大樣本量的注冊研究是對隨機對照試驗（RCT）的有益補充。本文對植入型心律轉復除顫器研究領域的注冊研究，特別是美國NCDR ICD注冊及波士頓科學的ALTITUDE注冊的現狀及進展做一較為詳實的介紹，以期對國內開展類似研究有所啟示。
引用本文： 曾治宇, 林娜, 張明東, 張澍, 吳明. 注冊研究在植入型心律轉復除顫器研究領域的應用進展. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(11): 1362-1364. doi: 10.7507/1672-2531.20150223 復制
植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）可有效預防高危人群的心臟性猝死，自1980年首次人體植入以來，已獲得長足進展。90年代以來的幾個大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）充分肯定了其價值，拓寬了其臨床應用范圍。目前全球每年植入ICD已超過20萬臺。但是，在ICD治療領域，高危患者的識別，以及器械植入帶來的并發癥等因素仍然困擾著臨床；我國更因為價格因素，以及醫生、患者對其缺乏認識等，年植入量僅約3 000臺。
RCT是評價干預措施療效的金標準，但同時也存在患者超選、費用過高、實施困難等局限。注冊研究是RCT的有益補充，并且能涉及更廣泛的患者群，且花費較低，近年來頗受青睞。在ICD治療領域，美國國家心血管數據注冊（National Cardiovascular Data Registry，NCDR）中的ICD注冊及ICD廠商開發的器械遠程監測系統提供了注冊研究的沃土，本文擬對其進行簡要介紹。
1 NCDR ICD注冊研究
國內外都有文獻介紹美國NCDR ICD注冊數據庫 [1, 2]，這是因為美國ICD植入施行的是強制性注冊。基于該數據庫的研究已發表了數十篇論文，本文主要介紹其中影響較大的研究結果。
1.1 ICD植入適應證的評價
2011年，JAMA雜志發表的NCDR ICD注冊數據認為ICD植入的患者中有22.5%無臨床依據 [3]，一時激起軒然大波，過度植入受到嚴重質疑。隨后的研究發現主要問題在于臨床上通常不能僅依據RCT來制定臨床依據，因為RCT的標準不可能涵蓋臨床所有的情況。經過幾輪討論，美國多個學會于2013年聯合發表了ICD的臨床適用標準，重點分析了“無臨床依據”的情況下ICD的適用性。近來有研究再次分析了該問題，結果發現在ICD一級預防的150 264例患者中有14%的患者不符合既往的4個ICD一級預防里程碑式的RCT [4]納入標準。該研究同時指出不符合RCT標準的情況大多有其合理性。
1.2 ICD并發癥的評價
NCDR ICD數據庫是評價ICD并發癥的極好資源。有研究表明，ICD植入的住院期間并發癥單腔ICD為2.11%，雙腔ICD為3.17% [5, 6]；植入后90天的累計并發癥單腔ICD為3.53%，雙腔ICD為4.76%。注冊研究的并發癥評價有其特殊意義，因為它包括了許多在RCT入選范圍外的患者，特別是一般情況更差的患者。
1.3 臨床熱點評價
雙腔ICD在理論上具有不少優勢，如利用心房信息鑒別心律失常以減少錯誤治療，對適合的患者提供房室順序起搏等；但雙腔ICD需要多植入一根導線，并發癥通常會相應地增加，且其價格也更高。臨床上如何選用雙腔ICD與單腔ICD一直爭議不斷。2011年發表的NCDR ICD注冊研究顯示，雙腔ICD的圍術期并發癥及住院死亡率都高于單腔ICD，校正基線資料后仍然如此 [5]。2013年的研究采用傾向性評分，再次證實雙腔ICD植入后90天的并發癥明顯高于單腔ICD，而一年總死亡率兩者無差異 [6]。受這兩個研究影響，目前美國雙腔ICD的植入比例已經開始下降。
2 ALTITITUE注冊研究
現代的ICD大多具有遠程監測的功能，各大ICD生產廠家也都建立了龐大的遠程監測數據庫，一些醫生立刻敏感地意識到這也是極好的科研資料。最早開展這方面工作的是Boston Scientific公司的ALTITUDE注冊研究 [7]，自發成立的獨立的醫生專家組獲準可利用該公司的遠程監測數據庫進行科研。已發表的一些研究包括：在18 578例ICD患者中發現遠程監測可改善預后 [8]，該結論后來被RCT所證實。ALTITUDE REDUCES研究顯示，ICD程控頻率在200次/min以上可明顯減少誤治療，并且有改善預后的趨勢 [9]，該發現也被MADIT RIT RCT所證實 [10]，已影響了ICD程控設置的臨床實踐。其他臨床興趣話題包括單線圈及雙線圈ICD導線的比較 [11]，ICD電擊治療與預后的關系 [12]，ICD首次電擊能量與轉復成功率 [13]，ICD過感知相關的不適當治療等 [14]，這些研究結果都豐富了臨床證據，影響了臨床實踐。
3 注冊研究的評價
注冊研究有其明顯的優勢。以NCDR ICD注冊及ALTITUDE注冊為代表的注冊研究，樣本量巨大，包括了幾乎所有患者，提供了更為全面的真實世界的信息，成為該領域的大數據研究。其次，注冊研究涉及的倫理問題少，操作較為容易，花費也較少，故近年來頗為流行。NCDR ICD注冊及ALTITUDE注冊都對所有研究者開放，研究者遞交研究方案，審核通過后即可使用數據庫，既鼓勵了研究熱情，又使得研究公開透明。但是，注冊研究的局限也是明顯的。注冊研究通常不像RCT那樣有嚴格的質控，數據質量也令人堪憂。NCDR ICD注冊對此做過專門稽查，發現原始數據的準確性為91.2%（對比NCDR旗下的其他注冊CathPCI為93.1%，ACTION為89.7%）[15]。即使如此，有研究認為，NCDR ICD注冊研究在并發癥方面可能存在明顯漏報 [16]。該系統評價比較了NCDR ICD注冊數據與RCT研究并發癥的差異，發現RCT研究中的并發癥發生率為9.1%（包括導線脫位3.1%，血腫1.2%，氣胸1.1%），而NCDR ICD注冊的并發癥發生率僅為3.08%（包括導線脫位1.02%，血腫0.86%，氣胸0.44%）。另外，注冊研究的缺陷在于無法完全消除偏倚，即使校正基線資料，采用傾向性評分等手段。但從ICD領域的注冊研究的結果來看，與RCT的結論較為一致。注冊研究的目的更多在于發現疾病和治療效果及并發癥的內在聯系，為RCT提供線索和研究方向。
4 注冊研究的發展趨勢
數據庫建設成為注冊研究的一個重要支柱，并且數據庫對接大大增強了數據的價值。NCDR ICD注冊數據庫只有住院資料，沒有隨訪數據。為突破局限，NCDR開始了一些數據庫對接嘗試，如上文提到的包含患者預后信息的研究都對接了CMS數據庫（美國醫保數據庫），NCDR ICD數據庫與ALTITUDE數據庫的對接也開始有了結果 [17, 18]。同時，NCDR ICD注冊也在與CMS合作，開展縱向研究（Longitudinal ICD Registry），計劃隨機入選3 500例一級預防患者，隨訪3～5年，評價左心室射血分數等基線資料與患者預后的關系。其次，注冊研究可有效觀察特殊人群的狀況，特別是女性患者、高齡患者等在RCT中比例較小的人群。NCDR ICD注冊研究已經有了這方面的嘗試。另外，注冊研究也可與RCT相結合，隨機對照的注冊研究已有成功范例 [19]，極大地節約了研究花費，但這需要建立在堅實的注冊研究基礎之上。在我國，人口眾多，患者群體巨大，是開展注冊研究的潛在廣大人群。注冊研究相對簡單易行，研究人員應該抓緊時機，努力提高水平。
植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）可有效預防高危人群的心臟性猝死，自1980年首次人體植入以來，已獲得長足進展。90年代以來的幾個大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）充分肯定了其價值，拓寬了其臨床應用范圍。目前全球每年植入ICD已超過20萬臺。但是，在ICD治療領域，高危患者的識別，以及器械植入帶來的并發癥等因素仍然困擾著臨床；我國更因為價格因素，以及醫生、患者對其缺乏認識等，年植入量僅約3 000臺。
RCT是評價干預措施療效的金標準，但同時也存在患者超選、費用過高、實施困難等局限。注冊研究是RCT的有益補充，并且能涉及更廣泛的患者群，且花費較低，近年來頗受青睞。在ICD治療領域，美國國家心血管數據注冊（National Cardiovascular Data Registry，NCDR）中的ICD注冊及ICD廠商開發的器械遠程監測系統提供了注冊研究的沃土，本文擬對其進行簡要介紹。
1 NCDR ICD注冊研究
國內外都有文獻介紹美國NCDR ICD注冊數據庫 [1, 2]，這是因為美國ICD植入施行的是強制性注冊。基于該數據庫的研究已發表了數十篇論文，本文主要介紹其中影響較大的研究結果。
1.1 ICD植入適應證的評價
2011年，JAMA雜志發表的NCDR ICD注冊數據認為ICD植入的患者中有22.5%無臨床依據 [3]，一時激起軒然大波，過度植入受到嚴重質疑。隨后的研究發現主要問題在于臨床上通常不能僅依據RCT來制定臨床依據，因為RCT的標準不可能涵蓋臨床所有的情況。經過幾輪討論，美國多個學會于2013年聯合發表了ICD的臨床適用標準，重點分析了“無臨床依據”的情況下ICD的適用性。近來有研究再次分析了該問題，結果發現在ICD一級預防的150 264例患者中有14%的患者不符合既往的4個ICD一級預防里程碑式的RCT [4]納入標準。該研究同時指出不符合RCT標準的情況大多有其合理性。
1.2 ICD并發癥的評價
NCDR ICD數據庫是評價ICD并發癥的極好資源。有研究表明，ICD植入的住院期間并發癥單腔ICD為2.11%，雙腔ICD為3.17% [5, 6]；植入后90天的累計并發癥單腔ICD為3.53%，雙腔ICD為4.76%。注冊研究的并發癥評價有其特殊意義，因為它包括了許多在RCT入選范圍外的患者，特別是一般情況更差的患者。
1.3 臨床熱點評價
雙腔ICD在理論上具有不少優勢，如利用心房信息鑒別心律失常以減少錯誤治療，對適合的患者提供房室順序起搏等；但雙腔ICD需要多植入一根導線，并發癥通常會相應地增加，且其價格也更高。臨床上如何選用雙腔ICD與單腔ICD一直爭議不斷。2011年發表的NCDR ICD注冊研究顯示，雙腔ICD的圍術期并發癥及住院死亡率都高于單腔ICD，校正基線資料后仍然如此 [5]。2013年的研究采用傾向性評分，再次證實雙腔ICD植入后90天的并發癥明顯高于單腔ICD，而一年總死亡率兩者無差異 [6]。受這兩個研究影響，目前美國雙腔ICD的植入比例已經開始下降。
2 ALTITITUE注冊研究
現代的ICD大多具有遠程監測的功能，各大ICD生產廠家也都建立了龐大的遠程監測數據庫，一些醫生立刻敏感地意識到這也是極好的科研資料。最早開展這方面工作的是Boston Scientific公司的ALTITUDE注冊研究 [7]，自發成立的獨立的醫生專家組獲準可利用該公司的遠程監測數據庫進行科研。已發表的一些研究包括：在18 578例ICD患者中發現遠程監測可改善預后 [8]，該結論后來被RCT所證實。ALTITUDE REDUCES研究顯示，ICD程控頻率在200次/min以上可明顯減少誤治療，并且有改善預后的趨勢 [9]，該發現也被MADIT RIT RCT所證實 [10]，已影響了ICD程控設置的臨床實踐。其他臨床興趣話題包括單線圈及雙線圈ICD導線的比較 [11]，ICD電擊治療與預后的關系 [12]，ICD首次電擊能量與轉復成功率 [13]，ICD過感知相關的不適當治療等 [14]，這些研究結果都豐富了臨床證據，影響了臨床實踐。
3 注冊研究的評價
注冊研究有其明顯的優勢。以NCDR ICD注冊及ALTITUDE注冊為代表的注冊研究，樣本量巨大，包括了幾乎所有患者，提供了更為全面的真實世界的信息，成為該領域的大數據研究。其次，注冊研究涉及的倫理問題少，操作較為容易，花費也較少，故近年來頗為流行。NCDR ICD注冊及ALTITUDE注冊都對所有研究者開放，研究者遞交研究方案，審核通過后即可使用數據庫，既鼓勵了研究熱情，又使得研究公開透明。但是，注冊研究的局限也是明顯的。注冊研究通常不像RCT那樣有嚴格的質控，數據質量也令人堪憂。NCDR ICD注冊對此做過專門稽查，發現原始數據的準確性為91.2%（對比NCDR旗下的其他注冊CathPCI為93.1%，ACTION為89.7%）[15]。即使如此，有研究認為，NCDR ICD注冊研究在并發癥方面可能存在明顯漏報 [16]。該系統評價比較了NCDR ICD注冊數據與RCT研究并發癥的差異，發現RCT研究中的并發癥發生率為9.1%（包括導線脫位3.1%，血腫1.2%，氣胸1.1%），而NCDR ICD注冊的并發癥發生率僅為3.08%（包括導線脫位1.02%，血腫0.86%，氣胸0.44%）。另外，注冊研究的缺陷在于無法完全消除偏倚，即使校正基線資料，采用傾向性評分等手段。但從ICD領域的注冊研究的結果來看，與RCT的結論較為一致。注冊研究的目的更多在于發現疾病和治療效果及并發癥的內在聯系，為RCT提供線索和研究方向。
4 注冊研究的發展趨勢
數據庫建設成為注冊研究的一個重要支柱，并且數據庫對接大大增強了數據的價值。NCDR ICD注冊數據庫只有住院資料，沒有隨訪數據。為突破局限，NCDR開始了一些數據庫對接嘗試，如上文提到的包含患者預后信息的研究都對接了CMS數據庫（美國醫保數據庫），NCDR ICD數據庫與ALTITUDE數據庫的對接也開始有了結果 [17, 18]。同時，NCDR ICD注冊也在與CMS合作，開展縱向研究（Longitudinal ICD Registry），計劃隨機入選3 500例一級預防患者，隨訪3～5年，評價左心室射血分數等基線資料與患者預后的關系。其次，注冊研究可有效觀察特殊人群的狀況，特別是女性患者、高齡患者等在RCT中比例較小的人群。NCDR ICD注冊研究已經有了這方面的嘗試。另外，注冊研究也可與RCT相結合，隨機對照的注冊研究已有成功范例 [19]，極大地節約了研究花費，但這需要建立在堅實的注冊研究基礎之上。在我國，人口眾多，患者群體巨大，是開展注冊研究的潛在廣大人群。注冊研究相對簡單易行，研究人員應該抓緊時機，努力提高水平。