精準醫學是集合現代科技手段與傳統醫學方法，更加精準地診斷、治療和評估個體患者的機能和疾病本質，以期用最有效、最安全和最經濟的醫療服務，獲取個體和社會健康效益最大化且風險最低化的理想醫學范式。循證醫學研究是驗證相關診治技術手段精準性的必要過程。本文闡述了精準醫學概念及其與循癥醫學的關系，回顧了精準醫學研究方法在腦血管疾病領域的應用現狀，并指出現代遺傳學技術、生物信息技術、分子影像技術、管理技術等為實現精準醫學提供了技術手段，高質量的循證研究證據為精準醫學臨床實踐提供了科學保證。精準醫學是基于患者的基因信息、生活環境和臨床數據等背景，為疾病的防治提供精準診療策略的個體化醫療模式，但其仍需在循證醫學原則指導下經臨床驗證后才能廣泛使用推廣，因此，精準醫學理想的實現需要長期探索與不懈努力。
引用本文： 郝子龍, 李丹, 劉鳴. 精準醫學與循證醫學關系思考及其在腦血管病領域的應用. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(4): 373-377. doi: 10.7507/1672-2531.20160058 復制
2015年，人類基因組計劃的首席科學家弗蘭西斯·柯林斯（Francis S，Collins）在國際頂級學術刊物《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）上發表文章對精準醫學（precision medicine）的概念描述道：“精準醫學是在疾病的預防和治療過程中充分考慮個體差異的個體化醫療策略 [1] ”。精準醫學的發展將進一步促進人類健康事業的發展，為臨床個體化診治提供思路。腦血管病已成為我國成人第一死因疾病，也是全球關注的公共健康問題。腦血管病的病因復雜，治療困難，需要科學的個體化處理，而有效的個體化處理依賴于精準的診斷、評估和治療。精準醫學涉及多種研究方法，其中基因檢測是目前主要采用的研究方法之一。本文闡述了精準醫學概念及其與循證醫學的關系，并介紹精準醫學研究在腦血管病領域的應用。
1 精準醫學與循證醫學
1.1 精準醫學產生的背景
1953年，沃森（James D. Watson）和克里克（Francis Crick）發現DNA雙螺旋結構 [2]，開啟了分子生物學時代，使遺傳研究深入到分子水平。1983年和1984年，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）和美國能源部（Department of Energy，DOE）分別組織了相關領域的科學家進行了啟動大規模測序計劃可能性的研討，這是“人類基因組計劃”（Human Genome Project，HGP）的醞釀階段。1987年，“人類基因組計劃”智庫發表了《測定和繪制人類基因組圖譜》的報告，并進入真正實施階段 [3]。1999年，中國科學家參與了“人類基因組計劃”，并承擔了其中1%的任務。2003年，“人類基因組計劃”宣布完成 [4, 5]。歷經十余年的發展，基因組科學研究逐漸產生了新的目標——精準醫學。2011年，美國科學院、美國工程院、NIH及美國科學委員會共同發表文章《邁向精準醫學：建立生物醫學與疾病新分類學的知識網絡》 [6]，正式提出“邁向精準醫學”的倡議，宣示運用生物醫學和臨床醫學研究的交匯，來編織新的知識網絡。2015年1月，美國總統奧巴馬在國情咨文中提出開展“精準醫學計劃（Precision Medicine Initiative）”，讓“精準醫學”這一概念引起了更多的關注。2015年3月，我國科技部首次召開國家精準醫學戰略專家會議，計劃啟動中國的精準醫學計劃。同時，精準醫學擬被列為“十三五”健康保障發展問題研究的重大專項之一。
1.2 精準醫學的概念及其與循證醫學的關系
2015年1月20日，美國總統奧巴馬在國情咨文中提出“精準醫學計劃”，是以DNA和人類基因組計劃為主線，旨在攻克單基因病，并以百萬人的基因組和臨床信息的大數據來支撐癌癥與其他多基因病研究。這是以基因組學為基礎，以精確尋找疾病的原因和治療靶點為目的醫學研究，即狹義的精準醫學 [7]。然而，廣義的“精準醫學”不僅局限于遺傳學技術，還應整合當前的基礎研究、診斷學技術及循證醫學知識，并結合患者生活環境和臨床數據，對患者進行科學循證的健康咨詢、健康教育以及對復雜疾病的科學管理，其特點是利用先進的醫學知識和技術識別出某一特殊類型患者（亞組人群），并精準判斷其使用某種診治手段的獲益/風險效益比，從而實現精準的疾病分類和診斷，制定個性化的預防治療方案 [8, 9]。
循證醫學概念現已得到廣泛認同和接受，其強調應重視和參考科學的研究證據，結合醫生診治經驗和患者意愿進行科學個體化決策。循證醫學強調遵循證據決策的同時，與個體化醫療并不矛盾，反而提倡更加科學的個體化醫療。從研究證據的優先級別來看，多數患者的共性特點常常是優先研究（循證）的內容，例如IST和CAST試驗是基于約40 000例樣本的2個多中心大型RCT研究，其證實了阿司匹林對急性缺血性卒中患者有效 [10, 11]。隨著循證醫學的普及，各臨床專業領域針對多數患者共性特點開展了相關大型RCT研究，這些研究成果為臨床循證指南的制定提供了保障。以往研究重點關注了規范化的群體處理，但目前仍缺乏高質量的證據，尤其缺乏A級證據，此外，針對不同亞組人群或個體特殊患者的高質量研究證據更少，但針對不同亞組人群或個體化問題的處理同樣需要循證處理 [12, 13]。精準醫學概念的提出是對循證醫學進一步的發展和深化。精準醫學是個體化處理的最理想境界，即更精準的診斷、預測和治療，然而任何精準的識別方法和診治手段都需要循證醫學證據的支持才能在臨床推廣。因此，循證醫學是精準醫學在臨床推廣應用的必要過程。
2 精準醫學在腦血管病臨床研究中的應用
2.1 腦血管病精準個體化診療
腦血管病是一大類多因素復雜疾病，分為缺血性疾病和出血性疾病。缺血性卒中根據臨床不同病因又分5型：大動脈粥樣硬化型、心源性卒中型、小血管疾病型、其他少見原因型和不明原因型。這些更為細致的臨床分型都是為了針對不同病因選擇同質的人群進行科學的精準防治。近年來，基因組學、蛋白組學、影像學技術、生物標志物的快速檢測技術以及計算機存儲技術的發展為腦血管病的精準診療提供了技術保障，如利用易感基因多態性、高分辨核磁共振等技術進行精確診斷，從而進行個體化防治方案的制定，使得患者獲益最大且風險最小。然而，精準醫學涉及的診斷和治療技術需經過前沿探索、臨床前研究、臨床循證驗證等個多階段才能在臨床應用，這是臨床醫學的更高要求，更具挑戰性 [9]。
2.2 腦血管病精準醫學研究相關研究方法
精準醫學研究方法的核心主要基于傳統臨床研究方法。傳統的臨床研究方法按照觀察者是否參與分配暴露因素分為試驗性研究（experimental studies）和觀察性研究（observational studies）。前者根據是否采用隨機分配分為隨機對照試驗和非隨機對照試驗；后者按照是否有對照組分為分析性研究和描述性研究，其中分析性研究又根據對暴露因素和結局的研究方向分為隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究 [13]。傳統的臨床研究方法是以人群為研究中心，而精準醫學在上述研究設計方法的基礎上，利用各種前沿技術高效、準確地識別特定亞組人群，通過科學研究實現精準個體化決策 [14]。當前，腦血管疾病領域精準醫學研究方法主要涉及以下幾個方面：基因多態性、基因組學研究；體液生物標志物（body fluid biomarker）研究；預測模型（Prediction model）研究；精準影像學（Efficient imaging）研究；生物銀行（Biobank）建立。
2.2.1 基因多態性、基因組學研究
國內外研究表明，基因的多態性與腦血管疾病的發生發展密切相關 [14, 15]。基因相關研究主要基于病例-對照研究、隊列研究、斷面研究等方法，其中最常用的是病例-對照研究，其目的是篩選出與疾病相關的單核苷酸多態性（SNPs）。如研究人員使用全基因組關聯分析手段，發現一種編碼組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）的基因HDAC9與大動脈粥樣硬化型卒中有關，該基因對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用 [16]。該研究小組還復制出了4個已報道過的相關基因區域，即HDAC9、PITX2、染色體9p21（CDKN2A，CDKN2B）和ZFHX3，結果顯示這4個基因區域在中風的子類型中表現出異質性，這意味著卒中子類型的遺傳學發病機制并不相同 [16]。目前，基因相關的腦血管疾病研究越來越多，但陽性結果較少，可能的原因主要包括：基因相關性研究陽性結果難以重復（樣本量小、檢驗效能不足）；生物學表型的復雜性；研究者與研究人群的異質性；環境暴露不同；基因標志物的差異性。因此，多數基因相關的腦血管疾病研究成果暫未實現臨床轉化 [17]。
2.2.2 體液生物標志物研究
關于生物標志物用于腦卒中的診斷或預后評估的研究很多，主要研究方法為橫斷面研究或隊列研究，常見的標志物包括：尿鈉肽（BNP）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、S100B、神經特異性烯醇化酶（NSE）、白介素-6（IL-6）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、D-二聚體（D-dimer）和纖維蛋白原（FIB）等。美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）發布的2014缺血性卒中預防指南中分別將低密度脂蛋白（LDL）和糖化血紅蛋白（HbAlc）作為缺血性卒中的危險因素，分別列為Ⅰa級和Ⅱb級推薦 [18]。盡管目前血清生物標志物可早期、快速檢測，但由于預測價值低，因此尚無特定血清標志物用于卒中患者的診斷、預后預測。近年來，研究人員提出，多種生物標志物組合將可能提高診斷缺血性卒中的敏感性和特異性，并對發現病因、危險因素分層、評估預后和選擇治療方式有一定幫助。Jickling等 [19]研究發現，用酶聯免疫法（ELISA）檢測血漿中B型神經營養生長因子（BNGF）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、S100鈣結合蛋白（S100B）、血管假血友病因子（vWF）的含量，聯合這5種標記物用于診斷腦卒中的敏感性和特異性分別達到92%和93%。類似的研究還有很多，但只有極少數的生物標志物進入臨床實踐，且難以確定何種生物標志物最適宜廣泛投入臨床應用，因此需要標準化的指南用于指導生物標志物研究的實驗設計、數據分析和結果描述 [20]。
2.2.3 預測模型研究
主要分為兩大類：診斷性多變量模型研究（diagnostic multivariable modeling study）和預后性多變量模型研究（prognostic multivariable modeling study）。診斷性預測模型研究的本質在于評估預測時刻個體出現某特定結局或是否確診某疾病；預后性預測模型研究則是關于預測一段時間內個體出現某事件或結局的可能性 [21, 22]。預測因素的選擇一般來自前瞻性研究或已有數據，如臨床試驗、隊列研究和登記研究等，進而采用統計分析對預測因素進行選擇，最終成為多變量模型中的預測因素。分辨度（discrimination，DIS）和校準度（calibration，CAL）是評價模型效能的兩個常用指標。分辨度是指某一模型系統將可能發生事件的患者與未發生事件的患者區分開來的能力。通常用受試者工作特征曲線下面積（The area under the receive: operating characteristic curve，AUR）對其進行評價，臨床簡稱ROC曲線下面積，其反映的是真陽性率和假陰性率之間的關系。AUR越大，表明該評分方法的分辨度越大。校準度是指某一模型預測的事件率與患者實際事件率之間的吻合程度，通常用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗（good of fit test）進行評價。CAL越高，表明此模型系統預計的準確度越高，臨床效能越好。如果一個模型系統的DIS和CAL均較高，說明其特異性越高 [22]。
下面以臨床實踐中常用的兩個缺血性卒中風險評定量表ABCD2量表和CHA2DS2-VASc量表為例，說明預測模型在精準醫學中的應用。
（1） ABCD2量表能有效地預測短暫性腦缺血發作（TIA）患者長期卒中的風險，并且能較好地預測卒中發生的嚴重程度，該量表可作為TIA患者長期卒中風險評估管理的有效工具 [23]。ABCD2量表的研究數據來源于英國牛津郡社區研究，是一個包括5個危險因素（年齡、血壓、臨床癥狀、癥狀持續時間、糖尿病）的臨床評分。目前指南上已經推薦TIA患者在急性期需采用ABCD2評分來進行危險分層，其中評分≥ 4分的TIA患者是卒中復發高危人群，其卒中復發風險比低危患者（評分＜4分）明顯增加 [18]。
（2） CHA2DS2-VASc評分量表是針對非瓣膜性心房顫動（簡稱房顫）患者進行卒中風險評估和危險分層管理而設立的評定量表，目前被廣泛地應用于神經內科臨床實踐，是歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）在《歐洲心臟雜志》發布的2010版房顫管理指南中提出的一項新的血栓危險度評分系統 [24]。該評分量表包括8個危險因子：年齡≥ 75歲、年齡65～74歲、血管疾病、高血壓病、糖尿病、心力衰竭、既往缺血性腦卒中/TIA病史和女性，這些危險因子被劃分為主要危險因素和非主要危險因素，其中年齡≥ 75歲和既往腦卒中/TIA史是房顫的主要危險因素，只要患者存在一個主要危險因素即作為腦卒中的高危患者，需要口服抗凝治療。2012版ESC指南及2014版ACC/AHA房顫管理指南均推薦CHA2DS2-VASc評分作為房顫腦卒中危險分層方案 [25, 26]，認為其區分真正“低危”患者（CHA2DS2-VASc=0分）的準確性較其他評分量表更好，推薦對CHA2DS2-VASc=0分的患者不做抗凝或者抗血小板治療；對低危患者可使用華法林抗凝或阿司匹林抗血小板治療；對CHA2DS2-VASc≥ 2分的患者推薦使用華法林或新型口服抗凝藥抗凝治療。
2.2.4 精準影像學研究
既往腦卒中影像學只進行結構性評估，即顯示病灶的解剖位置和大小，隨著影像學技術的發展，現在可選擇的腦卒中影像學研究技術很多，如血管評估、組織灌注評估、血管側枝循環評估等。腦卒中影像學的主要目的是盡可能識別可挽救的缺血半暗帶，從而進行干預。長期以來，時間窗內的溶栓治療是急性缺血性卒中的特異性治療之一，血管內干預治療也是有前景的急性期治療選擇。以往關于血管內干預的RCT研究結果均為陰性，而近期幾個大型RCT研究顯示了血管內干預技術是除了溶栓之外治療急性缺血性卒中潛在有效的選擇，主要的原因之一就是現在利用了多模式影像學技術，例如通過血管檢查，識別了大血管病變的患者，選擇可以獲益的亞組人群，從而證實了該治療方法的有效性，近期4個陽性的血管內干預技術研究均采用了多種影像學技術對入組患者進行了嚴格篩選（表 1） [27, 28]。
表1
影像學技術用于血管內干預技術研究患者選擇[27]
2.2.5 生物銀行
生物銀行，又稱生物樣本庫，主要是指收集、保存用于研究而非用于器官移植的各種人體生物樣本，包括組織、全血、血漿、血清、DNA、RNA、生物體液，或經初步處理過的生物樣本，以及與這些生物樣本相關的各種臨床資料、病理、治療與隨訪等信息數據，因此，生物銀行是按嚴格的技術標準專業化收集、運輸、存儲、管理和使用的資源庫 [29]。生物銀行其本質是前瞻性隊列研究，但與傳統研究的不同，生物銀行是大數據，既可收集某種或某類疾病患者的信息、生物樣本，也可基于整個人群收集信息及生物樣本 [30]。
目前已建成的基于大樣本人群研究的生物銀行主要有英國生物樣本庫（UK Biobank）、中國慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank Prospective Study，CKB）、挪威的母親與子女定群研究（Mother and Child Cohort Study）、丹麥的出生同期群（Danish National Birth Cohort）。UK Biobank是相對較大的生物銀行，于2006～2010年間搜集了50萬名年齡為40～69歲人群的血液樣本和相關的詳細生活方式資料，追蹤10～15年 [30]。中國慢性病前瞻性研究是中國和英國合作項目，于2004年起在中國10個省的10個地區開展，共包括51萬余人，通過問卷、體檢和生物樣本的采集，以及發病和死亡監測等方式長期跟蹤隨訪，建立中國人群的基礎健康數據庫，是目前世界上最大的設計長期保存血液樣本的前瞻性人群隊列研究之一 [31]。生物銀行樣本庫的建立能有效地為人類探究疾病發生、發展和轉歸機制提供具體研究對象，尤其是利用罕見樣本、少見樣本和重大疾病樣本，能進行有針對性或突破性研發，且樣本集中，能避免單兵作戰長期積累的劣勢，能夠縮短研發周期，早出成果、快出成果。生物數據庫相關研究成果的發表，將極大的促進精準醫學的臨床實踐轉化。
3 小結
現代遺傳學、生物信息學、分子影像學、管理科學等技術的發展為實現精準醫學提供了技術保障；高質量、科學的循證醫學研究證據為精準醫學臨床實踐提供了理論依據。精準醫學是基于患者的基因信息、生活環境和臨床數據等背景，為疾病的防治提供精準診療策略的個體化醫療模式，但其仍需在循證醫學原則指導下經臨床驗證后才能廣泛使用推廣。精準醫學概念的實現將為醫生和患者提供更有效的治療策略，并實現更合理的醫療資源分配，然而，臨床實踐的道路是漫長和曲折的，需要我們持續不斷的努力與探索！
2015年，人類基因組計劃的首席科學家弗蘭西斯·柯林斯（Francis S，Collins）在國際頂級學術刊物《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）上發表文章對精準醫學（precision medicine）的概念描述道：“精準醫學是在疾病的預防和治療過程中充分考慮個體差異的個體化醫療策略 [1] ”。精準醫學的發展將進一步促進人類健康事業的發展，為臨床個體化診治提供思路。腦血管病已成為我國成人第一死因疾病，也是全球關注的公共健康問題。腦血管病的病因復雜，治療困難，需要科學的個體化處理，而有效的個體化處理依賴于精準的診斷、評估和治療。精準醫學涉及多種研究方法，其中基因檢測是目前主要采用的研究方法之一。本文闡述了精準醫學概念及其與循證醫學的關系，并介紹精準醫學研究在腦血管病領域的應用。
1 精準醫學與循證醫學
1.1 精準醫學產生的背景
1953年，沃森（James D. Watson）和克里克（Francis Crick）發現DNA雙螺旋結構 [2]，開啟了分子生物學時代，使遺傳研究深入到分子水平。1983年和1984年，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）和美國能源部（Department of Energy，DOE）分別組織了相關領域的科學家進行了啟動大規模測序計劃可能性的研討，這是“人類基因組計劃”（Human Genome Project，HGP）的醞釀階段。1987年，“人類基因組計劃”智庫發表了《測定和繪制人類基因組圖譜》的報告，并進入真正實施階段 [3]。1999年，中國科學家參與了“人類基因組計劃”，并承擔了其中1%的任務。2003年，“人類基因組計劃”宣布完成 [4, 5]。歷經十余年的發展，基因組科學研究逐漸產生了新的目標——精準醫學。2011年，美國科學院、美國工程院、NIH及美國科學委員會共同發表文章《邁向精準醫學：建立生物醫學與疾病新分類學的知識網絡》 [6]，正式提出“邁向精準醫學”的倡議，宣示運用生物醫學和臨床醫學研究的交匯，來編織新的知識網絡。2015年1月，美國總統奧巴馬在國情咨文中提出開展“精準醫學計劃（Precision Medicine Initiative）”，讓“精準醫學”這一概念引起了更多的關注。2015年3月，我國科技部首次召開國家精準醫學戰略專家會議，計劃啟動中國的精準醫學計劃。同時，精準醫學擬被列為“十三五”健康保障發展問題研究的重大專項之一。
1.2 精準醫學的概念及其與循證醫學的關系
2015年1月20日，美國總統奧巴馬在國情咨文中提出“精準醫學計劃”，是以DNA和人類基因組計劃為主線，旨在攻克單基因病，并以百萬人的基因組和臨床信息的大數據來支撐癌癥與其他多基因病研究。這是以基因組學為基礎，以精確尋找疾病的原因和治療靶點為目的醫學研究，即狹義的精準醫學 [7]。然而，廣義的“精準醫學”不僅局限于遺傳學技術，還應整合當前的基礎研究、診斷學技術及循證醫學知識，并結合患者生活環境和臨床數據，對患者進行科學循證的健康咨詢、健康教育以及對復雜疾病的科學管理，其特點是利用先進的醫學知識和技術識別出某一特殊類型患者（亞組人群），并精準判斷其使用某種診治手段的獲益/風險效益比，從而實現精準的疾病分類和診斷，制定個性化的預防治療方案 [8, 9]。
循證醫學概念現已得到廣泛認同和接受，其強調應重視和參考科學的研究證據，結合醫生診治經驗和患者意愿進行科學個體化決策。循證醫學強調遵循證據決策的同時，與個體化醫療并不矛盾，反而提倡更加科學的個體化醫療。從研究證據的優先級別來看，多數患者的共性特點常常是優先研究（循證）的內容，例如IST和CAST試驗是基于約40 000例樣本的2個多中心大型RCT研究，其證實了阿司匹林對急性缺血性卒中患者有效 [10, 11]。隨著循證醫學的普及，各臨床專業領域針對多數患者共性特點開展了相關大型RCT研究，這些研究成果為臨床循證指南的制定提供了保障。以往研究重點關注了規范化的群體處理，但目前仍缺乏高質量的證據，尤其缺乏A級證據，此外，針對不同亞組人群或個體特殊患者的高質量研究證據更少，但針對不同亞組人群或個體化問題的處理同樣需要循證處理 [12, 13]。精準醫學概念的提出是對循證醫學進一步的發展和深化。精準醫學是個體化處理的最理想境界，即更精準的診斷、預測和治療，然而任何精準的識別方法和診治手段都需要循證醫學證據的支持才能在臨床推廣。因此，循證醫學是精準醫學在臨床推廣應用的必要過程。
2 精準醫學在腦血管病臨床研究中的應用
2.1 腦血管病精準個體化診療
腦血管病是一大類多因素復雜疾病，分為缺血性疾病和出血性疾病。缺血性卒中根據臨床不同病因又分5型：大動脈粥樣硬化型、心源性卒中型、小血管疾病型、其他少見原因型和不明原因型。這些更為細致的臨床分型都是為了針對不同病因選擇同質的人群進行科學的精準防治。近年來，基因組學、蛋白組學、影像學技術、生物標志物的快速檢測技術以及計算機存儲技術的發展為腦血管病的精準診療提供了技術保障，如利用易感基因多態性、高分辨核磁共振等技術進行精確診斷，從而進行個體化防治方案的制定，使得患者獲益最大且風險最小。然而，精準醫學涉及的診斷和治療技術需經過前沿探索、臨床前研究、臨床循證驗證等個多階段才能在臨床應用，這是臨床醫學的更高要求，更具挑戰性 [9]。
2.2 腦血管病精準醫學研究相關研究方法
精準醫學研究方法的核心主要基于傳統臨床研究方法。傳統的臨床研究方法按照觀察者是否參與分配暴露因素分為試驗性研究（experimental studies）和觀察性研究（observational studies）。前者根據是否采用隨機分配分為隨機對照試驗和非隨機對照試驗；后者按照是否有對照組分為分析性研究和描述性研究，其中分析性研究又根據對暴露因素和結局的研究方向分為隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究 [13]。傳統的臨床研究方法是以人群為研究中心，而精準醫學在上述研究設計方法的基礎上，利用各種前沿技術高效、準確地識別特定亞組人群，通過科學研究實現精準個體化決策 [14]。當前，腦血管疾病領域精準醫學研究方法主要涉及以下幾個方面：基因多態性、基因組學研究；體液生物標志物（body fluid biomarker）研究；預測模型（Prediction model）研究；精準影像學（Efficient imaging）研究；生物銀行（Biobank）建立。
2.2.1 基因多態性、基因組學研究
國內外研究表明，基因的多態性與腦血管疾病的發生發展密切相關 [14, 15]。基因相關研究主要基于病例-對照研究、隊列研究、斷面研究等方法，其中最常用的是病例-對照研究，其目的是篩選出與疾病相關的單核苷酸多態性（SNPs）。如研究人員使用全基因組關聯分析手段，發現一種編碼組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）的基因HDAC9與大動脈粥樣硬化型卒中有關，該基因對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用 [16]。該研究小組還復制出了4個已報道過的相關基因區域，即HDAC9、PITX2、染色體9p21（CDKN2A，CDKN2B）和ZFHX3，結果顯示這4個基因區域在中風的子類型中表現出異質性，這意味著卒中子類型的遺傳學發病機制并不相同 [16]。目前，基因相關的腦血管疾病研究越來越多，但陽性結果較少，可能的原因主要包括：基因相關性研究陽性結果難以重復（樣本量小、檢驗效能不足）；生物學表型的復雜性；研究者與研究人群的異質性；環境暴露不同；基因標志物的差異性。因此，多數基因相關的腦血管疾病研究成果暫未實現臨床轉化 [17]。
2.2.2 體液生物標志物研究
關于生物標志物用于腦卒中的診斷或預后評估的研究很多，主要研究方法為橫斷面研究或隊列研究，常見的標志物包括：尿鈉肽（BNP）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、S100B、神經特異性烯醇化酶（NSE）、白介素-6（IL-6）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、D-二聚體（D-dimer）和纖維蛋白原（FIB）等。美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）發布的2014缺血性卒中預防指南中分別將低密度脂蛋白（LDL）和糖化血紅蛋白（HbAlc）作為缺血性卒中的危險因素，分別列為Ⅰa級和Ⅱb級推薦 [18]。盡管目前血清生物標志物可早期、快速檢測，但由于預測價值低，因此尚無特定血清標志物用于卒中患者的診斷、預后預測。近年來，研究人員提出，多種生物標志物組合將可能提高診斷缺血性卒中的敏感性和特異性，并對發現病因、危險因素分層、評估預后和選擇治療方式有一定幫助。Jickling等 [19]研究發現，用酶聯免疫法（ELISA）檢測血漿中B型神經營養生長因子（BNGF）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、S100鈣結合蛋白（S100B）、血管假血友病因子（vWF）的含量，聯合這5種標記物用于診斷腦卒中的敏感性和特異性分別達到92%和93%。類似的研究還有很多，但只有極少數的生物標志物進入臨床實踐，且難以確定何種生物標志物最適宜廣泛投入臨床應用，因此需要標準化的指南用于指導生物標志物研究的實驗設計、數據分析和結果描述 [20]。
2.2.3 預測模型研究
主要分為兩大類：診斷性多變量模型研究（diagnostic multivariable modeling study）和預后性多變量模型研究（prognostic multivariable modeling study）。診斷性預測模型研究的本質在于評估預測時刻個體出現某特定結局或是否確診某疾病；預后性預測模型研究則是關于預測一段時間內個體出現某事件或結局的可能性 [21, 22]。預測因素的選擇一般來自前瞻性研究或已有數據，如臨床試驗、隊列研究和登記研究等，進而采用統計分析對預測因素進行選擇，最終成為多變量模型中的預測因素。分辨度（discrimination，DIS）和校準度（calibration，CAL）是評價模型效能的兩個常用指標。分辨度是指某一模型系統將可能發生事件的患者與未發生事件的患者區分開來的能力。通常用受試者工作特征曲線下面積（The area under the receive: operating characteristic curve，AUR）對其進行評價，臨床簡稱ROC曲線下面積，其反映的是真陽性率和假陰性率之間的關系。AUR越大，表明該評分方法的分辨度越大。校準度是指某一模型預測的事件率與患者實際事件率之間的吻合程度，通常用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗（good of fit test）進行評價。CAL越高，表明此模型系統預計的準確度越高，臨床效能越好。如果一個模型系統的DIS和CAL均較高，說明其特異性越高 [22]。
下面以臨床實踐中常用的兩個缺血性卒中風險評定量表ABCD2量表和CHA2DS2-VASc量表為例，說明預測模型在精準醫學中的應用。
（1） ABCD2量表能有效地預測短暫性腦缺血發作（TIA）患者長期卒中的風險，并且能較好地預測卒中發生的嚴重程度，該量表可作為TIA患者長期卒中風險評估管理的有效工具 [23]。ABCD2量表的研究數據來源于英國牛津郡社區研究，是一個包括5個危險因素（年齡、血壓、臨床癥狀、癥狀持續時間、糖尿病）的臨床評分。目前指南上已經推薦TIA患者在急性期需采用ABCD2評分來進行危險分層，其中評分≥ 4分的TIA患者是卒中復發高危人群，其卒中復發風險比低危患者（評分＜4分）明顯增加 [18]。
（2） CHA2DS2-VASc評分量表是針對非瓣膜性心房顫動（簡稱房顫）患者進行卒中風險評估和危險分層管理而設立的評定量表，目前被廣泛地應用于神經內科臨床實踐，是歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）在《歐洲心臟雜志》發布的2010版房顫管理指南中提出的一項新的血栓危險度評分系統 [24]。該評分量表包括8個危險因子：年齡≥ 75歲、年齡65～74歲、血管疾病、高血壓病、糖尿病、心力衰竭、既往缺血性腦卒中/TIA病史和女性，這些危險因子被劃分為主要危險因素和非主要危險因素，其中年齡≥ 75歲和既往腦卒中/TIA史是房顫的主要危險因素，只要患者存在一個主要危險因素即作為腦卒中的高危患者，需要口服抗凝治療。2012版ESC指南及2014版ACC/AHA房顫管理指南均推薦CHA2DS2-VASc評分作為房顫腦卒中危險分層方案 [25, 26]，認為其區分真正“低危”患者（CHA2DS2-VASc=0分）的準確性較其他評分量表更好，推薦對CHA2DS2-VASc=0分的患者不做抗凝或者抗血小板治療；對低危患者可使用華法林抗凝或阿司匹林抗血小板治療；對CHA2DS2-VASc≥ 2分的患者推薦使用華法林或新型口服抗凝藥抗凝治療。
2.2.4 精準影像學研究
既往腦卒中影像學只進行結構性評估，即顯示病灶的解剖位置和大小，隨著影像學技術的發展，現在可選擇的腦卒中影像學研究技術很多，如血管評估、組織灌注評估、血管側枝循環評估等。腦卒中影像學的主要目的是盡可能識別可挽救的缺血半暗帶，從而進行干預。長期以來，時間窗內的溶栓治療是急性缺血性卒中的特異性治療之一，血管內干預治療也是有前景的急性期治療選擇。以往關于血管內干預的RCT研究結果均為陰性，而近期幾個大型RCT研究顯示了血管內干預技術是除了溶栓之外治療急性缺血性卒中潛在有效的選擇，主要的原因之一就是現在利用了多模式影像學技術，例如通過血管檢查，識別了大血管病變的患者，選擇可以獲益的亞組人群，從而證實了該治療方法的有效性，近期4個陽性的血管內干預技術研究均采用了多種影像學技術對入組患者進行了嚴格篩選（表 1） [27, 28]。
表1
影像學技術用于血管內干預技術研究患者選擇[27]
2.2.5 生物銀行
生物銀行，又稱生物樣本庫，主要是指收集、保存用于研究而非用于器官移植的各種人體生物樣本，包括組織、全血、血漿、血清、DNA、RNA、生物體液，或經初步處理過的生物樣本，以及與這些生物樣本相關的各種臨床資料、病理、治療與隨訪等信息數據，因此，生物銀行是按嚴格的技術標準專業化收集、運輸、存儲、管理和使用的資源庫 [29]。生物銀行其本質是前瞻性隊列研究，但與傳統研究的不同，生物銀行是大數據，既可收集某種或某類疾病患者的信息、生物樣本，也可基于整個人群收集信息及生物樣本 [30]。
目前已建成的基于大樣本人群研究的生物銀行主要有英國生物樣本庫（UK Biobank）、中國慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank Prospective Study，CKB）、挪威的母親與子女定群研究（Mother and Child Cohort Study）、丹麥的出生同期群（Danish National Birth Cohort）。UK Biobank是相對較大的生物銀行，于2006～2010年間搜集了50萬名年齡為40～69歲人群的血液樣本和相關的詳細生活方式資料，追蹤10～15年 [30]。中國慢性病前瞻性研究是中國和英國合作項目，于2004年起在中國10個省的10個地區開展，共包括51萬余人，通過問卷、體檢和生物樣本的采集，以及發病和死亡監測等方式長期跟蹤隨訪，建立中國人群的基礎健康數據庫，是目前世界上最大的設計長期保存血液樣本的前瞻性人群隊列研究之一 [31]。生物銀行樣本庫的建立能有效地為人類探究疾病發生、發展和轉歸機制提供具體研究對象，尤其是利用罕見樣本、少見樣本和重大疾病樣本，能進行有針對性或突破性研發，且樣本集中，能避免單兵作戰長期積累的劣勢，能夠縮短研發周期，早出成果、快出成果。生物數據庫相關研究成果的發表，將極大的促進精準醫學的臨床實踐轉化。
3 小結
現代遺傳學、生物信息學、分子影像學、管理科學等技術的發展為實現精準醫學提供了技術保障；高質量、科學的循證醫學研究證據為精準醫學臨床實踐提供了理論依據。精準醫學是基于患者的基因信息、生活環境和臨床數據等背景，為疾病的防治提供精準診療策略的個體化醫療模式，但其仍需在循證醫學原則指導下經臨床驗證后才能廣泛使用推廣。精準醫學概念的實現將為醫生和患者提供更有效的治療策略，并實現更合理的醫療資源分配，然而，臨床實踐的道路是漫長和曲折的，需要我們持續不斷的努力與探索！
