Stata軟件的mvmeta命令通過擬合多變量模型進行網狀Meta分析，但仍存在諸多挑戰，如數據預處理、模型參數化、結果圖示化等，而network組命令可以較好地應對這些挑戰。本文以連續型數據為例，介紹如何使用network組命令進行網狀Meta分析。
引用本文： 張天嵩. Stata軟件network組命令在網狀Meta分析中的應用. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(11): 1352-1356. doi: 10.7507/1672-2531.20150221 復制
網狀Meta分析（network meta-analyses，NMA）可以同時進行直接與間接比較，即使是相比較的兩種治療藥物從未進行過直接對比，該分析方法可以將一系列不同治療方法的隨機臨床試驗數據匯總，然后就給定的治療終點進行點及可信區間估計，同時對不相關性進行評估，迅速受到臨床醫師、指南制定者、衛生技術機構的歡迎 [1, 2]。近年來，國內外NMA方法學研究不斷深入，新觀念、新模型和軟件實現方法不斷涌現 [3]，Stata軟件的mvmeta命令通過擬合多元回歸模型來實現NMA [4]。但該命令在使用時仍存在諸多挑戰，如數據預處理、模型參數化、結果圖示化等，為此，White編寫了一組名為“network”的Stata命令用于實現NMA，操作非常方便，本文以實例說明該組系列命令的使用方法。
1 資料和方法
1.1 數據來源
數據來源于治療進展性帕金森病藥物的Meta分析 [5]，共含有Ropinirole（羅平尼咯）、Pramipexole（普拉克索）、Bromocriptine（溴麥角環肽）、Cabergoline（卡麥角林）、Placebo（安慰劑）等5種藥物，觀察指標是出現運動并發癥時間——“關”時間減少（Off-time reduction）。數據按表 1所示格式輸入Stata數據管理器中，命名為Parkinson.dta存儲于C盤根目錄下，其中“study”表示研究，“treatment”表示干預藥物，其中1=Placebo、2=Pramipexole、3=Ropinirole、4=Bromcriptine、5=Cabergoline；“mean”、“sd”、“n”分別表示每個研究中各個臂中觀察指標“關”時間減少的均數、標準差及觀察人數。
表1
治療進展性帕金森病藥物Meta 分析的具體數據
1.2 network組命令
1.2.1 命令下載與安裝
該組命令為Stata軟件的非官方命令，需要采用下列方法進行安裝：在聯網的情況下，在Stata命令窗口中鍵入：
. net from http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/IW_Stata/
. net cd meta
. net install network.pkg
按提示操作即可完成安裝。
1.2.2 主要命令組成與功能
該組命令共有12個命令，主要的命令及其功能如表 2所示。
表2
netwrok組命令的組成及主要功能
1.3 network組命令在NMA中的應用
針對表 1中的數據，使用Stata的network組命令可以進行數據預處理、繪制網狀結構圖、擬合模型、療效排序、不一致性檢驗、繪制森林圖等操作，為方便計算，筆者編寫了.do文件，具體操作步驟和主要解釋見框1。有興趣的讀者，可以在Stata軟件的菜單欄中按“Windows → Do-file Editor→ New Do-file Editor”步驟操作，打開“Do-file”編輯器，將框1中代碼復制到已打開的“Do-file”編輯器中，并在編輯器的“Tools”下拉菜單中選擇“Excute(do)”執行即可 [6]。
框 1?network 組命令進行NMA 過程
** 第一步，數據讀入及預處理
use C:\Parkinson.dta, clear network setup mean sd n, studyvar(study) trtvar(treatment) ref(1) format(augment) md ** 第二步，進行網狀Meta 分析 * 繪制網狀結構圖 network map * 擬合一致性模型 network meta consistency * 擬合不致性模型 network meta inconsistency * 療效排序，在擬合一致性模型后運行 network rank min * 不一致性檢驗 network sidesplit all ** 第三步，繪制森林圖 use C:\Parkinson.dta, clear network setup mean sd n, studyvar(study) trtvar(treatment) ref(1) format(augment) md network meta inconsistency network forest, xtitle(MD and 95% CI) title( 治療帕金森病藥物網狀態Meta 分析)
2 結果
數據預處理結果從略，有興趣的讀者可以通過Stata軟件的數據編輯器查看，本文僅報告主要的NMA結果。
2.1 繪制網狀結構圖結果
網狀結構圖如圖 1所示。由圖可見藥物4（結點D）的圓圈面積最大，D-C、D-E、A-B之間的邊較寬，表明在納入NMA的研究中，藥物4、D-C、D-E、A-B之間比較的研究出現頻率最多。
圖1
網狀結構圖
2.2 擬合一致性模型和不一致性模型結果
基于跨研究間干預措施配對比較異質性相同的假設下，一致性模型和不一致性模型研究間異質性（τ）分別為0.406和0.446；擬合模型結果顯示，與藥物1（Placebo）相對，只有藥物2（Pramipexole）可以明顯縮短“關”時間，差異有統計學意義，相應P值分別為0.001、0.026；Wald方法進行不一致性檢驗結果顯示網絡模型不存在不一致性（P=0.848），具體如表 3。
表3
擬合一致性模型和不一致性模型結果
表4
節點分割法不一致性檢驗結果
2.3 療效排序結果
每種藥物療效“最佳”的可能性分別是：藥物1（0%）、藥物2（93.5%）、藥物3（0.7%）、藥物4（0%）、藥物5（5.8%），表明藥物2（Pramipexole）療效最佳。
2.4 節點分割法進行不一致性檢驗結果
各個分割節點比較，直接比較和間接比較結果之間的差異沒有統計學意義，相應P值均大于0.05，如表 3所示，提示沒有證據表明網絡模型存在不一致性。
2.5 繪制森林圖結果
森林圖可以顯示兩兩比較的藥物在不同研究、不同“設計”中效應量合并結果；同示也顯示了不一致性檢驗結果，如圖 2所示。
圖2
森林圖
3 討論
NMA可以在頻率學或貝葉斯框架下實現。目前，大多數NMA的文獻采用貝葉斯方法；近年來，有眾多學者聚焦于頻率學框架下NMA方法研究，如White等在Salanti等工作基礎上提出應用多變量Meta（回歸）方法，具有計算速度快、避免蒙特卡洛誤差等優點 [7]，并為Stata編寫了mvmeta命令用以實現該方法 [8]。但在實際運用時，對初學者而言，該命令有一定的難度，主要在于數據填補、構建矩陣格式數據、模型參數化特別是不一致性模型的參數設定等。為解決這些難題，White進一步為Stata軟件編寫了network組命令，具體用法可以閱讀其自帶幫助文件。
組命令中，network setup命令可以為進行NMA提供數據準備，從而免除手工計算效應量、方差－協方差矩陣等工作量。框1中所示命令行是針對連續型數據操作的，其中studyvar(varname)為研究變量，必須要選擇；trtvar(varname)為干預變量，“長數據”必須選擇；format(augmented)用于指定轉換填補法所需要數據，md等表示要轉換的效應量，ref(1) 用于指定藥物“1”為參照干預。因augment(#)用于填補缺失參照的均數值，默認為總的平均值，可以省略。
network map命令可以繪制網狀結構圖，用以顯示某一干預措施與其他干預措施直接比較的情況，并粗略地提供相比較的干預措施的信息。默認情況下，繪制的網絡結構中的結點和邊是以含直接比較干預措施的研究數量加權。因此，可提供哪些干預措施比較多、哪些干預措施之間比較多的粗略信息。
network meta命令是組命令中最重要的命令，它是基于干預措施配對比較異質性相同的假設，使用研究間方差－協方差矩陣，主要用于合并效應量，后跟“consistency”和“inconsistency”分別擬合一致性模型、不一致性模型。不一致性假說是網絡Meta分析中最重要的假說，主要分為設計不一致性和環路不一致性。network meta命令采用的不一致性模型是設計不一致性，又稱為設計×干預措施交互模型（design-by-treatment interaction model）[7, 9]，其是指來自某特定設計某個干預效應的直接證據不等于另一個設計。例如，就A相對于B的干預效應，從來自“AB設計”研究的結果與來自“ABC設計”研究的結果不同。
network rank可以對各種干預措施的效果進行排序，如果測量值越小則干預效應越好，其后跟“min”，反之則后跟“max”。它在進行NMA之后才能使用，目前只適用于一致性模型和基于填補法的不一致性模型。
network sidesplit命令通過擬合節點分割模型（node-splitting model）[10]來進行不一致性檢驗，可以分割某一節點，或分割所有的節點，目前僅適用于填補數據。
network forest用于繪制NMA數據的森林圖，針對某一干預措施比較，除了顯示設計內的每個研究中干預措施直接比較的結果外，會根據不同模型顯示不同結果：在一致性模型中報告合并所有研究的效應量，在不一致性模型中合并所有設計內研究的效應量。
本文是以連續型數據為例，簡單說明network組命令進行NMA的過程。該組令的自帶幫助文件中，附有二分類數據NMA的操作方法，可以參照學習。
綜上所述，network組命令是功能強大、容易操作的NMA命令，并能有助于初學者掌握基于頻率學框架下的NMA方法的學習和理解，特別是在數據填補、構建方差－協方差矩陣、模型參數設置等方面頗為有益，建議掌握。
網狀Meta分析（network meta-analyses，NMA）可以同時進行直接與間接比較，即使是相比較的兩種治療藥物從未進行過直接對比，該分析方法可以將一系列不同治療方法的隨機臨床試驗數據匯總，然后就給定的治療終點進行點及可信區間估計，同時對不相關性進行評估，迅速受到臨床醫師、指南制定者、衛生技術機構的歡迎 [1, 2]。近年來，國內外NMA方法學研究不斷深入，新觀念、新模型和軟件實現方法不斷涌現 [3]，Stata軟件的mvmeta命令通過擬合多元回歸模型來實現NMA [4]。但該命令在使用時仍存在諸多挑戰，如數據預處理、模型參數化、結果圖示化等，為此，White編寫了一組名為“network”的Stata命令用于實現NMA，操作非常方便，本文以實例說明該組系列命令的使用方法。
1 資料和方法
1.1 數據來源
數據來源于治療進展性帕金森病藥物的Meta分析 [5]，共含有Ropinirole（羅平尼咯）、Pramipexole（普拉克索）、Bromocriptine（溴麥角環肽）、Cabergoline（卡麥角林）、Placebo（安慰劑）等5種藥物，觀察指標是出現運動并發癥時間——“關”時間減少（Off-time reduction）。數據按表 1所示格式輸入Stata數據管理器中，命名為Parkinson.dta存儲于C盤根目錄下，其中“study”表示研究，“treatment”表示干預藥物，其中1=Placebo、2=Pramipexole、3=Ropinirole、4=Bromcriptine、5=Cabergoline；“mean”、“sd”、“n”分別表示每個研究中各個臂中觀察指標“關”時間減少的均數、標準差及觀察人數。
表1
治療進展性帕金森病藥物Meta 分析的具體數據
1.2 network組命令
1.2.1 命令下載與安裝
該組命令為Stata軟件的非官方命令，需要采用下列方法進行安裝：在聯網的情況下，在Stata命令窗口中鍵入：
. net from http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/IW_Stata/
. net cd meta
. net install network.pkg
按提示操作即可完成安裝。
1.2.2 主要命令組成與功能
該組命令共有12個命令，主要的命令及其功能如表 2所示。
表2
netwrok組命令的組成及主要功能
1.3 network組命令在NMA中的應用
針對表 1中的數據，使用Stata的network組命令可以進行數據預處理、繪制網狀結構圖、擬合模型、療效排序、不一致性檢驗、繪制森林圖等操作，為方便計算，筆者編寫了.do文件，具體操作步驟和主要解釋見框1。有興趣的讀者，可以在Stata軟件的菜單欄中按“Windows → Do-file Editor→ New Do-file Editor”步驟操作，打開“Do-file”編輯器，將框1中代碼復制到已打開的“Do-file”編輯器中，并在編輯器的“Tools”下拉菜單中選擇“Excute(do)”執行即可 [6]。
框 1?network 組命令進行NMA 過程
** 第一步，數據讀入及預處理
use C:\Parkinson.dta, clear network setup mean sd n, studyvar(study) trtvar(treatment) ref(1) format(augment) md ** 第二步，進行網狀Meta 分析 * 繪制網狀結構圖 network map * 擬合一致性模型 network meta consistency * 擬合不致性模型 network meta inconsistency * 療效排序，在擬合一致性模型后運行 network rank min * 不一致性檢驗 network sidesplit all ** 第三步，繪制森林圖 use C:\Parkinson.dta, clear network setup mean sd n, studyvar(study) trtvar(treatment) ref(1) format(augment) md network meta inconsistency network forest, xtitle(MD and 95% CI) title( 治療帕金森病藥物網狀態Meta 分析)
2 結果
數據預處理結果從略，有興趣的讀者可以通過Stata軟件的數據編輯器查看，本文僅報告主要的NMA結果。
2.1 繪制網狀結構圖結果
網狀結構圖如圖 1所示。由圖可見藥物4（結點D）的圓圈面積最大，D-C、D-E、A-B之間的邊較寬，表明在納入NMA的研究中，藥物4、D-C、D-E、A-B之間比較的研究出現頻率最多。
圖1
網狀結構圖
2.2 擬合一致性模型和不一致性模型結果
基于跨研究間干預措施配對比較異質性相同的假設下，一致性模型和不一致性模型研究間異質性（τ）分別為0.406和0.446；擬合模型結果顯示，與藥物1（Placebo）相對，只有藥物2（Pramipexole）可以明顯縮短“關”時間，差異有統計學意義，相應P值分別為0.001、0.026；Wald方法進行不一致性檢驗結果顯示網絡模型不存在不一致性（P=0.848），具體如表 3。
表3
擬合一致性模型和不一致性模型結果
表4
節點分割法不一致性檢驗結果
2.3 療效排序結果
每種藥物療效“最佳”的可能性分別是：藥物1（0%）、藥物2（93.5%）、藥物3（0.7%）、藥物4（0%）、藥物5（5.8%），表明藥物2（Pramipexole）療效最佳。
2.4 節點分割法進行不一致性檢驗結果
各個分割節點比較，直接比較和間接比較結果之間的差異沒有統計學意義，相應P值均大于0.05，如表 3所示，提示沒有證據表明網絡模型存在不一致性。
2.5 繪制森林圖結果
森林圖可以顯示兩兩比較的藥物在不同研究、不同“設計”中效應量合并結果；同示也顯示了不一致性檢驗結果，如圖 2所示。
圖2
森林圖
3 討論
NMA可以在頻率學或貝葉斯框架下實現。目前，大多數NMA的文獻采用貝葉斯方法；近年來，有眾多學者聚焦于頻率學框架下NMA方法研究，如White等在Salanti等工作基礎上提出應用多變量Meta（回歸）方法，具有計算速度快、避免蒙特卡洛誤差等優點 [7]，并為Stata編寫了mvmeta命令用以實現該方法 [8]。但在實際運用時，對初學者而言，該命令有一定的難度，主要在于數據填補、構建矩陣格式數據、模型參數化特別是不一致性模型的參數設定等。為解決這些難題，White進一步為Stata軟件編寫了network組命令，具體用法可以閱讀其自帶幫助文件。
組命令中，network setup命令可以為進行NMA提供數據準備，從而免除手工計算效應量、方差－協方差矩陣等工作量。框1中所示命令行是針對連續型數據操作的，其中studyvar(varname)為研究變量，必須要選擇；trtvar(varname)為干預變量，“長數據”必須選擇；format(augmented)用于指定轉換填補法所需要數據，md等表示要轉換的效應量，ref(1) 用于指定藥物“1”為參照干預。因augment(#)用于填補缺失參照的均數值，默認為總的平均值，可以省略。
network map命令可以繪制網狀結構圖，用以顯示某一干預措施與其他干預措施直接比較的情況，并粗略地提供相比較的干預措施的信息。默認情況下，繪制的網絡結構中的結點和邊是以含直接比較干預措施的研究數量加權。因此，可提供哪些干預措施比較多、哪些干預措施之間比較多的粗略信息。
network meta命令是組命令中最重要的命令，它是基于干預措施配對比較異質性相同的假設，使用研究間方差－協方差矩陣，主要用于合并效應量，后跟“consistency”和“inconsistency”分別擬合一致性模型、不一致性模型。不一致性假說是網絡Meta分析中最重要的假說，主要分為設計不一致性和環路不一致性。network meta命令采用的不一致性模型是設計不一致性，又稱為設計×干預措施交互模型（design-by-treatment interaction model）[7, 9]，其是指來自某特定設計某個干預效應的直接證據不等于另一個設計。例如，就A相對于B的干預效應，從來自“AB設計”研究的結果與來自“ABC設計”研究的結果不同。
network rank可以對各種干預措施的效果進行排序，如果測量值越小則干預效應越好，其后跟“min”，反之則后跟“max”。它在進行NMA之后才能使用，目前只適用于一致性模型和基于填補法的不一致性模型。
network sidesplit命令通過擬合節點分割模型（node-splitting model）[10]來進行不一致性檢驗，可以分割某一節點，或分割所有的節點，目前僅適用于填補數據。
network forest用于繪制NMA數據的森林圖，針對某一干預措施比較，除了顯示設計內的每個研究中干預措施直接比較的結果外，會根據不同模型顯示不同結果：在一致性模型中報告合并所有研究的效應量，在不一致性模型中合并所有設計內研究的效應量。
本文是以連續型數據為例，簡單說明network組命令進行NMA的過程。該組令的自帶幫助文件中，附有二分類數據NMA的操作方法，可以參照學習。
綜上所述，network組命令是功能強大、容易操作的NMA命令，并能有助于初學者掌握基于頻率學框架下的NMA方法的學習和理解，特別是在數據填補、構建方差－協方差矩陣、模型參數設置等方面頗為有益，建議掌握。
