引用本文： 黃鑫炎, 謝燦茂, HUANGXin-yan, XIECan-mao. 2011年ATS成人呼吸與危重癥患者真菌感染治療指南解讀. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(1): 11-19. doi: 10.7507/1672-2531.20160004 復制
近年來，隨著惡性腫瘤、血液病、HIV及接受免疫抑制劑治療的器官移植及自身免疫病等免疫抑制宿主的增多，肺部真菌感染的發病率急劇上升。而抗原檢測、聚合酶鏈反應、血清學診斷、CT和正電子發射斷層顯像（PET）、支氣管鏡、縱隔鏡和胸腔鏡下活檢等新的診斷技術和方法的發展，使肺部真菌感染的確診率有了很大提高。與此同時，伏立康唑、泊沙康唑、兩性霉素B含脂制劑和棘白菌素等新抗真菌藥物的出現，為醫生提供了更多有效和安全的選擇。基于上述進展，美國胸科學會（ATS）組織真菌感染專家工作組制定了《成人呼吸與危重癥患者真菌感染治療》指南 [1]。該指南主要關注3個領域：① 地方性真菌病，包括組織胞漿病、孢子絲菌病、芽生菌病和球孢子菌病；② 免疫抑制和危重癥患者的感染，包括隱球菌病、曲霉病、念珠菌病及肺孢子菌肺炎；③ 新出現的罕見真菌感染。限于篇幅，本文主要針對常用抗真菌藥物及臨床常見的隱球菌病、曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌肺炎做進一步解讀。
該指南的證據根據美國預防服務工作組的評分系統進行分級。具體分級標準為：Ⅰ級，證據源自≥ 1個的隨機對照臨床試驗；Ⅱ級，證據源自≥ 1個設計良好的非隨機化臨床試驗，或隊列研究或病例對照研究（最好為多中心的臨床研究），或多個系列病例研究，或大量非對照試驗的結果；Ⅲ級，證據來自權威專家的觀點，基于臨床經驗，描述性研究或專家委員會的報道。推薦意見則分為：A，良好的證據支持推薦使用；B，中等力度證據支持推薦使用；C，不充分的療效證據支持或反對使用；D，中等力度證據不推薦使用；E，良好的證據不推薦使用。
1 常用抗真菌藥物
1.1 多烯類
兩性霉素B脫氧膽酸鹽（簡稱兩性霉素B）是多烯類的經典代表，也是治療肺部嚴重真菌感染包括曲霉病、隱球菌病、系統性念珠菌病以及嚴重的組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和接合菌病的基礎用藥。兩性霉素B靜脈用藥副作用較大，應至少每周一次監測血肌酐、尿素氮、電解質(特別是鉀和鎂)、血細胞計數、肝功能。預防性使用退熱藥、抗組胺藥、止嘔藥或哌替啶可減少發熱反應和寒戰（BⅢ）。快速靜脈輸注兩性霉素B可引起致死性的高鉀血癥和心律失常，注射時間應超過2～6小時。兩性霉素B的腎毒性與劑量相關，充分水化能減少腎毒性。指南推薦在使用兩性霉素B劑量≥ 1.0 mg/（kg·d）時采用兩性霉素B脂質制劑以減少毒性（BⅢ）。我國真菌感染指南多推薦兩性霉素B用量為0.5～1 mg/kg [2-4]。在該指南發布之后，Falagas等 [5]發表的關于持續注射與常規使用兩性霉素B的Meta分析提示持續輸注24小時較2～6小時靜脈注射可減少腎毒性，但該Meta分析納入的5個研究均為未采用隨機分組，是其重要局限性。
指南提到兩種兩性霉素B脂質制劑，即兩性霉素B脂質體和兩性霉素B脂質復合體。目前關于脂質制劑與脫氧膽酸鹽療效對比的數據仍然有限，理論上脂質制劑可能有更好的中樞神經系統穿透性。該指南推薦使用脂質制劑最確切的指征是減少腎毒性（AⅡ），尤其是有基礎腎臟病或同時使用多種腎毒性藥物時。
1.2 三唑類
三唑類有酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑及泊沙康唑。此類藥物與人細胞色素P450酶相互作用，因此在免疫抑制宿主尤其是移植及HIV感染患者中藥物相互作用值得注意。該指南推薦在使用此類藥物的患者監測血藥濃度以指導治療（AⅡ）。此類藥物在妊娠期有禁忌，氟康唑、伊曲康唑及泊沙康唑是C級藥物，而伏立康唑是D級。
1.2.1 伊曲康唑
其對曲霉、黏膜念珠菌、組織胞漿菌、芽生菌、球孢子菌和其他真菌感染有效，由于其高蛋白結合力及中樞神經系統穿透性差，對中樞神經系統感染不是理想選擇。除靜脈制劑，伊曲康唑有膠囊及溶液兩種口服劑型，口服膠囊需要胃酸協助吸收，多與食物或酸性飲料同服，應避免PPI或抗酸劑同用。而溶液劑型則要求空腹口服。口服治療檢測血藥濃度很重要（AⅡ）。肝功能不全及嚴重充血性心力衰竭的患者慎用或禁用。
1.2.2 氟康唑
其對白念珠菌、隱球菌、球孢子菌病有效。腎功能不全的患者需要調整劑量，指南建議肌酐清除率＜50 mL/min時減少50%劑量（BⅢ）。不良反應一般不常見，包括皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、肝酶升高和頭痛。氟康唑的藥物相互作用較少。
1.2.3 伏立康唑
其用于侵襲性曲霉病和其他真菌感染。由于靜脈制劑含有環糊精成分，在腎功能不全（肌酐清除率＜50 mL/min）的患者慎用，確實需要靜脈用藥時應密切監測血肌酐濃度。在輕中度腎功能不全患者口服用藥無需調整劑量。嚴重肝功能不全的患者不宜使用該藥。該藥有光敏反應，1/3患者會發生視覺損害，但可短期內逆轉。
1.2.4 泊沙康唑
FDA批準用于嚴重免疫抑制宿主侵襲性真菌感染的預防性治療，以及氟康唑、伊曲康唑無效的難治性口咽部念珠菌感染，該藥對難治性曲霉感染、球孢子菌、接合菌和其他真菌也有效。泊沙康唑用量為200 mg，每日4次。肝腎功能不全患者不需要調整劑量。用藥期間需監測肝功能、鉀、鎂、鈣離子水平。常見的不良反應是腹瀉和腹部不適。
1.3 棘白菌素類
此類藥為新的抗真菌藥，通過抑制1，3-β-葡聚糖合成酶而破壞真菌細胞壁，有卡泊芬凈、米卡芬凈及阿尼芬凈。
1.3.1 卡泊芬凈
對念珠菌屬具有殺菌作用，對曲霉則為抑菌作用。主要用于念珠菌病治療以及侵襲性曲霉病的補救治療。實驗室研究支持其對孢子菌屬及其他真菌有效，但缺乏臨床數據。近年也有治療肺孢子菌病的臨床文獻發表，但多為個案或病例報告，多聯合SMZ-TMP或作為補救治療，總體均顯示有效 [6-9]。但也有文獻報告在4例HIV陰性患者中該藥作為肺孢子菌肺炎的補救治療無效 [10]。因此，其療效尚需開展大樣本的臨床試驗予以證實。該藥不抑制和誘導細胞色素代謝酶，但合并使用環孢素的患者仍應慎用。此外妊娠期、肝功能不全患者也應謹慎。不良反應有肝酶升高、顏面部水腫、頭痛和皮膚瘙癢。
1.3.2 米卡芬凈
該藥具有抗念珠菌和曲霉作用，被批準用于侵襲性念珠菌病、干細胞移植后念珠菌感染及念珠菌性食管炎。不良反應包括靜脈炎、皮疹及腹部不適如惡心、嘔吐、腹瀉、高膽紅素血癥。該藥可偶發嚴重的過敏反應。
1.3.3 阿尼芬凈
該藥被批準用于念珠菌血癥、念珠菌病、念珠菌性食管炎和曲霉的治療。其常見不良反應包括腹瀉和低鉀血癥，嚴重不良反應包括深靜脈血栓形成和少見的肝毒性。
上述3種棘白菌素對念珠菌血癥的療效相當。在該指南發布之后，近年的臨床試驗進一步證實上述結論，Neoh等 [11]研究發現米卡芬凈在治療侵襲性念珠菌病和念珠菌血癥費用與卡泊芬凈相近，而Kohno等 [12]的研究則發現卡泊芬凈與米卡芬凈在治療念珠菌、曲霉感染療效與安全性相似。
2 常見真菌感染的治療
2.1 隱球菌病的治療
隱球菌病最常見病原體為新型隱球菌，多在免疫抑制宿主中致病，AIDS患者尤其易感。格特隱球菌（以前稱新型隱球菌格特變種）是近年來在美國太平洋西北岸、加拿大溫哥華島以及熱帶、亞熱帶氣候地區引起感染的重要致病原。相比而言，它較常在免疫健全宿主致病。我國也有格特隱球菌感染的報道 [13, 14]。
2.1.1 免疫健全宿主
腦膜炎是隱球菌病中最嚴重和最常見的臨床類型，肺隱球菌病可見于免疫健全或免疫抑制宿主。皮膚、前列腺、眼和骨骼是最常見的繼發感染部位。在免疫健全宿主，肺隱球菌病可表現為無癥狀定植，多發生于有基礎結構性肺疾病患者中。有癥狀者最常表現為肺部結節、腫塊或間質性肺炎。真菌負荷大時也可出現胸腔積液、淋巴結腫大，甚至嚴重的急性呼吸窘迫綜合征。
該指南認為無癥狀的免疫健全患者僅有新型隱球菌定植時可不治療（AⅡ）。雖然肺隱球菌病可自愈，但有時很難確定定植或致病，哪些宿主免疫正常，或者將來是否出現免疫抑制。而且肺部隱球菌病偶爾也可能播散。慎重起見，可給予口服氟康唑治療，并推薦密切隨訪1年（BⅢ）。所有疑診隱球菌感染的患者均應測定血隱球菌抗原滴度（AⅢ）。對有癥狀、持續發熱、疾病進展、免疫抑制、疾病播散或者隱球菌抗原陽性者，應及時治療（AⅠ）。肺隱球菌病患者有播散表現、神經系統癥狀或血清隱球菌抗原陽性時推薦行腰椎穿刺腦脊液查隱球菌（AⅠ）。對于肺部局限病變的免疫健全患者推薦起始予氟康唑400 mg/d，臨床表現穩定后減量至200 mg/d，總療程6個月（AⅡ），一般認為該方案已足夠，但療程可能需要延長，也可選擇伊曲康唑400 mg/d，治療6個月（BⅡ）。格特隱球菌感染建議療程大于6個月（CⅢ），其對氟康唑敏感性稍低。對中樞神經系統感染或病變播散者，治療方案應同免疫抑制宿主。如病變為大塊腫塊或病灶對藥物反應不佳時，應考慮外科手術切除（CⅢ）。
在該指南發表之前，2010年IDSA更新了隱球菌病治療指南 [15]，同時我國也發布了隱球菌診治專家共識 [16]。上述兩個指南與本指南推薦意見有幾點差異：① 對于免疫功能正常、無癥狀但培養、血清學和/或組織病理學陽性的患者，3部指南均認為可臨床觀察，但IDSA指南指出該問題仍有爭議，我國專家共識則認為應嚴密觀察，或給予氟康唑200～400 mg/d，治療3～6個月。依據來自于Nadrous等 [17]對42例非免疫抑制宿主肺隱球菌病的回顧分析，作者認為對于無癥狀或無全身播散證據以及局部病灶切除術后的無免疫抑制宿主可以先觀察。但對于手術切除證實為隱球菌患者，我國專家共識建議術后常規抗真菌藥治療，療程至少2個月。目前術后是否抗真菌治療、療程多長時間仍沒有臨床資料的支持。② IDSA指南指出輕、中度肺隱球菌病氟康唑治療的療程為6～12個月，并強調血清隱球菌抗原持續陽性不是持續治療的標準；治療格特隱球菌病的氟康唑療程建議6～18個月。同時IDSA指南還建議對于氟康唑無法獲得或存在使用禁忌，除了伊曲康唑之外還可選擇伏立康唑（200 mg，每日2次口服）或泊沙康唑（400 mg，每日2次口服）治療。值得注意的是，這些較新藥物的大部分經驗來自因對其他抗真菌藥物不耐受或治療失敗而作為補救治療的患者。③ IDSA指南認為對于免疫正常患者且為無癥狀性肺結節或肺浸潤，無CNS癥狀，且血清隱球菌抗原檢測結果陰性或滴度非常低，可不做腰椎穿刺術。④ IDSA指南指出外科手術在單獨肺隱球菌病患者治療中的作用有限，其應用大多具有“偶然性”，即發生在接受肺結節外科切除以排除惡性腫瘤的患者。外科手術在免疫功能正常患者中的應用主要針對那些接受常規抗真菌治療后局部影像學異常仍持續存在的患者。
2.1.2 免疫抑制宿主
T細胞功能缺陷如HIV感染CD4+ T細胞計數小于100 /μL、血液系統腫瘤及使用化療或單克隆抗體治療后免疫抑制患者、實體器官移植或炎癥性疾病如結節病等接受糖皮質激素治療患者、糖尿病患者均對隱球菌易感。新近發現，新的免疫抑制劑如英夫利昔單抗及阿侖單抗也是隱球菌病的危險因素。而環孢素/他克莫司有直接抗真菌活性，其感染風險低于其他藥物。腦膜炎是最常見的臨床類型，但也有多達39%的AIDS患者肺部受累。最常見的表現是肺炎伴網格狀或網格結節狀陰影，磨玻璃樣陰影、實變、肺門淋巴結腫大、胸腔積液甚至粟粒狀結節也有報道。
對有腦膜炎、播散性病灶或癥狀嚴重的免疫抑制宿主，本指南推薦兩性霉素B[0.7～1.0 mg/（kg·d）]＋氟胞嘧啶[100 mg/（kg·d）]治療2周，2周后腦脊液培養陰性，改為氟康唑（AⅠ）或伊曲康唑（BⅡ）（400 mg/d）治療8周。不能使用唑類藥物者，也可選擇兩性霉素B[0.7～1.0 mg/（kg·d）]+氟胞嘧啶[100 mg/（kg·d）]治療6～10周。條件允許時使用氟胞嘧啶治療的患者應根據血藥濃度調整劑量（濃度50～100 μg/mL，根據檢測方法而異）。不推薦單一唑類藥物治療播散性隱球菌病或中樞神經系統受累患者（DⅠ）。對于氟康唑及伊曲康唑治療無效的病例，建議伏立康唑或泊沙康唑作為補救治療（BⅢ）。
AIDS患者CD4+ T細胞計數＜200/μL，且已有播散病灶或累及中樞神經系統，推薦氟康唑200 mg/d維持治療（AⅠ），雖然已有氟康唑耐藥的報告但并不影響該推薦（BⅢ）。療程建議維持至CD4+ T細胞計數＞200/μL，HIV RNA連續3個月檢測不到，且患者病情穩定達1～2年（AⅠ）。抗逆轉錄病毒治療應在抗隱球菌治療8～10周后再開始以避免發生免疫重建綜合征。此外，新一代抗真菌藥物在治療隱球菌感染中的療效尚未證實。棘白菌素類如卡泊芬凈對隱球菌屬無效，不應用于隱球菌感染治療（EⅢ）。而伏立康唑、泊沙康唑對難治性或不耐受的患者有效，但暫時仍不主張常規使用，應等待臨床試驗的結果（CⅢ）。
隱球菌病患者伴顱內壓升高，CT或磁共振未發現明確的顱內占位者，推薦腦脊液引流（AⅡ）。指南建議有顱內壓升高的隱球菌病患者，應請神經外科等相關醫師會診并聯合處理（BⅢ）。顱內壓升高的隱球菌病患者不推薦使用乙酰唑胺和利尿治療（EⅠ）。對于大多數伴有顱內壓升高的隱球菌感染者不建議使用全身糖皮質激素（DⅡ）。在抗逆轉錄病毒治療過程中患者出現腦膜炎惡化、淋巴結腫大、肺內病變惡化等情況，應考慮發生免疫重建綜合征。對這類患者推薦輔助性使用全身糖皮質激素治療（CⅡ），推薦劑量潑尼松40～60 mg/d（或等量），治療1～2周。
本指南與IDSA指南及我國專家共識對比，有幾點需要注意：① 關于兩性霉素+氟胞嘧啶誘導治療療程上，國外指南推薦為2～4周，而我國專家共識推薦至少8周，而且兩性霉素B劑量偏低[0.5～1.0 mg/（kg·d）]。Bicanic等 [18]比較了不同劑量的兩性霉素B[0.7 mg/（kg·d） vs. 1.0 mg/（kg·d）]聯合氟胞嘧啶治療HIV感染的隱球菌腦膜炎，發現高劑量組殺菌更快，且死亡率沒有差別，但該試驗規模較小，僅納入了64例患者。② 指南均不推薦氟康唑作為單藥初始治療，該結論基于一項比較兩性霉素B（每日0.4～0.5 mg/kg）與氟康唑（200 mg/d）治療AIDS相關的隱球菌性腦膜腦炎的大型試驗 [19]，其結果顯示63例患者使用兩性霉素B與131例患者使用氟康唑的治療成功率分別為40%和34%，強調AIDS相關的隱球菌性腦膜腦炎需要更有效的初始治療。該研究同時證明，單用氟康唑治療的早期死亡率較高，且無法使CSF培養快速轉陰。③ 關于兩性霉素B與氟康唑聯合治療，在本指南發布之時僅有小型隨機臨床試驗且結果并未提示能獲益，因此指南并不推薦兩藥聯合的常規使用（DⅠ）。但在指南發布之后，已有多個臨床試驗 [20, 21]證實兩性霉素B與大劑量氟康唑（1 200 mg/d）聯合使用其安全性與耐受性好，且其快速殺菌及死亡率與兩性霉素B聯合氟孢嘧啶無差異。④ 關于AIDS患者維持治療的推薦意見，本指南以CD4+ T細胞計數＜200/μL作為治療的標準，而IDSA指南的標準是CD4+ T細胞計數＜100/μL。同樣，兩個指南的停藥標準CD4+ T細胞計數也有類似差別。IDSA指南認為如果患者CD4+ T細胞計數下降到＜100/μL，和/或血清隱球菌抗原滴度升高則應考慮重新開始氟康唑維持治療。⑤ 對于免疫重建綜合征，IDSA指南對輕癥患者沒有明確的治療推薦，因為這些患者數天到數周內可自行緩解，有嚴重并發癥如中樞神經系統炎癥伴顱內壓升高時考慮糖皮質激素治療，療程2～6周。
2.2 曲霉病的治療
感染人類的常見曲霉有煙曲霉（64%～67%）、黃曲霉、黑曲霉和土曲霉。侵襲性曲霉病患者常存在以下一種或多種危險因素：中性粒細胞減少、使用糖皮質激素或細胞毒藥物。但越來越多的患者無上述危險因素，尤其是重癥監護病房的患者，但這些患者多存在一些慢性基礎疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、流感后、肝硬化、酒精中毒、各種手術植入物及慢性異質性肉芽腫性疾病等。對于易感患者如免疫抑制宿主，尤其是中性粒細胞顯著減少者有使用全身性抗真菌藥預防感染的指征（AⅡ）。本指南委員會認為，在高危的造血干細胞移植和惡性血液病患者，尤其是嚴重粒細胞缺乏患者應該預防使用抗曲霉藥物。但選擇何種藥物及最適宜人群方面仍存在爭議。
2.2.1 侵襲性曲霉病
一旦臨床考慮或確診侵襲性曲霉病（IA）必須盡快積極抗真菌治療。IA常用的治療藥物包括：兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑及卡泊芬凈。兩性霉素B脫氧膽酸鹽既往被認為是治療IA的“金標準”，但目前多數有經驗臨床醫生以及2008年更新的IDSA曲霉病治療指南均推薦伏立康唑為首選藥物 [22]。本指南推薦治療方案與IDSA指南基本相同，具體為：① 首日靜脈伏立康唑6 mg/kg，q12h，后4 mg/kg，q12h，直至臨床改善，序貫口服伏立康唑（200 mg，q12h）或口服伊曲康唑（400～600 mg/d），直至臨床和影像學表現都消失或穩定（AⅠ）；或② 靜脈使用脂質體兩性霉素B[3～5 mg/（kg·d）]，直至臨床改善，序貫口服伏立康唑（200 mg，q12h）或口服伊曲康唑（400～600 mg/d），直至臨床和影像學表現都消失或穩定（AⅠ）。該推薦基于多項伏立康唑的臨床試驗，顯示其優于兩性霉素B或伊曲康唑，而本指南的推薦主要基于一項大型的前瞻性隨機對照試驗 [23]，研究納入確診或擬診侵襲性曲霉病，結果發現伏立康唑的治療成功率52.8%，而兩性霉素B為31.6%，12周存活率分別為70.8%和57.9%，且伏立康唑的嚴重藥物相關不良事件較少。此外，近年發表的幾項研究進一步證實伏立康唑的有效性 [24-26]，而且還有多項研究發現其效價比優于兩性霉素B脫氧膽酸鹽（此與我國情況不符）、兩性霉素B脂質體及卡泊芬凈 [25-27]。此外，伏立康唑的優勢還在于而兩性霉素B的土曲霉對其仍敏感。
至于療程，IDSA指南建議IA的治療至少持續6～12周；對于免疫抑制患者，整個免疫抑制期間均應持續治療，直至病變緩解。而本指南認為需要幾個月甚至超過1年的時間，根據個體情況而定。停止治療需達到以下條件：臨床癥狀和影像學病灶基本消失，微生物學清除以及免疫抑制狀態的逆轉。
該指南第二個治療方案推薦脂質體兩性霉素B，但目前沒有確切的證據表明兩性霉素B脂質制劑治療IA優于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。脂質制劑最佳適應證是需要長期大劑量使用兩性霉素B且要降低腎毒性風險的患者（AⅡ）。指南推薦脂質體兩性霉素B每日劑量3～5 mg/kg的依據來自于一項隨機雙盲試驗 [28]，共納入201例患者，比較不同初始治療劑量脂質體兩性霉素B[10 mg/（kg·d）和3 mg/（kg·d），2周]，發現兩組初始治療有效率相似（高劑量組46% vs. 低劑量組50%），但12周存活率低劑量組較高（高劑量組59% vs. 低劑量組72%），而且高劑量組的毒性事件較多（高劑量組32% vs. 低劑量組20%），提示較高的劑量未能獲益而且腎毒性較大。
對于一線治療失敗的患者，IDSA指南建議可選擇脂質體、泊沙康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈或米卡芬凈。本指南建議補救治療方案為：① 首日靜脈卡泊芬凈70 mg，然后50 mg/d靜脈用藥；或靜脈米卡芬凈100～150 mg/d直至病情改善，序貫口服伏立康唑（200 mg，q12h）或口服伊曲康唑（400～600 mg/d）直至疾病治愈（CⅡ）；或② 初始口服泊沙康唑200 mg，每日4次，疾病穩定后400 mg，每日2次（CⅢ）。本指南不推薦口服伊曲康唑初始治療IA，只建議在使用伏立康唑或兩性霉素B控制病情后序貫治療。卡泊芬凈已被證實可單獨作為IA的補救治療藥物，但它并非殺菌藥，而且目前也缺乏強有力的臨床資料支持，在本指南發布之后也僅見個別歷史對照性研究證實其有效 [29]。泊沙康唑在體外和動物模型中有較高的抗曲霉活性。而且越來越多的資料 [30-32]證實其可作為IA的補救治療藥物。
關于IA聯合治療方面，一般認為聯合用藥可增強療效、擴寬抗菌譜、更快達到治療效果、產生協同作用、降低毒性藥物的劑量并可減少耐藥發生。該指南指出目前聯合兩性霉素B和唑類的研究很多，并且在實踐中兩性霉素B+伊曲康唑治療IA顯示有效。而伏立康唑+卡泊芬凈的一些臨床效果似乎更好，但仍需要隨機對照臨床試驗證明其有效性。但是目前聯合治療的證據力度并不強，多為觀察性研究，報道結論并不一致。最近Raad等 [33]發現與伏立康唑單藥治療相比，伏立康唑+卡泊芬凈治療并未能獲得更好的結果。但系統回顧 [34, 35]發現聯合治療優于單藥治療，唑類聯合棘白菌素類可改善IA患者存活率。
免疫調節治療：逆轉粒細胞缺乏狀態對大部分患者來說至關重要。IDSA指南及該指南均認為逆轉患者的免疫抑制狀態在IA的治療中非常重要。例如異基因干細胞移植受者，停用糖皮質激素者預后較好。而在一項急性白血病IA感染患者的臨床試驗中使用粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子可將真菌感染相關死亡率從19%降到2% [36]。此外IFN-γ可減少慢性肉芽腫性疾病患者IA的發生率。
2.2.2 慢性壞死性曲霉病（半侵襲性曲霉菌病）
慢性壞死性曲霉菌病較為少見。糖尿病、基礎肺疾病和（或）糖皮質激素治療是常見的危險因素，其他免疫抑制狀態如AIDS也是發病因素。此外，曲霉腫患者如長期糖皮質激素治療可能會發展為半侵襲性肺曲霉病。臨床表現為咳嗽伴或不伴咯血、呼吸困難、體重下降、疲乏及胸痛。影像學表現為空洞、壞死和（或）纖維化病灶，組織病理學表現為慢性炎癥、壞死、纖維化和（或）肉芽腫，并可在空洞或表淺的鄰近或壞死組織發現菌絲，可伴胸膜增厚或腔內曲霉腫。
病例報告顯示以下治療有效：伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、手術切除和IFN-γ輔助治療。IDSA指南指出雖然伏立康唑是有效的藥物，但大部分證據支持伊曲康唑口服治療。而本指南更傾向于使用伏立康唑（200 mg，每12小時1次）或伊曲康唑（400～600 mg/d）來治療輕、中度慢性壞死性肺曲霉病，直至臨床和影像學穩定或吸收（CⅡ）。病情嚴重的患者初始治療應考慮靜脈脂質體兩性霉素B或伏立康唑（CⅡ）。在該指南發布之后，有一項納入41例患者的前瞻、開放、多中心研究 [37]評價了伏立康唑在慢性壞死性曲霉病的療效，治療結束時有效率達53%。而是否手術治療，則要根據病情嚴重程度、病灶的局部結構和抗真菌治療效果綜合判斷（CⅢ）。
2.2.3 變應性支氣管肺曲霉病
變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）是非侵襲性的過敏性疾病，其治療推薦與IA顯著不同。其治療目標是預防并治療急性加重，以及預防肺纖維化發生。全身性糖皮質激素是該病治療的基礎（AⅡ）。該指南推薦潑尼松（或其他等量糖皮質激素）起始劑量為0.5 mg/（kg·d），癥狀改善后逐漸減量（AⅠ）。急性發作期，建議潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）治療1～2周，然后0.5 mg/kg，隔日1次，6～12周，再逐漸減量至急性發作前激素用量（AⅠ）。輕度急性發作可吸入糖皮質激素和支氣管舒張劑控制，白三烯受體調節劑作為輔助用藥可能有一定的作用（BⅡ）。哮喘樣癥狀反復發作者建議長期糖皮質激素治療，劑量常大于潑尼松7.5 mg/d（BⅢ）。
無癥狀ABPA亦可發生肺損傷，應定期監測血IgE水平，例如每1～2月1次。若血IgE水平明顯升高（例如維持治療期間升高為基線2倍），則需要增加糖皮質激素用量。此外還要定期監測肺功能和胸部影像學變化。如果影像學出現浸潤、黏液嵌塞、纖維化、支氣管擴張加重等表現或出現肺功能指標的惡化，也需要調整用藥劑量（AⅡ）。
有隨機試驗提示伊曲康唑（200 mg，1天2次，連續16周）聯合糖皮質激素治療，與單用糖皮質激素治療組相比，有助于改善癥狀，并減少糖皮質激素用量（AⅠ）。除指南所述之外，Wark等 [38]在一項納入29例穩定期ABPA患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗中發現，伊曲康唑治療可降低患者氣道嗜酸粒細胞性炎癥、免疫活化及急性發作，提示伊曲康唑可能有潛在的抗炎作用。IDSA指南中也指出伊曲康唑具有類皮質激素的效應。而其他唑類藥物（伏立康唑和泊沙康唑）尚未有相關研究。
2.2.4 曲霉腫
曲霉腫是指在肺空洞性病灶中的真菌球。不同宿主其自然病程各不相同，預后不良的危險因素包括：肺基礎疾病的嚴重程度、曲霉腫數量和體積、免疫抑制狀態、曲霉特異性IgG滴度增加、HIV感染、慢性肺結節病伴空洞病變以及肺移植。因為病變部位缺乏血供，本指南和IDSA指南均認為抗真菌作用有限，而且缺乏隨機臨床試驗，不推薦抗真菌藥物治療（DⅡ）。在免疫抑制宿主，曲霉腫可能發展為慢性壞死性曲霉病（半侵襲性），建議抗真菌治療（BⅢ）。
大咯血是危險并發癥，建議緊急行支氣管動脈栓塞術（BⅡ），但栓塞后常再次出血，咯血不能控制時需盡快請外科會診（BⅢ）。手術切除是確切的治療措施，可以控制大咯血和局部病灶，但具有高風險性和高死亡率（BⅡ），而且常因患者的基礎疾病和肺功能不能耐受手術而無法實施。
2.2.5 曲霉相關過敏性肺炎
暴露于曲霉的環境可導致過敏性肺炎。慢性過敏性肺炎有時與間質性肺炎相似，并可發展為肺纖維化。臨床懷疑該病且血清曲霉特異性抗體陽性者應注意先前暴露史。該病不需要抗真菌治療，治療策略為避免曲霉暴露，必要時糖皮質激素治療（劑量可達60 mg/d，逐漸減量，療程1個月以上）（BⅢ）。
該指南沒有提及2008年IDSA提出的氣管支氣管曲霉病（tracheobronchial aspergillosis），此型侵襲性曲霉病臨床時有遇到，其治療與侵襲性肺曲霉病相同。
2.3 念珠菌病
念珠菌血癥是最常見的系統性或侵襲性念珠菌病。念珠菌血癥通常來源于定植在患者胃腸道和皮膚的念珠菌。大約10%的ICU患者有念珠菌血癥的高危因素，包括：① 中心靜脈導管留置、假體植入或全身使用抗菌藥物≥ 4天；② 具有以下至少兩種其他危險因素：a. 入住ICU第1～4天全胃腸外營養或透析；b. 入住ICU前7天內或住ICU期間任何大手術或胰腺炎；c. 入住ICU前7天內全身使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑；d. 中性粒細胞減少。
該指南指出白念珠菌仍然是念珠菌血癥最常見的病原體。但近10年來，非白念珠菌血癥發病率升高，占40%～50%。2012年發表的一項前瞻性抗真菌治療注冊試驗 [40]共納入3 648例念珠菌血癥患者，其中42.1%為白念珠菌，57.9%為非白念珠菌血癥。ICU非白念珠菌血癥發病率增加的危險因素包括：氟康唑的暴露史、中心靜脈導管、使用抗菌藥物的持續時間。流行病學資料表明，光滑念珠菌是最常見非白念珠菌血癥的病原體，居念珠菌血癥第二位，尤其在免疫抑制人群。近平滑念珠菌居第三位，在深靜脈留置導管、假體植入和實施靜脈治療的患者中更為多見。熱帶念珠菌居第四位。克柔念珠菌則更常見于氟康唑暴露的患者。
2.3.1 念珠菌血癥
念珠菌血癥死亡率高，目前有毒性較低的抗真菌藥（如氟康唑和棘白菌素類）可供選擇。因此本指南認為對于一次或多次血培養念珠菌陽性的患者都應該按照念珠菌血癥治療。在過去15年中，已有多項大型對照試驗評價其治療策略。該指南基于這些研究做出以下推薦：
（1）如果可能，拔除所有的中心靜脈導管（BⅠ）。若病情需要留置中心靜脈導管，建議更換留置部位（BⅢ）。該推薦意見與2009年更新的IDSA念珠菌病指南 [39]相同，但后者對非粒缺患者的推薦意見為AⅡ，而粒缺患者的推薦意見為BⅢ，目前尚無隨機對照試驗數據的支持。該指南推薦意見的證據來自非中性粒細胞減少人群的研究，有幾項研究認為拔除導管與死亡率下降相關。而2010年Nucci等 [41]對2項念珠菌血癥的Ⅲ期多中心隨機雙盲對照試驗共842例患者的亞組分析中發現，早期拔除中心靜脈導管并未伴有任何臨床獲益，包括了治療成功率、念珠菌血癥持續或復發比例、病原體清除時間、28及42天存活率等指標，認為需要重新評估這種治療推薦。
（2）本指南建議初始治療方案可選擇：氟康唑、一種兩性霉素B制劑、一種棘白菌素類、伏立康唑或氟康唑與兩性霉素B聯合（AⅠ）。有多項隨機對照試驗證實氟康唑療效與兩性霉素B相似，而毒性較小 [42-44]。該指南建議根據患者狀態、病原體種類及其對抗真菌藥敏感性、藥物毒性、影響藥物清除相關器官的功能狀態以及之前抗真菌藥使用情況等來選擇（BⅢ）。同時應考慮當地流行病學數據，對于血液非白念珠菌分離率超過10%的醫院或白念珠菌對氟康唑原發耐藥率高的醫院，初始經驗治療不建議用氟康唑，可選用多烯類或棘白菌素類（BⅡ），主要是由于非白念珠菌對氟康唑耐藥率增高有關。該推薦適用于初始經驗治療，如果分離到的念珠菌對氟康唑敏感，則應更換為氟康唑治療。上述推薦意見與IDSA指南略有不同，后者將根據患者情況分為非粒缺患者與粒缺患者兩種情況。非粒缺患者推薦氟康唑或棘白菌素類，其中重癥或近期使用唑類患者推薦棘白菌素類，而氟康唑用于輕癥患者或未使用過唑類患者。而大部分粒缺患者推薦棘白菌素類或兩性霉素B脂質制劑，輕癥或近期未使用唑類者可選擇氟康唑。
（3）對于臨床穩定且近期未接受唑類治療者，推薦氟康唑[400 mg/d或6 mg/（kg·d）]或卡泊芬凈（首劑70 mg，序貫50 mg/d）或米卡芬凈（100 mg/d）或阿尼芬凈（首劑200 mg，序貫100 mg/d）（BⅡ）。對于臨床不穩定，或血念珠菌種類未明，推薦選擇一種兩性霉素B制劑或棘白菌素類藥物，或伏立康唑、大劑量氟康唑[800 mg/d或12 mg/（kg·d）]或氟康唑+兩性霉素B（BⅢ）。新近的研究 [45]支持這一推薦，作者認為阿尼芬凈對危重患者念珠菌血癥療效優于氟康唑。
（4）對于念珠菌已經確定的患者，由于不同藥物治療不同念珠菌的活性不同，隨機臨床試驗表明，棘白菌素類藥物對所有受試念珠菌均表現出顯著的殺菌活性，每種藥物治愈率均達75%。在新近完成的一項隨機臨床試驗中，棘白菌素類在治療念珠菌血癥可能優于氟康唑。但棘白菌素類對近平滑念珠菌體外活性明顯下降。因此，指南推薦如下：對于白念珠菌或可能是熱帶念珠菌的患者，選擇氟康唑（400 mg/d）、兩性霉素B[0.6～1.0 mg/（kg·d）]或一種棘白菌素（BⅡ）；對于近平滑念珠菌，選擇氟康唑（400 mg/d）或兩性霉素B[0.6～1.0 mg/（kg·d）]；對于光滑念珠菌所致念珠菌血癥，推薦一種棘白菌素類或兩性霉素B（BⅡ），高劑量的氟康唑（800 mg/d）也可作為替代方案；對于克柔念珠菌血癥，應選擇棘白菌素類或兩性霉素B；對于葡萄牙念珠菌血癥，優先選擇氟康唑（BⅡ）。上述推薦基于臨床試驗及各種藥物對不同念珠菌活性不同。Meta分析 [46]發現棘白菌素類藥物治療近平滑念珠菌血癥或侵襲性近平滑念珠菌病療效與其他抗真菌藥物相當（有效率76.5% vs. 73%）。
（5）所有念珠菌血癥患者，不管治療藥物及方案如何，最后一次血培養陽性后應繼續治療2周。而且眼部表現可能是播散性念珠菌病的唯一表現，并可能致盲。因此所有念珠菌血癥患者在診斷的2周內至少要進行1次眼科檢查。而粒缺患者一旦粒細胞數量恢復就應該進行眼科檢查，如過早檢查可能產生誤導。
（6）對有念珠菌血癥危險因素的危重癥患者，是否給予預防性治療目前還存在爭議。
2.3.2 念珠菌肺炎
該指南指出念珠菌侵犯肺實質引起念珠菌肺炎較為少見。從呼吸道分泌物中分離到念珠菌屬通常沒有臨床意義。念珠菌肺炎報道均很少，包括因吸入含有念珠菌的口咽分泌物致病的原發性肺炎以及繼發于念珠菌病血源性播散的肺炎兩種形式，后者相對多見。本指南指出目前還沒有大的臨床試驗結果來指導該病的治療，大多數病例報告使用兩性霉素B治療。具體的治療藥物可參考念珠菌血癥。
2.4 肺孢子菌肺炎
人肺孢子菌肺炎的病原體為耶氏肺孢子菌，在免疫健全人群中并不引起肺炎。感染肺孢子菌的高危人群包括：HIV感染、血液及實體惡性腫瘤、器官移植及炎癥性疾病接受免疫抑制治療者。對于免疫抑制宿主，中重度肺孢子菌肺炎患者（呼吸室內空氣PaO2＜70 mmHg，或動靜脈氧分壓差＞35 mmHg，或需要住院者），建議使用甲氧芐啶15～20 mg/（kg·d）和磺胺甲噁唑75～100 mg/（kg·d）分為4次，治療3周（AⅠ）。不能耐受上述治療患者，建議伯氨喹（30 mg/d）聯合克林霉素（600 mg，每日3次，或靜脈注射噴他脒4 mg/（kg·d）（BⅠ）。HIV患者中重度肺孢子菌肺炎，合并低氧血癥者，建議潑尼松40 mg，每天2次，隨后6～11天改為40 mg/d，第12～21天改為20 mg/d（AⅠ）。HIV陰性的中重度肺孢子菌肺炎患者，建議糖皮質激素方案同AIDS患者（BⅡ）。特殊人群可給予預防性治療，可監測CD4細胞計數，以200/μL的閾值決定是否需要預防性用藥。雖然棘白菌素類藥物體外有抗孢子菌的活性，臨床有治療成功的報道，但指南推薦的藥物中并未提及。
3 其他少見真菌感染的治療
其他少見真菌及地方性真菌感染的治療意見可參閱指南原文。
該指南發布于2011年，與美國IDSA發布的另外3個指南相比，兩個學會的指南盡管大部分推薦意見類似，但仍各有特點。該指南著重于呼吸與危重癥患者，并對IDSA指南發布以后循證醫學證據進行更新，對呼吸、危重癥的臨床工作有較大的指導意義。
近年來，隨著惡性腫瘤、血液病、HIV及接受免疫抑制劑治療的器官移植及自身免疫病等免疫抑制宿主的增多，肺部真菌感染的發病率急劇上升。而抗原檢測、聚合酶鏈反應、血清學診斷、CT和正電子發射斷層顯像（PET）、支氣管鏡、縱隔鏡和胸腔鏡下活檢等新的診斷技術和方法的發展，使肺部真菌感染的確診率有了很大提高。與此同時，伏立康唑、泊沙康唑、兩性霉素B含脂制劑和棘白菌素等新抗真菌藥物的出現，為醫生提供了更多有效和安全的選擇。基于上述進展，美國胸科學會（ATS）組織真菌感染專家工作組制定了《成人呼吸與危重癥患者真菌感染治療》指南 [1]。該指南主要關注3個領域：① 地方性真菌病，包括組織胞漿病、孢子絲菌病、芽生菌病和球孢子菌病；② 免疫抑制和危重癥患者的感染，包括隱球菌病、曲霉病、念珠菌病及肺孢子菌肺炎；③ 新出現的罕見真菌感染。限于篇幅，本文主要針對常用抗真菌藥物及臨床常見的隱球菌病、曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌肺炎做進一步解讀。
該指南的證據根據美國預防服務工作組的評分系統進行分級。具體分級標準為：Ⅰ級，證據源自≥ 1個的隨機對照臨床試驗；Ⅱ級，證據源自≥ 1個設計良好的非隨機化臨床試驗，或隊列研究或病例對照研究（最好為多中心的臨床研究），或多個系列病例研究，或大量非對照試驗的結果；Ⅲ級，證據來自權威專家的觀點，基于臨床經驗，描述性研究或專家委員會的報道。推薦意見則分為：A，良好的證據支持推薦使用；B，中等力度證據支持推薦使用；C，不充分的療效證據支持或反對使用；D，中等力度證據不推薦使用；E，良好的證據不推薦使用。
1 常用抗真菌藥物
1.1 多烯類
兩性霉素B脫氧膽酸鹽（簡稱兩性霉素B）是多烯類的經典代表，也是治療肺部嚴重真菌感染包括曲霉病、隱球菌病、系統性念珠菌病以及嚴重的組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和接合菌病的基礎用藥。兩性霉素B靜脈用藥副作用較大，應至少每周一次監測血肌酐、尿素氮、電解質(特別是鉀和鎂)、血細胞計數、肝功能。預防性使用退熱藥、抗組胺藥、止嘔藥或哌替啶可減少發熱反應和寒戰（BⅢ）。快速靜脈輸注兩性霉素B可引起致死性的高鉀血癥和心律失常，注射時間應超過2～6小時。兩性霉素B的腎毒性與劑量相關，充分水化能減少腎毒性。指南推薦在使用兩性霉素B劑量≥ 1.0 mg/（kg·d）時采用兩性霉素B脂質制劑以減少毒性（BⅢ）。我國真菌感染指南多推薦兩性霉素B用量為0.5～1 mg/kg [2-4]。在該指南發布之后，Falagas等 [5]發表的關于持續注射與常規使用兩性霉素B的Meta分析提示持續輸注24小時較2～6小時靜脈注射可減少腎毒性，但該Meta分析納入的5個研究均為未采用隨機分組，是其重要局限性。
指南提到兩種兩性霉素B脂質制劑，即兩性霉素B脂質體和兩性霉素B脂質復合體。目前關于脂質制劑與脫氧膽酸鹽療效對比的數據仍然有限，理論上脂質制劑可能有更好的中樞神經系統穿透性。該指南推薦使用脂質制劑最確切的指征是減少腎毒性（AⅡ），尤其是有基礎腎臟病或同時使用多種腎毒性藥物時。
1.2 三唑類
三唑類有酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑及泊沙康唑。此類藥物與人細胞色素P450酶相互作用，因此在免疫抑制宿主尤其是移植及HIV感染患者中藥物相互作用值得注意。該指南推薦在使用此類藥物的患者監測血藥濃度以指導治療（AⅡ）。此類藥物在妊娠期有禁忌，氟康唑、伊曲康唑及泊沙康唑是C級藥物，而伏立康唑是D級。
1.2.1 伊曲康唑
其對曲霉、黏膜念珠菌、組織胞漿菌、芽生菌、球孢子菌和其他真菌感染有效，由于其高蛋白結合力及中樞神經系統穿透性差，對中樞神經系統感染不是理想選擇。除靜脈制劑，伊曲康唑有膠囊及溶液兩種口服劑型，口服膠囊需要胃酸協助吸收，多與食物或酸性飲料同服，應避免PPI或抗酸劑同用。而溶液劑型則要求空腹口服。口服治療檢測血藥濃度很重要（AⅡ）。肝功能不全及嚴重充血性心力衰竭的患者慎用或禁用。
1.2.2 氟康唑
其對白念珠菌、隱球菌、球孢子菌病有效。腎功能不全的患者需要調整劑量，指南建議肌酐清除率＜50 mL/min時減少50%劑量（BⅢ）。不良反應一般不常見，包括皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、肝酶升高和頭痛。氟康唑的藥物相互作用較少。
1.2.3 伏立康唑
其用于侵襲性曲霉病和其他真菌感染。由于靜脈制劑含有環糊精成分，在腎功能不全（肌酐清除率＜50 mL/min）的患者慎用，確實需要靜脈用藥時應密切監測血肌酐濃度。在輕中度腎功能不全患者口服用藥無需調整劑量。嚴重肝功能不全的患者不宜使用該藥。該藥有光敏反應，1/3患者會發生視覺損害，但可短期內逆轉。
1.2.4 泊沙康唑
FDA批準用于嚴重免疫抑制宿主侵襲性真菌感染的預防性治療，以及氟康唑、伊曲康唑無效的難治性口咽部念珠菌感染，該藥對難治性曲霉感染、球孢子菌、接合菌和其他真菌也有效。泊沙康唑用量為200 mg，每日4次。肝腎功能不全患者不需要調整劑量。用藥期間需監測肝功能、鉀、鎂、鈣離子水平。常見的不良反應是腹瀉和腹部不適。
1.3 棘白菌素類
此類藥為新的抗真菌藥，通過抑制1，3-β-葡聚糖合成酶而破壞真菌細胞壁，有卡泊芬凈、米卡芬凈及阿尼芬凈。
1.3.1 卡泊芬凈
對念珠菌屬具有殺菌作用，對曲霉則為抑菌作用。主要用于念珠菌病治療以及侵襲性曲霉病的補救治療。實驗室研究支持其對孢子菌屬及其他真菌有效，但缺乏臨床數據。近年也有治療肺孢子菌病的臨床文獻發表，但多為個案或病例報告，多聯合SMZ-TMP或作為補救治療，總體均顯示有效 [6-9]。但也有文獻報告在4例HIV陰性患者中該藥作為肺孢子菌肺炎的補救治療無效 [10]。因此，其療效尚需開展大樣本的臨床試驗予以證實。該藥不抑制和誘導細胞色素代謝酶，但合并使用環孢素的患者仍應慎用。此外妊娠期、肝功能不全患者也應謹慎。不良反應有肝酶升高、顏面部水腫、頭痛和皮膚瘙癢。
1.3.2 米卡芬凈
該藥具有抗念珠菌和曲霉作用，被批準用于侵襲性念珠菌病、干細胞移植后念珠菌感染及念珠菌性食管炎。不良反應包括靜脈炎、皮疹及腹部不適如惡心、嘔吐、腹瀉、高膽紅素血癥。該藥可偶發嚴重的過敏反應。
1.3.3 阿尼芬凈
該藥被批準用于念珠菌血癥、念珠菌病、念珠菌性食管炎和曲霉的治療。其常見不良反應包括腹瀉和低鉀血癥，嚴重不良反應包括深靜脈血栓形成和少見的肝毒性。
上述3種棘白菌素對念珠菌血癥的療效相當。在該指南發布之后，近年的臨床試驗進一步證實上述結論，Neoh等 [11]研究發現米卡芬凈在治療侵襲性念珠菌病和念珠菌血癥費用與卡泊芬凈相近，而Kohno等 [12]的研究則發現卡泊芬凈與米卡芬凈在治療念珠菌、曲霉感染療效與安全性相似。
2 常見真菌感染的治療
2.1 隱球菌病的治療
隱球菌病最常見病原體為新型隱球菌，多在免疫抑制宿主中致病，AIDS患者尤其易感。格特隱球菌（以前稱新型隱球菌格特變種）是近年來在美國太平洋西北岸、加拿大溫哥華島以及熱帶、亞熱帶氣候地區引起感染的重要致病原。相比而言，它較常在免疫健全宿主致病。我國也有格特隱球菌感染的報道 [13, 14]。
2.1.1 免疫健全宿主
腦膜炎是隱球菌病中最嚴重和最常見的臨床類型，肺隱球菌病可見于免疫健全或免疫抑制宿主。皮膚、前列腺、眼和骨骼是最常見的繼發感染部位。在免疫健全宿主，肺隱球菌病可表現為無癥狀定植，多發生于有基礎結構性肺疾病患者中。有癥狀者最常表現為肺部結節、腫塊或間質性肺炎。真菌負荷大時也可出現胸腔積液、淋巴結腫大，甚至嚴重的急性呼吸窘迫綜合征。
該指南認為無癥狀的免疫健全患者僅有新型隱球菌定植時可不治療（AⅡ）。雖然肺隱球菌病可自愈，但有時很難確定定植或致病，哪些宿主免疫正常，或者將來是否出現免疫抑制。而且肺部隱球菌病偶爾也可能播散。慎重起見，可給予口服氟康唑治療，并推薦密切隨訪1年（BⅢ）。所有疑診隱球菌感染的患者均應測定血隱球菌抗原滴度（AⅢ）。對有癥狀、持續發熱、疾病進展、免疫抑制、疾病播散或者隱球菌抗原陽性者，應及時治療（AⅠ）。肺隱球菌病患者有播散表現、神經系統癥狀或血清隱球菌抗原陽性時推薦行腰椎穿刺腦脊液查隱球菌（AⅠ）。對于肺部局限病變的免疫健全患者推薦起始予氟康唑400 mg/d，臨床表現穩定后減量至200 mg/d，總療程6個月（AⅡ），一般認為該方案已足夠，但療程可能需要延長，也可選擇伊曲康唑400 mg/d，治療6個月（BⅡ）。格特隱球菌感染建議療程大于6個月（CⅢ），其對氟康唑敏感性稍低。對中樞神經系統感染或病變播散者，治療方案應同免疫抑制宿主。如病變為大塊腫塊或病灶對藥物反應不佳時，應考慮外科手術切除（CⅢ）。
在該指南發表之前，2010年IDSA更新了隱球菌病治療指南 [15]，同時我國也發布了隱球菌診治專家共識 [16]。上述兩個指南與本指南推薦意見有幾點差異：① 對于免疫功能正常、無癥狀但培養、血清學和/或組織病理學陽性的患者，3部指南均認為可臨床觀察，但IDSA指南指出該問題仍有爭議，我國專家共識則認為應嚴密觀察，或給予氟康唑200～400 mg/d，治療3～6個月。依據來自于Nadrous等 [17]對42例非免疫抑制宿主肺隱球菌病的回顧分析，作者認為對于無癥狀或無全身播散證據以及局部病灶切除術后的無免疫抑制宿主可以先觀察。但對于手術切除證實為隱球菌患者，我國專家共識建議術后常規抗真菌藥治療，療程至少2個月。目前術后是否抗真菌治療、療程多長時間仍沒有臨床資料的支持。② IDSA指南指出輕、中度肺隱球菌病氟康唑治療的療程為6～12個月，并強調血清隱球菌抗原持續陽性不是持續治療的標準；治療格特隱球菌病的氟康唑療程建議6～18個月。同時IDSA指南還建議對于氟康唑無法獲得或存在使用禁忌，除了伊曲康唑之外還可選擇伏立康唑（200 mg，每日2次口服）或泊沙康唑（400 mg，每日2次口服）治療。值得注意的是，這些較新藥物的大部分經驗來自因對其他抗真菌藥物不耐受或治療失敗而作為補救治療的患者。③ IDSA指南認為對于免疫正常患者且為無癥狀性肺結節或肺浸潤，無CNS癥狀，且血清隱球菌抗原檢測結果陰性或滴度非常低，可不做腰椎穿刺術。④ IDSA指南指出外科手術在單獨肺隱球菌病患者治療中的作用有限，其應用大多具有“偶然性”，即發生在接受肺結節外科切除以排除惡性腫瘤的患者。外科手術在免疫功能正常患者中的應用主要針對那些接受常規抗真菌治療后局部影像學異常仍持續存在的患者。
2.1.2 免疫抑制宿主
T細胞功能缺陷如HIV感染CD4+ T細胞計數小于100 /μL、血液系統腫瘤及使用化療或單克隆抗體治療后免疫抑制患者、實體器官移植或炎癥性疾病如結節病等接受糖皮質激素治療患者、糖尿病患者均對隱球菌易感。新近發現，新的免疫抑制劑如英夫利昔單抗及阿侖單抗也是隱球菌病的危險因素。而環孢素/他克莫司有直接抗真菌活性，其感染風險低于其他藥物。腦膜炎是最常見的臨床類型，但也有多達39%的AIDS患者肺部受累。最常見的表現是肺炎伴網格狀或網格結節狀陰影，磨玻璃樣陰影、實變、肺門淋巴結腫大、胸腔積液甚至粟粒狀結節也有報道。
對有腦膜炎、播散性病灶或癥狀嚴重的免疫抑制宿主，本指南推薦兩性霉素B[0.7～1.0 mg/（kg·d）]＋氟胞嘧啶[100 mg/（kg·d）]治療2周，2周后腦脊液培養陰性，改為氟康唑（AⅠ）或伊曲康唑（BⅡ）（400 mg/d）治療8周。不能使用唑類藥物者，也可選擇兩性霉素B[0.7～1.0 mg/（kg·d）]+氟胞嘧啶[100 mg/（kg·d）]治療6～10周。條件允許時使用氟胞嘧啶治療的患者應根據血藥濃度調整劑量（濃度50～100 μg/mL，根據檢測方法而異）。不推薦單一唑類藥物治療播散性隱球菌病或中樞神經系統受累患者（DⅠ）。對于氟康唑及伊曲康唑治療無效的病例，建議伏立康唑或泊沙康唑作為補救治療（BⅢ）。
AIDS患者CD4+ T細胞計數＜200/μL，且已有播散病灶或累及中樞神經系統，推薦氟康唑200 mg/d維持治療（AⅠ），雖然已有氟康唑耐藥的報告但并不影響該推薦（BⅢ）。療程建議維持至CD4+ T細胞計數＞200/μL，HIV RNA連續3個月檢測不到，且患者病情穩定達1～2年（AⅠ）。抗逆轉錄病毒治療應在抗隱球菌治療8～10周后再開始以避免發生免疫重建綜合征。此外，新一代抗真菌藥物在治療隱球菌感染中的療效尚未證實。棘白菌素類如卡泊芬凈對隱球菌屬無效，不應用于隱球菌感染治療（EⅢ）。而伏立康唑、泊沙康唑對難治性或不耐受的患者有效，但暫時仍不主張常規使用，應等待臨床試驗的結果（CⅢ）。
隱球菌病患者伴顱內壓升高，CT或磁共振未發現明確的顱內占位者，推薦腦脊液引流（AⅡ）。指南建議有顱內壓升高的隱球菌病患者，應請神經外科等相關醫師會診并聯合處理（BⅢ）。顱內壓升高的隱球菌病患者不推薦使用乙酰唑胺和利尿治療（EⅠ）。對于大多數伴有顱內壓升高的隱球菌感染者不建議使用全身糖皮質激素（DⅡ）。在抗逆轉錄病毒治療過程中患者出現腦膜炎惡化、淋巴結腫大、肺內病變惡化等情況，應考慮發生免疫重建綜合征。對這類患者推薦輔助性使用全身糖皮質激素治療（CⅡ），推薦劑量潑尼松40～60 mg/d（或等量），治療1～2周。
本指南與IDSA指南及我國專家共識對比，有幾點需要注意：① 關于兩性霉素+氟胞嘧啶誘導治療療程上，國外指南推薦為2～4周，而我國專家共識推薦至少8周，而且兩性霉素B劑量偏低[0.5～1.0 mg/（kg·d）]。Bicanic等 [18]比較了不同劑量的兩性霉素B[0.7 mg/（kg·d） vs. 1.0 mg/（kg·d）]聯合氟胞嘧啶治療HIV感染的隱球菌腦膜炎，發現高劑量組殺菌更快，且死亡率沒有差別，但該試驗規模較小，僅納入了64例患者。② 指南均不推薦氟康唑作為單藥初始治療，該結論基于一項比較兩性霉素B（每日0.4～0.5 mg/kg）與氟康唑（200 mg/d）治療AIDS相關的隱球菌性腦膜腦炎的大型試驗 [19]，其結果顯示63例患者使用兩性霉素B與131例患者使用氟康唑的治療成功率分別為40%和34%，強調AIDS相關的隱球菌性腦膜腦炎需要更有效的初始治療。該研究同時證明，單用氟康唑治療的早期死亡率較高，且無法使CSF培養快速轉陰。③ 關于兩性霉素B與氟康唑聯合治療，在本指南發布之時僅有小型隨機臨床試驗且結果并未提示能獲益，因此指南并不推薦兩藥聯合的常規使用（DⅠ）。但在指南發布之后，已有多個臨床試驗 [20, 21]證實兩性霉素B與大劑量氟康唑（1 200 mg/d）聯合使用其安全性與耐受性好，且其快速殺菌及死亡率與兩性霉素B聯合氟孢嘧啶無差異。④ 關于AIDS患者維持治療的推薦意見，本指南以CD4+ T細胞計數＜200/μL作為治療的標準，而IDSA指南的標準是CD4+ T細胞計數＜100/μL。同樣，兩個指南的停藥標準CD4+ T細胞計數也有類似差別。IDSA指南認為如果患者CD4+ T細胞計數下降到＜100/μL，和/或血清隱球菌抗原滴度升高則應考慮重新開始氟康唑維持治療。⑤ 對于免疫重建綜合征，IDSA指南對輕癥患者沒有明確的治療推薦，因為這些患者數天到數周內可自行緩解，有嚴重并發癥如中樞神經系統炎癥伴顱內壓升高時考慮糖皮質激素治療，療程2～6周。
2.2 曲霉病的治療
感染人類的常見曲霉有煙曲霉（64%～67%）、黃曲霉、黑曲霉和土曲霉。侵襲性曲霉病患者常存在以下一種或多種危險因素：中性粒細胞減少、使用糖皮質激素或細胞毒藥物。但越來越多的患者無上述危險因素，尤其是重癥監護病房的患者，但這些患者多存在一些慢性基礎疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、流感后、肝硬化、酒精中毒、各種手術植入物及慢性異質性肉芽腫性疾病等。對于易感患者如免疫抑制宿主，尤其是中性粒細胞顯著減少者有使用全身性抗真菌藥預防感染的指征（AⅡ）。本指南委員會認為，在高危的造血干細胞移植和惡性血液病患者，尤其是嚴重粒細胞缺乏患者應該預防使用抗曲霉藥物。但選擇何種藥物及最適宜人群方面仍存在爭議。
2.2.1 侵襲性曲霉病
一旦臨床考慮或確診侵襲性曲霉病（IA）必須盡快積極抗真菌治療。IA常用的治療藥物包括：兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑及卡泊芬凈。兩性霉素B脫氧膽酸鹽既往被認為是治療IA的“金標準”，但目前多數有經驗臨床醫生以及2008年更新的IDSA曲霉病治療指南均推薦伏立康唑為首選藥物 [22]。本指南推薦治療方案與IDSA指南基本相同，具體為：① 首日靜脈伏立康唑6 mg/kg，q12h，后4 mg/kg，q12h，直至臨床改善，序貫口服伏立康唑（200 mg，q12h）或口服伊曲康唑（400～600 mg/d），直至臨床和影像學表現都消失或穩定（AⅠ）；或② 靜脈使用脂質體兩性霉素B[3～5 mg/（kg·d）]，直至臨床改善，序貫口服伏立康唑（200 mg，q12h）或口服伊曲康唑（400～600 mg/d），直至臨床和影像學表現都消失或穩定（AⅠ）。該推薦基于多項伏立康唑的臨床試驗，顯示其優于兩性霉素B或伊曲康唑，而本指南的推薦主要基于一項大型的前瞻性隨機對照試驗 [23]，研究納入確診或擬診侵襲性曲霉病，結果發現伏立康唑的治療成功率52.8%，而兩性霉素B為31.6%，12周存活率分別為70.8%和57.9%，且伏立康唑的嚴重藥物相關不良事件較少。此外，近年發表的幾項研究進一步證實伏立康唑的有效性 [24-26]，而且還有多項研究發現其效價比優于兩性霉素B脫氧膽酸鹽（此與我國情況不符）、兩性霉素B脂質體及卡泊芬凈 [25-27]。此外，伏立康唑的優勢還在于而兩性霉素B的土曲霉對其仍敏感。
至于療程，IDSA指南建議IA的治療至少持續6～12周；對于免疫抑制患者，整個免疫抑制期間均應持續治療，直至病變緩解。而本指南認為需要幾個月甚至超過1年的時間，根據個體情況而定。停止治療需達到以下條件：臨床癥狀和影像學病灶基本消失，微生物學清除以及免疫抑制狀態的逆轉。
該指南第二個治療方案推薦脂質體兩性霉素B，但目前沒有確切的證據表明兩性霉素B脂質制劑治療IA優于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。脂質制劑最佳適應證是需要長期大劑量使用兩性霉素B且要降低腎毒性風險的患者（AⅡ）。指南推薦脂質體兩性霉素B每日劑量3～5 mg/kg的依據來自于一項隨機雙盲試驗 [28]，共納入201例患者，比較不同初始治療劑量脂質體兩性霉素B[10 mg/（kg·d）和3 mg/（kg·d），2周]，發現兩組初始治療有效率相似（高劑量組46% vs. 低劑量組50%），但12周存活率低劑量組較高（高劑量組59% vs. 低劑量組72%），而且高劑量組的毒性事件較多（高劑量組32% vs. 低劑量組20%），提示較高的劑量未能獲益而且腎毒性較大。
對于一線治療失敗的患者，IDSA指南建議可選擇脂質體、泊沙康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈或米卡芬凈。本指南建議補救治療方案為：① 首日靜脈卡泊芬凈70 mg，然后50 mg/d靜脈用藥；或靜脈米卡芬凈100～150 mg/d直至病情改善，序貫口服伏立康唑（200 mg，q12h）或口服伊曲康唑（400～600 mg/d）直至疾病治愈（CⅡ）；或② 初始口服泊沙康唑200 mg，每日4次，疾病穩定后400 mg，每日2次（CⅢ）。本指南不推薦口服伊曲康唑初始治療IA，只建議在使用伏立康唑或兩性霉素B控制病情后序貫治療。卡泊芬凈已被證實可單獨作為IA的補救治療藥物，但它并非殺菌藥，而且目前也缺乏強有力的臨床資料支持，在本指南發布之后也僅見個別歷史對照性研究證實其有效 [29]。泊沙康唑在體外和動物模型中有較高的抗曲霉活性。而且越來越多的資料 [30-32]證實其可作為IA的補救治療藥物。
關于IA聯合治療方面，一般認為聯合用藥可增強療效、擴寬抗菌譜、更快達到治療效果、產生協同作用、降低毒性藥物的劑量并可減少耐藥發生。該指南指出目前聯合兩性霉素B和唑類的研究很多，并且在實踐中兩性霉素B+伊曲康唑治療IA顯示有效。而伏立康唑+卡泊芬凈的一些臨床效果似乎更好，但仍需要隨機對照臨床試驗證明其有效性。但是目前聯合治療的證據力度并不強，多為觀察性研究，報道結論并不一致。最近Raad等 [33]發現與伏立康唑單藥治療相比，伏立康唑+卡泊芬凈治療并未能獲得更好的結果。但系統回顧 [34, 35]發現聯合治療優于單藥治療，唑類聯合棘白菌素類可改善IA患者存活率。
免疫調節治療：逆轉粒細胞缺乏狀態對大部分患者來說至關重要。IDSA指南及該指南均認為逆轉患者的免疫抑制狀態在IA的治療中非常重要。例如異基因干細胞移植受者，停用糖皮質激素者預后較好。而在一項急性白血病IA感染患者的臨床試驗中使用粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子可將真菌感染相關死亡率從19%降到2% [36]。此外IFN-γ可減少慢性肉芽腫性疾病患者IA的發生率。
2.2.2 慢性壞死性曲霉病（半侵襲性曲霉菌病）
慢性壞死性曲霉菌病較為少見。糖尿病、基礎肺疾病和（或）糖皮質激素治療是常見的危險因素，其他免疫抑制狀態如AIDS也是發病因素。此外，曲霉腫患者如長期糖皮質激素治療可能會發展為半侵襲性肺曲霉病。臨床表現為咳嗽伴或不伴咯血、呼吸困難、體重下降、疲乏及胸痛。影像學表現為空洞、壞死和（或）纖維化病灶，組織病理學表現為慢性炎癥、壞死、纖維化和（或）肉芽腫，并可在空洞或表淺的鄰近或壞死組織發現菌絲，可伴胸膜增厚或腔內曲霉腫。
病例報告顯示以下治療有效：伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、手術切除和IFN-γ輔助治療。IDSA指南指出雖然伏立康唑是有效的藥物，但大部分證據支持伊曲康唑口服治療。而本指南更傾向于使用伏立康唑（200 mg，每12小時1次）或伊曲康唑（400～600 mg/d）來治療輕、中度慢性壞死性肺曲霉病，直至臨床和影像學穩定或吸收（CⅡ）。病情嚴重的患者初始治療應考慮靜脈脂質體兩性霉素B或伏立康唑（CⅡ）。在該指南發布之后，有一項納入41例患者的前瞻、開放、多中心研究 [37]評價了伏立康唑在慢性壞死性曲霉病的療效，治療結束時有效率達53%。而是否手術治療，則要根據病情嚴重程度、病灶的局部結構和抗真菌治療效果綜合判斷（CⅢ）。
2.2.3 變應性支氣管肺曲霉病
變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）是非侵襲性的過敏性疾病，其治療推薦與IA顯著不同。其治療目標是預防并治療急性加重，以及預防肺纖維化發生。全身性糖皮質激素是該病治療的基礎（AⅡ）。該指南推薦潑尼松（或其他等量糖皮質激素）起始劑量為0.5 mg/（kg·d），癥狀改善后逐漸減量（AⅠ）。急性發作期，建議潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）治療1～2周，然后0.5 mg/kg，隔日1次，6～12周，再逐漸減量至急性發作前激素用量（AⅠ）。輕度急性發作可吸入糖皮質激素和支氣管舒張劑控制，白三烯受體調節劑作為輔助用藥可能有一定的作用（BⅡ）。哮喘樣癥狀反復發作者建議長期糖皮質激素治療，劑量常大于潑尼松7.5 mg/d（BⅢ）。
無癥狀ABPA亦可發生肺損傷，應定期監測血IgE水平，例如每1～2月1次。若血IgE水平明顯升高（例如維持治療期間升高為基線2倍），則需要增加糖皮質激素用量。此外還要定期監測肺功能和胸部影像學變化。如果影像學出現浸潤、黏液嵌塞、纖維化、支氣管擴張加重等表現或出現肺功能指標的惡化，也需要調整用藥劑量（AⅡ）。
有隨機試驗提示伊曲康唑（200 mg，1天2次，連續16周）聯合糖皮質激素治療，與單用糖皮質激素治療組相比，有助于改善癥狀，并減少糖皮質激素用量（AⅠ）。除指南所述之外，Wark等 [38]在一項納入29例穩定期ABPA患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗中發現，伊曲康唑治療可降低患者氣道嗜酸粒細胞性炎癥、免疫活化及急性發作，提示伊曲康唑可能有潛在的抗炎作用。IDSA指南中也指出伊曲康唑具有類皮質激素的效應。而其他唑類藥物（伏立康唑和泊沙康唑）尚未有相關研究。
2.2.4 曲霉腫
曲霉腫是指在肺空洞性病灶中的真菌球。不同宿主其自然病程各不相同，預后不良的危險因素包括：肺基礎疾病的嚴重程度、曲霉腫數量和體積、免疫抑制狀態、曲霉特異性IgG滴度增加、HIV感染、慢性肺結節病伴空洞病變以及肺移植。因為病變部位缺乏血供，本指南和IDSA指南均認為抗真菌作用有限，而且缺乏隨機臨床試驗，不推薦抗真菌藥物治療（DⅡ）。在免疫抑制宿主，曲霉腫可能發展為慢性壞死性曲霉病（半侵襲性），建議抗真菌治療（BⅢ）。
大咯血是危險并發癥，建議緊急行支氣管動脈栓塞術（BⅡ），但栓塞后常再次出血，咯血不能控制時需盡快請外科會診（BⅢ）。手術切除是確切的治療措施，可以控制大咯血和局部病灶，但具有高風險性和高死亡率（BⅡ），而且常因患者的基礎疾病和肺功能不能耐受手術而無法實施。
2.2.5 曲霉相關過敏性肺炎
暴露于曲霉的環境可導致過敏性肺炎。慢性過敏性肺炎有時與間質性肺炎相似，并可發展為肺纖維化。臨床懷疑該病且血清曲霉特異性抗體陽性者應注意先前暴露史。該病不需要抗真菌治療，治療策略為避免曲霉暴露，必要時糖皮質激素治療（劑量可達60 mg/d，逐漸減量，療程1個月以上）（BⅢ）。
該指南沒有提及2008年IDSA提出的氣管支氣管曲霉病（tracheobronchial aspergillosis），此型侵襲性曲霉病臨床時有遇到，其治療與侵襲性肺曲霉病相同。
2.3 念珠菌病
念珠菌血癥是最常見的系統性或侵襲性念珠菌病。念珠菌血癥通常來源于定植在患者胃腸道和皮膚的念珠菌。大約10%的ICU患者有念珠菌血癥的高危因素，包括：① 中心靜脈導管留置、假體植入或全身使用抗菌藥物≥ 4天；② 具有以下至少兩種其他危險因素：a. 入住ICU第1～4天全胃腸外營養或透析；b. 入住ICU前7天內或住ICU期間任何大手術或胰腺炎；c. 入住ICU前7天內全身使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑；d. 中性粒細胞減少。
該指南指出白念珠菌仍然是念珠菌血癥最常見的病原體。但近10年來，非白念珠菌血癥發病率升高，占40%～50%。2012年發表的一項前瞻性抗真菌治療注冊試驗 [40]共納入3 648例念珠菌血癥患者，其中42.1%為白念珠菌，57.9%為非白念珠菌血癥。ICU非白念珠菌血癥發病率增加的危險因素包括：氟康唑的暴露史、中心靜脈導管、使用抗菌藥物的持續時間。流行病學資料表明，光滑念珠菌是最常見非白念珠菌血癥的病原體，居念珠菌血癥第二位，尤其在免疫抑制人群。近平滑念珠菌居第三位，在深靜脈留置導管、假體植入和實施靜脈治療的患者中更為多見。熱帶念珠菌居第四位。克柔念珠菌則更常見于氟康唑暴露的患者。
2.3.1 念珠菌血癥
念珠菌血癥死亡率高，目前有毒性較低的抗真菌藥（如氟康唑和棘白菌素類）可供選擇。因此本指南認為對于一次或多次血培養念珠菌陽性的患者都應該按照念珠菌血癥治療。在過去15年中，已有多項大型對照試驗評價其治療策略。該指南基于這些研究做出以下推薦：
（1）如果可能，拔除所有的中心靜脈導管（BⅠ）。若病情需要留置中心靜脈導管，建議更換留置部位（BⅢ）。該推薦意見與2009年更新的IDSA念珠菌病指南 [39]相同，但后者對非粒缺患者的推薦意見為AⅡ，而粒缺患者的推薦意見為BⅢ，目前尚無隨機對照試驗數據的支持。該指南推薦意見的證據來自非中性粒細胞減少人群的研究，有幾項研究認為拔除導管與死亡率下降相關。而2010年Nucci等 [41]對2項念珠菌血癥的Ⅲ期多中心隨機雙盲對照試驗共842例患者的亞組分析中發現，早期拔除中心靜脈導管并未伴有任何臨床獲益，包括了治療成功率、念珠菌血癥持續或復發比例、病原體清除時間、28及42天存活率等指標，認為需要重新評估這種治療推薦。
（2）本指南建議初始治療方案可選擇：氟康唑、一種兩性霉素B制劑、一種棘白菌素類、伏立康唑或氟康唑與兩性霉素B聯合（AⅠ）。有多項隨機對照試驗證實氟康唑療效與兩性霉素B相似，而毒性較小 [42-44]。該指南建議根據患者狀態、病原體種類及其對抗真菌藥敏感性、藥物毒性、影響藥物清除相關器官的功能狀態以及之前抗真菌藥使用情況等來選擇（BⅢ）。同時應考慮當地流行病學數據，對于血液非白念珠菌分離率超過10%的醫院或白念珠菌對氟康唑原發耐藥率高的醫院，初始經驗治療不建議用氟康唑，可選用多烯類或棘白菌素類（BⅡ），主要是由于非白念珠菌對氟康唑耐藥率增高有關。該推薦適用于初始經驗治療，如果分離到的念珠菌對氟康唑敏感，則應更換為氟康唑治療。上述推薦意見與IDSA指南略有不同，后者將根據患者情況分為非粒缺患者與粒缺患者兩種情況。非粒缺患者推薦氟康唑或棘白菌素類，其中重癥或近期使用唑類患者推薦棘白菌素類，而氟康唑用于輕癥患者或未使用過唑類患者。而大部分粒缺患者推薦棘白菌素類或兩性霉素B脂質制劑，輕癥或近期未使用唑類者可選擇氟康唑。
（3）對于臨床穩定且近期未接受唑類治療者，推薦氟康唑[400 mg/d或6 mg/（kg·d）]或卡泊芬凈（首劑70 mg，序貫50 mg/d）或米卡芬凈（100 mg/d）或阿尼芬凈（首劑200 mg，序貫100 mg/d）（BⅡ）。對于臨床不穩定，或血念珠菌種類未明，推薦選擇一種兩性霉素B制劑或棘白菌素類藥物，或伏立康唑、大劑量氟康唑[800 mg/d或12 mg/（kg·d）]或氟康唑+兩性霉素B（BⅢ）。新近的研究 [45]支持這一推薦，作者認為阿尼芬凈對危重患者念珠菌血癥療效優于氟康唑。
（4）對于念珠菌已經確定的患者，由于不同藥物治療不同念珠菌的活性不同，隨機臨床試驗表明，棘白菌素類藥物對所有受試念珠菌均表現出顯著的殺菌活性，每種藥物治愈率均達75%。在新近完成的一項隨機臨床試驗中，棘白菌素類在治療念珠菌血癥可能優于氟康唑。但棘白菌素類對近平滑念珠菌體外活性明顯下降。因此，指南推薦如下：對于白念珠菌或可能是熱帶念珠菌的患者，選擇氟康唑（400 mg/d）、兩性霉素B[0.6～1.0 mg/（kg·d）]或一種棘白菌素（BⅡ）；對于近平滑念珠菌，選擇氟康唑（400 mg/d）或兩性霉素B[0.6～1.0 mg/（kg·d）]；對于光滑念珠菌所致念珠菌血癥，推薦一種棘白菌素類或兩性霉素B（BⅡ），高劑量的氟康唑（800 mg/d）也可作為替代方案；對于克柔念珠菌血癥，應選擇棘白菌素類或兩性霉素B；對于葡萄牙念珠菌血癥，優先選擇氟康唑（BⅡ）。上述推薦基于臨床試驗及各種藥物對不同念珠菌活性不同。Meta分析 [46]發現棘白菌素類藥物治療近平滑念珠菌血癥或侵襲性近平滑念珠菌病療效與其他抗真菌藥物相當（有效率76.5% vs. 73%）。
（5）所有念珠菌血癥患者，不管治療藥物及方案如何，最后一次血培養陽性后應繼續治療2周。而且眼部表現可能是播散性念珠菌病的唯一表現，并可能致盲。因此所有念珠菌血癥患者在診斷的2周內至少要進行1次眼科檢查。而粒缺患者一旦粒細胞數量恢復就應該進行眼科檢查，如過早檢查可能產生誤導。
（6）對有念珠菌血癥危險因素的危重癥患者，是否給予預防性治療目前還存在爭議。
2.3.2 念珠菌肺炎
該指南指出念珠菌侵犯肺實質引起念珠菌肺炎較為少見。從呼吸道分泌物中分離到念珠菌屬通常沒有臨床意義。念珠菌肺炎報道均很少，包括因吸入含有念珠菌的口咽分泌物致病的原發性肺炎以及繼發于念珠菌病血源性播散的肺炎兩種形式，后者相對多見。本指南指出目前還沒有大的臨床試驗結果來指導該病的治療，大多數病例報告使用兩性霉素B治療。具體的治療藥物可參考念珠菌血癥。
2.4 肺孢子菌肺炎
人肺孢子菌肺炎的病原體為耶氏肺孢子菌，在免疫健全人群中并不引起肺炎。感染肺孢子菌的高危人群包括：HIV感染、血液及實體惡性腫瘤、器官移植及炎癥性疾病接受免疫抑制治療者。對于免疫抑制宿主，中重度肺孢子菌肺炎患者（呼吸室內空氣PaO2＜70 mmHg，或動靜脈氧分壓差＞35 mmHg，或需要住院者），建議使用甲氧芐啶15～20 mg/（kg·d）和磺胺甲噁唑75～100 mg/（kg·d）分為4次，治療3周（AⅠ）。不能耐受上述治療患者，建議伯氨喹（30 mg/d）聯合克林霉素（600 mg，每日3次，或靜脈注射噴他脒4 mg/（kg·d）（BⅠ）。HIV患者中重度肺孢子菌肺炎，合并低氧血癥者，建議潑尼松40 mg，每天2次，隨后6～11天改為40 mg/d，第12～21天改為20 mg/d（AⅠ）。HIV陰性的中重度肺孢子菌肺炎患者，建議糖皮質激素方案同AIDS患者（BⅡ）。特殊人群可給予預防性治療，可監測CD4細胞計數，以200/μL的閾值決定是否需要預防性用藥。雖然棘白菌素類藥物體外有抗孢子菌的活性，臨床有治療成功的報道，但指南推薦的藥物中并未提及。
3 其他少見真菌感染的治療
其他少見真菌及地方性真菌感染的治療意見可參閱指南原文。
該指南發布于2011年，與美國IDSA發布的另外3個指南相比，兩個學會的指南盡管大部分推薦意見類似，但仍各有特點。該指南著重于呼吸與危重癥患者，并對IDSA指南發布以后循證醫學證據進行更新，對呼吸、危重癥的臨床工作有較大的指導意義。