引用本文： 王平, 盛志新, 宿寶華, 冉學紅. 沙利度胺一線治療策略對骨髓瘤患者復發后生存率影響的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(1): 66-72. doi: 10.7507/1672-2531.20160014 復制
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞惡性克隆性疾病，發病率逐年增加，已位居血液腫瘤的第二位，近年來隨著分子生物學、造血干細胞移植、單克隆抗體技術的發展，MM的治療取得了長足進步。但骨髓瘤仍是一種完全緩解率低、復發率高、傳統方法不能治愈的疾病，大多數骨髓瘤患者經數個聯合化療方案后都會進入復發階段。因此，臨床上迫切需要尋找一種既安全、又有效的治療復發性骨髓瘤的方法。新一代抗骨髓瘤藥物，如沙利度胺、來那度胺和硼替佐米，明顯提高了骨髓瘤患者的緩解率和生存率，改變了骨髓瘤治療的模式。多項臨床研究已證實一線應用沙利度胺治療能夠提高患者的緩解率和無進展生存率，而其對總生存率的影響結果仍不一致。目前，已有兩項Meta分析系統性評價了沙利度胺一線治療的療效，一項研究發現無論沙利度胺用于移植后的維持階段還是非移植患者的誘導及維持階段，都能提高患者的總生存率 [1]。而在另一項研究中，一線應用沙利度胺聯合標準化療方案（MP方案）并不能顯著提高總生存率 [2]。關于沙利度胺對骨髓瘤總生存率的影響，兩個研究結論不一致。部分學者認為一線應用沙利度胺治療導致患者復發后生存率降低，削弱了其對總生存率的優勢 [3-5]，另有學者對此持有異議 [6-9]。因此，本研究采用Meta分析方法，對已發表的相關研究進行綜合評價，以探討一線應用沙利度胺對骨髓瘤患者復發后生存率的影響。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
初診多發性骨髓瘤患者。
1.1.3 干預措施
試驗組以沙利度胺為一線化療方案（沙利度胺誘導和/或維持治療），對照組以常規傳統方案為一線化療方案。
1.1.4 結局指標
主要指標為復發后生存率，次要指標為無病生存率和總生存率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據不全或無法獲取數據的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2007年第1期）和Web of Science數據庫，搜集沙利度胺一線治療多發性骨髓瘤的相關RCT，檢索時限從2006年至2011年。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括multiple myeloma、thalidomide、randomized control trial；中文檢索詞包括：多發性骨髓瘤、沙利度胺、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 multiple myeloma #2 thalidomide #3 randomized control trial #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充，文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征和干預措施的具體細節，包括各組的樣本數、具體化療方案、復發后補救性治療方案、復發后生存期的具體值等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。因本次Meta分析關注的結局資料類型均為二分類變量，故我們采用尺度風險比（HR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻448篇，經逐層篩選，最終納入16個RCT [3-12, 15, 17-22]，共6 097例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 復發后1年生存率
8個RCT [3-9, 17]報道了復發后1年生存率，固定效應模型Meta分析結果顯示，早期應用沙利度胺組復發后1年生存率低于常規化療組[HR=1.25，95%CI（1.09，1.42），P=0.001]。進一步的亞組分析結果顯示：移植后應用沙利度胺維持治療與常規化療組的差異無統計學意義[HR=0.90，95%CI（0.57，1.41），P=0.64]，而移植前應用沙利度胺誘導治療[HR=1.21，95%CI（1.01，1.45），P=0.04]及移植前應用沙利度胺誘導治療聯合移植后應用沙利度胺維持治療[HR=1.41，95%CI（1.13，1.76），P=0.002]的復發后1年生存率均低于常規化療組，且差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
沙利度胺對接受移植治療的骨髓瘤患者復發后1年生存率影響的Meta分析
2.3.2 2年無病生存率
16個RCT [3-9, 11, 12, 15, 17-22]均報道了2年無病生存率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期應用沙利度胺組2年無病生存率明顯高于常規化療組，且差異有統計學意義[HR=0.71，95%CI（0.62，0.80），P＜0.000 01]。進一步的亞組分析結果顯示：無論是移植前應用沙利度胺誘導治療[HR=0.73，95%CI（0.62，0.87），P＜0.000 01]、移植后維持治療[HR=0.61，95%CI（0.44，0.83），P=0.002]，還是移植前誘導治療+移植后維持治療[HR=0.68，95%CI（0.59，0.79），P＜0.000 01]，其2年無病生存率均高于常規化療組，且差異均有統計學意義（圖 3）。
圖3
沙利度胺對接受移植治療的骨髓瘤患者2年無病生存率影響的Meta分析
2.3.3 2年總生存率
15個RCT [3-9, 12, 15, 17-22]報道了2年總生存率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期應用沙利度胺組2年總生存率低于常規化療組[HR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]。進一步的亞組分析結果顯示：移植前應用沙利度胺誘導治療[HR=0.88，95%CI（0.73，1.05），P=0.16]和移植前應用沙利度胺誘導治療+移植后應用沙利度胺維持治療[HR=0.87，95%CI（0.73，1.04），P=0.14]，與常規化療組的2年決生存率差異均無統計學意義，而移植后應用沙利度胺維持治療2年總生存率明顯低于常規化療組，且差異有統計學意義[HR=0.54，95%CI（0.36，0.80），P=0.002]（圖 4）。
圖4
沙利度胺對接受移植治療的骨髓瘤患者2年總生存率影響的Meta分析
3 討論
MM是最常見的一種單克隆性惡性漿細胞病，盡管隨著現代治療手段（造血干細胞移植、單克隆技術）的應用，MM的治療取得了一定的進步，但其仍是一種低緩解率、高復發率、難以治愈的疾病。因此尋找一種安全有效的治療復發性MM的治療方法成為臨床上最急切的需求。近來，有研究表明新一代抗骨髓藥物（沙利度胺、來那度胺、硼替佐米）聯合傳統化療方法可明顯提高患者的緩解率，且一線應用沙利度胺可提高患者的無進展生存率 [1, 2]，但其對總生存率的影響結果尚不一致 [3-5]。因此，我們采用系統評價和Meta分析的方法，對一線應用沙利度胺對骨髓瘤患者復發后生存率的影響進行了綜合評價。
本Meta分析結果顯示，早期應用沙利度胺的復發后1年生存率明顯降低，采用傳統化療的患者復發后能獲得較高的二次緩解率。沙利度胺對挽救性治療的高失敗率提示，早期應用沙利度胺治療會改變骨髓瘤細胞對后續治療的敏感性。該結果可能與納入研究在對兩組患者（常規化療組和沙利度胺組）復發后并未接受相同的挽救性治療有關聯，將來仍需更多的臨床對照試驗進一步證實。本研究還發現：移植后應用沙利度胺維持治療能夠明確地提高無病生存率，一定程度上提高總生存率；而在誘導和維持階段都應用沙利度胺的患者雖然可提高無病生存率，但同時會降低復發后生存率，因此總生存率并未提高。沙利度胺誘導維持治療未能獲得生存優勢可能有下列原因：① 復發后生存率的降低抵消了沙利度胺組無病生存率的優勢，使得患者總生存率沒有提高；② 隨訪時間可能較短，而不足以觀測到患者的生存優勢。
本研究的局限性：① 本次Meta分析數據均基于文獻報告的數據，并未納入每一患者的原始數據，故存在試驗條件偏倚。② 由于入組患者的基本特征不同，用藥劑量、干預措施、隨訪時間不一，可能是造成研究間異質性的因素，從而影響Meta分析結果的可靠性和臨床使用價值。
綜上所述，在自體干細胞移植后應用沙利度胺維持治療為一種較佳的治療方案，復發后生存率未見明顯降低，總生存率明顯提升。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞惡性克隆性疾病，發病率逐年增加，已位居血液腫瘤的第二位，近年來隨著分子生物學、造血干細胞移植、單克隆抗體技術的發展，MM的治療取得了長足進步。但骨髓瘤仍是一種完全緩解率低、復發率高、傳統方法不能治愈的疾病，大多數骨髓瘤患者經數個聯合化療方案后都會進入復發階段。因此，臨床上迫切需要尋找一種既安全、又有效的治療復發性骨髓瘤的方法。新一代抗骨髓瘤藥物，如沙利度胺、來那度胺和硼替佐米，明顯提高了骨髓瘤患者的緩解率和生存率，改變了骨髓瘤治療的模式。多項臨床研究已證實一線應用沙利度胺治療能夠提高患者的緩解率和無進展生存率，而其對總生存率的影響結果仍不一致。目前，已有兩項Meta分析系統性評價了沙利度胺一線治療的療效，一項研究發現無論沙利度胺用于移植后的維持階段還是非移植患者的誘導及維持階段，都能提高患者的總生存率 [1]。而在另一項研究中，一線應用沙利度胺聯合標準化療方案（MP方案）并不能顯著提高總生存率 [2]。關于沙利度胺對骨髓瘤總生存率的影響，兩個研究結論不一致。部分學者認為一線應用沙利度胺治療導致患者復發后生存率降低，削弱了其對總生存率的優勢 [3-5]，另有學者對此持有異議 [6-9]。因此，本研究采用Meta分析方法，對已發表的相關研究進行綜合評價，以探討一線應用沙利度胺對骨髓瘤患者復發后生存率的影響。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
初診多發性骨髓瘤患者。
1.1.3 干預措施
試驗組以沙利度胺為一線化療方案（沙利度胺誘導和/或維持治療），對照組以常規傳統方案為一線化療方案。
1.1.4 結局指標
主要指標為復發后生存率，次要指標為無病生存率和總生存率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據不全或無法獲取數據的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2007年第1期）和Web of Science數據庫，搜集沙利度胺一線治療多發性骨髓瘤的相關RCT，檢索時限從2006年至2011年。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括multiple myeloma、thalidomide、randomized control trial；中文檢索詞包括：多發性骨髓瘤、沙利度胺、隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 multiple myeloma #2 thalidomide #3 randomized control trial #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充，文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征和干預措施的具體細節，包括各組的樣本數、具體化療方案、復發后補救性治療方案、復發后生存期的具體值等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。因本次Meta分析關注的結局資料類型均為二分類變量，故我們采用尺度風險比（HR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻448篇，經逐層篩選，最終納入16個RCT [3-12, 15, 17-22]，共6 097例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 復發后1年生存率
8個RCT [3-9, 17]報道了復發后1年生存率，固定效應模型Meta分析結果顯示，早期應用沙利度胺組復發后1年生存率低于常規化療組[HR=1.25，95%CI（1.09，1.42），P=0.001]。進一步的亞組分析結果顯示：移植后應用沙利度胺維持治療與常規化療組的差異無統計學意義[HR=0.90，95%CI（0.57，1.41），P=0.64]，而移植前應用沙利度胺誘導治療[HR=1.21，95%CI（1.01，1.45），P=0.04]及移植前應用沙利度胺誘導治療聯合移植后應用沙利度胺維持治療[HR=1.41，95%CI（1.13，1.76），P=0.002]的復發后1年生存率均低于常規化療組，且差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
沙利度胺對接受移植治療的骨髓瘤患者復發后1年生存率影響的Meta分析
2.3.2 2年無病生存率
16個RCT [3-9, 11, 12, 15, 17-22]均報道了2年無病生存率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期應用沙利度胺組2年無病生存率明顯高于常規化療組，且差異有統計學意義[HR=0.71，95%CI（0.62，0.80），P＜0.000 01]。進一步的亞組分析結果顯示：無論是移植前應用沙利度胺誘導治療[HR=0.73，95%CI（0.62，0.87），P＜0.000 01]、移植后維持治療[HR=0.61，95%CI（0.44，0.83），P=0.002]，還是移植前誘導治療+移植后維持治療[HR=0.68，95%CI（0.59，0.79），P＜0.000 01]，其2年無病生存率均高于常規化療組，且差異均有統計學意義（圖 3）。
圖3
沙利度胺對接受移植治療的骨髓瘤患者2年無病生存率影響的Meta分析
2.3.3 2年總生存率
15個RCT [3-9, 12, 15, 17-22]報道了2年總生存率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期應用沙利度胺組2年總生存率低于常規化療組[HR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]。進一步的亞組分析結果顯示：移植前應用沙利度胺誘導治療[HR=0.88，95%CI（0.73，1.05），P=0.16]和移植前應用沙利度胺誘導治療+移植后應用沙利度胺維持治療[HR=0.87，95%CI（0.73，1.04），P=0.14]，與常規化療組的2年決生存率差異均無統計學意義，而移植后應用沙利度胺維持治療2年總生存率明顯低于常規化療組，且差異有統計學意義[HR=0.54，95%CI（0.36，0.80），P=0.002]（圖 4）。
圖4
沙利度胺對接受移植治療的骨髓瘤患者2年總生存率影響的Meta分析
3 討論
MM是最常見的一種單克隆性惡性漿細胞病，盡管隨著現代治療手段（造血干細胞移植、單克隆技術）的應用，MM的治療取得了一定的進步，但其仍是一種低緩解率、高復發率、難以治愈的疾病。因此尋找一種安全有效的治療復發性MM的治療方法成為臨床上最急切的需求。近來，有研究表明新一代抗骨髓藥物（沙利度胺、來那度胺、硼替佐米）聯合傳統化療方法可明顯提高患者的緩解率，且一線應用沙利度胺可提高患者的無進展生存率 [1, 2]，但其對總生存率的影響結果尚不一致 [3-5]。因此，我們采用系統評價和Meta分析的方法，對一線應用沙利度胺對骨髓瘤患者復發后生存率的影響進行了綜合評價。
本Meta分析結果顯示，早期應用沙利度胺的復發后1年生存率明顯降低，采用傳統化療的患者復發后能獲得較高的二次緩解率。沙利度胺對挽救性治療的高失敗率提示，早期應用沙利度胺治療會改變骨髓瘤細胞對后續治療的敏感性。該結果可能與納入研究在對兩組患者（常規化療組和沙利度胺組）復發后并未接受相同的挽救性治療有關聯，將來仍需更多的臨床對照試驗進一步證實。本研究還發現：移植后應用沙利度胺維持治療能夠明確地提高無病生存率，一定程度上提高總生存率；而在誘導和維持階段都應用沙利度胺的患者雖然可提高無病生存率，但同時會降低復發后生存率，因此總生存率并未提高。沙利度胺誘導維持治療未能獲得生存優勢可能有下列原因：① 復發后生存率的降低抵消了沙利度胺組無病生存率的優勢，使得患者總生存率沒有提高；② 隨訪時間可能較短，而不足以觀測到患者的生存優勢。
本研究的局限性：① 本次Meta分析數據均基于文獻報告的數據，并未納入每一患者的原始數據，故存在試驗條件偏倚。② 由于入組患者的基本特征不同，用藥劑量、干預措施、隨訪時間不一，可能是造成研究間異質性的因素，從而影響Meta分析結果的可靠性和臨床使用價值。
綜上所述，在自體干細胞移植后應用沙利度胺維持治療為一種較佳的治療方案，復發后生存率未見明顯降低，總生存率明顯提升。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
