的三篇系列文章 [1, 2]的第三篇，基于WHO指南制定的流程和步驟，以《使用抗逆轉錄病毒藥物治療和預防艾滋病毒感染合并指南》（Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV Infection,以下簡稱“艾滋病指南”） [3]和《丙肝患者篩查、護理、治療指南》（Guidelines for the Screening,Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection,以下簡稱“丙肝指南”） [4]為例進行解讀。
2008年，WHO發布了第一版指南制定手冊 [5]，隨著指南制定方法學的不斷完善和發展，WHO分別于2010年 [6]、2012年 [7]、2014年 [8]對手冊進行更新。WHO的每一部指南均需嚴格遵循最新的《WHO指南制定手冊》制定、傳播、實施和評估，本文遴選了兩部當前在各自領域高質量的指南進行介紹和解讀，使讀者更加清楚地了解指南制定流程。
WHO于2013年制定了第一部WHO艾滋病指南 [3]，分為臨床、服務和規劃三個方面，旨在為艾滋病的診斷、保健及應用抗逆轉錄病毒（anti-retroviral，ARV）藥物預防和治療提供指導。指南共分為11個章節：前四章為介紹性章節，包括指南的背景、目的、原則、制定方法和推薦意見的呈現格式；第五、六和七章介紹了不同人群應用ARV藥物的臨床推薦，第八章總結了艾滋病相關的機會性感染、合并感染和疾病的管理和預防方法；第九章提供了服務實施的指導以加強艾滋病保健的整個流程以及如何整合ARV藥物使用到衛生保健體系中；第十章和第十一章針對國家層面的決策者和規劃者，在其采用和實施臨床及服務指南時提供規劃、監測和評估方面的幫助和指導。
WHO于2014年制定了的第一部WHO丙肝指南，為丙肝的篩查、護理及治療提供了指導，共分為11個章節，結構上與艾滋病指南類似，在此不作贅述 [4]。
2 WHO指南制定方法及舉例解讀
WHO在2014年發表的最新版本指南制定手冊 [4]規定指南制定過程主要包括14個步驟（圖 1）。本文對其主要的制定步驟（以兩部指南中報告更佳者為例）進行解讀和說明。
圖1
WHO指南制定流程圖
2.1 確定指南需求
WHO指南的制定需要考慮全球公共衛生的需求，以避免不必要的重復。
【案例】艾滋病指南對于指南需求的描述如下：
本指南的出版標志著WHO首次發行應用抗病毒藥物預防和治療艾滋病毒感染的綜合指南。WHO估計本指南在世界范圍內的實施將產生前所未有的影響，從現在開始到2025年之間將避免300萬例的額外死亡和約350萬例的新發感染。
2.2 確定指南范圍
指南范圍的確定是指南制定過程中一個非常重要的方面。WHO指南范圍應描述以下方面：① 指南適用的實踐或政策領域；② 指南針對的目標人群；③ 指南關注的方案或干預措施；④ 可能出現的結局指標。
起草WHO指南范圍一般由WHO指南指導委員會完成，并根據指南制定小組的反饋最終確定。范圍確定具體涉及五個步驟：① 起草潛在范圍，羅列優先主題，成立指導委員會；② 精簡優先主題，確定關鍵問題；③ 檢索與該主題相關的文件，如指南、衛生技術評估和系統評價；④ 撰寫指南范圍方案，構建PICO格式的關鍵問題；⑤ 與指南制定小組和其他利益相關者討論指南范圍，進行修訂和完善。
【案例】丙肝指南的指南范圍描述如下：
指南目的：提供有關丙肝病毒（HCV）感染的篩查，以及HCV感染患者的護理和治療的推薦意見；提供促進中低收入國家丙肝治療項目的開展和加強的框架。
指南范圍：指南涉及大量治療相關的推薦意見，同時也提供了篩查和護理相關的推薦意見，以強化連續臨床HCV感染管理的重要性。但每個主題都有多個方面尚未涉及：如篩查方面未討論實驗室檢查的選擇、護理方面只評價了一種干預（減少酒精攝入咨詢）、治療方面未涉及HCV感染并發癥（包括肝硬化和肝細胞肝癌）的管理。
目標人群：主要目標人群為中低收入國家中負責國家治療指南以及規劃傳染疾病項目的衛生部門政策制定者。該指南旨在輔助他們制定國家丙肝治療計劃和政策以及指南文件。此外，該指南也可為政府機構和組織從事丙肝治療和篩查的衛生專業人員所用。該指南還可以作為管理HCV感染患者的臨床醫生的參考資源。
2.3 組建指南項目組
WHO指南需要成立四個小組，包括指導委員會、指南制定小組、外部評審小組以及系統評價小組，此外還可能涉及其他個人和團體，包括：① 擁有其他必要領域的專業知識（如決策分析、經濟學）的顧問；② 會議觀察員，主要職責為觀察，并不參與制定推薦意見；③ 指南撰寫人或編輯，專門負責起草指南、整理指南制定小組和同行評審的建議、在出版之前確定終版指南。除了以上成員，還需要提前確定資助者，但資助者不得參與指南制定過程，也不應影響推薦意見的制定。
【案例】丙肝指南中詳細列出了參與指南制定的成員，部分舉例如下：
（1） 指南制定小組。主席：Bryce Smith（美國疾病控制與預防制中心）、Yngve Falck-Ytter（美國凱斯西儲大學）。其他專家成員（26名）：Ruth Birgin（澳大利亞婦女和傷害減少國際網絡）、Vladimir Chulanov（俄羅斯病毒性肝炎標準化中心和流行病學研究所）、Wahid Doss（埃及國家肝病專科和熱帶醫學研究所）、王曉春（中國國家性病艾滋病預防控制中心）等。
（2） 外部評審小組。Jude Byrne（澳大利亞藥物使用人群國際協作網）、Chris Cooper（加拿大渥太華大學）、Imam Waked（埃及國家肝臟研究所）等9名專家對指南最終版進行了評審。
（3） 指導委員會。Stefan Wiktor、Tim Nguyen（全球肝炎項目）和Nicolas Clark（藥物濫用管理）等4名WHO成員組成了指導委員會，Susan Norris和Myriam Felber（GRC秘書處），以及Charles Penn（流行與大流行疾病部門）等6名成員向指導委員會提供技術支持。
（4） 臨時顧問。主要委托Margaret Hellard和Joe Doyle（澳大利墨爾本亞伯納特研究所）等研究者確定原始文件范圍并制定所有系統評價、證據概要表和GRADE表格。此外，還有Louise Longworth（英國布魯內爾研究所）等5名人員提供了技術支持與研究分享。
（5） 方法學家、撰寫人員和編輯。Rebecca Morgan和Yngve Falck-Ytter是監督PICO問題和系統評價制定的方法學家，也是評價證據概要表和GRADE表格的專家。指南第一稿由Emma Thomson撰寫，指南制定小組、同行評審和WHO秘書組進行了評價，Bandana Malhotra負責編輯指南。
（6） 統籌協調人：Stefan Wiktor。
（7） 資金資助：美國疾病控制與預防中心和日本衛生、人力和福利部門提供了資金，支持指南制定。
2.4 確定和管理利益沖突
在指南制定開始前，參與指南制定的各小組和其他相關成員應該在正式參與相關工作前提交利益沖突聲明，待經過評審后，方可按照評審結果參與相關工作（詳見本系列第二篇文章）。
【案例】丙肝指南對利益沖突的管理進行了說明，并在附件中提供了總體評價結果及其處理方式的總結：所有指南制定小組成員均按照WHO要求完成并提交利益聲明表。秘書處評審利益聲明后進行總結。如：
2.5 撰寫指南計劃書
清晰全面指南計劃書有助于高質量指南的制定。可透明地呈現終版指南與計劃書之間的關系，確保制定過程和指南的完整性，以及制定過程更加順利高效等。指南計劃書的模板、清單和詳細指導可在GRC內部網站上找到。一般而言，WHO指南計劃書需通過GRC批準，一般會在計劃書出版后的6個月內批準通過。
2.6 形成PICO問題和選擇結局
恰當構建指南需解決的問題對最終推薦意見具有重要作用。在探索指南范圍，確定潛在主題、討論不確定和有爭議的地方時，需要提出清晰明確的PICO（Population,Intervention,Comparison and Outcome）問題。這些問題是進行證據檢索并且形成推薦意見的基礎。
【案例】在艾滋病指南中提出了41個PICO，涵蓋了艾滋病治療的全過程：9個問題涉及何時啟動治療；11個問題涉及啟動治療后做什么；4個問題涉及治療效果的監測；6個問題涉及不良反應的監測；6個問題涉及醫療服務提供的各個方面；5個問題涉及依從性干預。部分舉例如下：
P：50歲以上艾滋病患者。
I：CD4淋巴細胞計數＞350/mm3或無論CD4計數大小開始抗逆轉錄藥物治療。
C：CD4淋巴細胞計數≤ 350/mm3或出現艾滋病癥狀時開始抗逆轉錄藥物治療。
O：艾滋病死亡率和發病率、非艾滋病死亡率和發病率、嚴重不良事件、依從性、艾滋病病毒耐藥性、結核病發病率。
2.7 證據檢索和綜合
WHO推薦意見須基于當前最佳可得證據，應采用嚴格的系統評價結果作為證據支持。指南制定者需要基于每個PICO問題及其檢索結果確定直接采用現有系統評價結果或更新現有系統評價，還是制定新的系統評價。此外，系統評價應使用PRISMA報告指南或相應主題的擴展版等標準格式進行報告，其中GRADE證據概要表應作為系統評價最終報告的一部分 [9, 10]。
【案例】丙肝指南中每個PICO問題對應的推薦意見都基于系統評價。所有系統評價均由澳大利亞伯納特研究所、英國格拉斯哥卡利多尼亞大學、蘇格蘭健康保護組織完成。部分舉例如下：
目的：對聚乙二醇化干擾素加利巴韋林治療與標準干擾素加利巴韋林比較治療慢性丙型肝炎療效進行系統評價。
檢索：以“Hepatitis C/HCV AND pegylated interferon”為檢索詞檢索OVID MEDLINE、OVID EMBASE、LILACS和The Cochrane Library（CENTRAL和DARE）數據庫，無語言限制；同時減少未發表或當前在相關國際會議上的展示的在研研究（會議論文集在EASL、AASLD、APASL和ClinicalTrials.gov上注冊的臨床試驗），并追溯所有相關文獻或綜述類文獻的參考文獻、相關領域的GDG成員和其他專家建議補充的文獻及在制定其他系統評價時發現的文獻。
篩選：由1名評價員進行篩選，再由另1名評價員重復篩選摘要和全文，如有分歧咨詢第三名評價員后討論解決。
質量評價：采用Cochrane偏倚風險評估工具評價。
數據提取：先后由1名評價員和另外2名評價員進行兩輪提取。
證據評價：應用GRADE進行證據質量評價。
數據綜合：數據允許的情況下進行預先設定的Meta分析，比如研究聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療相對于標準干擾素和利巴韋林治療對持續病毒應答的影響。
報告：參考PRISMA進行報告。
2.8 證據評價
采用GRADE方法評價證據體的質量，并形成推薦意見。證據評價完成后，要制作證據概要表，其中包含對證據質量和每個重要或關鍵結局以及PICO問題的結果總結。指南制定小組以這些總結為基礎，形成推薦意見。證據質量評價的過程由GRADE方法學家完成 [11]。
【案例】丙肝指南對每個PICO問題對應的證據體用GRADE方法進行評價，委托專家進行分級并制作證據表。在附件中給出證據總結表和概要表，部分舉例如下。
2.9 制定推薦意見
完成證據綜合與質量評價后，指南制定小組協同指導委員會共同基于證據提出推薦意見，并應用GRADE方法考慮可能影響各推薦意見方向和強度的具體因素。此外，各推薦意見的具體視角應在推薦意見形成之前得以確定，如WHO的多數推薦意見均基于衛生系統視角。
指南制定小組需要就推薦意見達成共識，完成推薦意見制定后要形成證據-推薦意見表，并說明決定推薦意見方向和強度的因素如何影響推薦意見的制定過程，以提高透明度 [6]。指南制定者需按照PICO格式撰寫推薦意見，表達明確且具有可操作性，并包含相關證據的質量和推薦的強度。
【案例】艾滋病指南基于GRADE網格對推薦意見的方向和強度達成一致，每條推薦意見均經過專家討論并獲得共識，遇到分歧時則通過郵件討論、電話會議以及重新起草推薦意見及理論依據解決。在正文中羅列最終推薦意見時，每個推薦意見后均對推薦意見的背景、理論依據及支持性證據進行了說明，現將推薦意見部分舉例如下：
· 強烈建議疑有HIV感染或HIV暴露的18月齡及以上兒童，按照成人HIV血清學標準診斷原則開展HIV血清學檢測（強推薦，高質量證據）。
· 在產前保健門診應為配偶和伴侶提供HIV自愿檢測咨詢，并支持相互告知檢測結果（強推薦，低質量證據）。
表
聚乙二醇化干擾素加利巴韋林（I）相比標準干擾素加利巴韋林（C）是否應該用于治療HCV的GRADE證據總結表
2.10 撰寫指南
為使目標人群及時獲得指南，需要仔細規劃指南的撰寫和發表。早期確定一名撰寫人，確保其全程參與指南的制定。WHO對其指南的撰寫格式有一定要求，所有指南都要有執行總結、主體和附錄。
【案例】丙肝指南：正文前呈現了目錄、致謝、縮略語、術語、執行總結；正文部分給出了背景、指導原則、方法、推薦意見、臨床注意事項、對特殊人群的考慮、操作與實施問題、參考文獻；在附件中涉及PICO問題、GRADE決策表舉例、系統評價和證據總結、決策表、治療監測的技術報告、利益聲明總結。
2.11 評價、評審與修改
申請批準之前，應使用AGREEⅡ評估工具評價指南 [12]。指南的主體文件及所有其他相關材料均提供給GRC進行最終評審。在指南最終發表之前還應進行同行評審，并根據反饋意見進行修改。
【案例】丙肝指南在正文中提及：同行評審小組對指南文件進行評審并提出修改意見。
2.12 發表與傳播
指南定稿且通過GRC評審之后，指定專門的人員對指南進行編輯和校對，再提交給出版社排版印刷，最后發表并實施。
【案例】艾滋病指南明確闡述了指南的發表和傳播方式：本指南將以聯合國六種官方語言，通過出版物和WHO網絡進行宣傳。網上版本將包含所有附件。精簡版概括了新的和現有的關鍵建議，便于參考。網站提供了所有的支持文件和證據庫。WHO總部將通過區域和分區域會議，與各區域和各國辦事處及合作伙伴緊密聯系，確保實現指南的廣泛傳播。
2.13 改編、實施與評估
改編、實施和評估是完成指南制定過程的最后步驟。改編需要考慮當地的具體環境和資源狀況，應在地區、國家或者更低一級機構的層面合理改編。
【案例】艾滋病指南中明確說明將通過區域或分區域會議加強與各成員國的聯系，幫助實現指南的本土化。并強調將通過制定一項用戶如何使用指南的評估，了解用戶對推薦意見的理解程度以及妨礙指南有效實施的因素。
與此同時，艾滋病指南的在推薦意見形成后，充分考慮了服務的實施，服務的提供，未來的考慮，對不同流行地區的艾滋病感染患者的預防、治療、關懷與支持提供服務，給出了不同的實施建議。舉例如下：
高流行地區孕婦HIV檢測咨詢建議：首次產前保健就診時；孕期后三個月或圍產期再次檢測；同時為伴侶提供檢測。
中、低流行地區孕婦HIV檢測咨詢建議：首次產前保健就診時。
于此同時，艾滋病指南中提供了成本計算的工具包Spectrum，幫助各國估計成本并制定預算。
2.14 指南更新
指南需要確定有效期，以說明推薦意見在多長時間內有效。指南的有效期，取決于這一研究主題更新的頻率、尚未發現證據的問題和潛在需要的新建議。技術部門負責確保指南及時更新，以確保時效性。如果一個或者多個推薦意見需要更新則需制定更新計劃。任何涉及改變推薦意見的更新都要提前經過GRC評審通過。
除外上述內容，WHO 強調整個過程中都要將衛生公平性、人權、性別和其他社會決定因素考慮在內，并提出了將其納入WHO指南的八個切入點（詳見第一篇文章）。
【案例】艾滋病指南對于更新部分的內容，描述如下：本指南將于2015年進行復審。在此期間，如果發現有新的重要證據，可能會對本指南進行技術層面或規劃層面的更新。
