引用本文： 朱奇涵, 孫捷豪, 沈飛霞. 重組人促甲狀腺激素在良性甲狀腺腫放射碘治療中的有效性及安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(11): 1301-1308. doi: 10.7507/1672-2531.20150214 復制
良性甲狀腺腫比較常見，但其治療方式尚存爭議 [1]。在排除惡性腫瘤可能之后，其處理方式主要包括定期復查、甲狀腺切除術、左旋甲狀腺素抑制治療和放射碘治療。對于有著較大甲狀腺的患者，手術作為標準治療方案，可有效減小甲狀腺體積，但卻伴有手術及麻醉的相關風險 [1]。對老年患者而言，由于存在心肺和其他基礎疾病，手術并非最佳選擇 [1]。左旋甲狀腺素治療因其低效及副作用，而未被廣泛采用 [1]。在過去20年間，放射性碘治療被認為是良性甲狀腺腫治療的重要方式 [2]。131Ⅰ治療后，患者的甲狀腺體積可明顯減小，多數患者的壓迫癥狀可明顯緩解 [3]。但是，因為放射碘治療上的個體差異和相對較高的失敗率（尤其在甲狀腺較大且TSH水平較低時 [4, 5]），很多內科醫生不愿意采用此方法。治療失敗可能源于較低的碘攝取率，我們只能加大放射碘劑量，這也導致放射碘治療必須在住院環境下，受到更大程度的輻射，從而費用增加。
目前，重組人促甲狀腺激素（rhTSH）已應用于分化型甲狀腺癌的診斷，因其rhTSH有效提高攝碘率 [6]且可使131Ⅰ更均勻地分布在甲狀腺中 [7]，其在良性甲狀腺腫治療中的應用也很廣泛。在拉丁美洲，60%的良性甲狀腺腫患者選擇在131Ⅰ放射治療前采用rhTSH預處理 [8]。另外，在美國和歐洲，rhTSH被獲批在接受甲狀腺激素抑制治療的患者進行診斷性甲狀腺核素顯像或者甲狀腺球蛋白檢測之前應用 [9]。
現在，rhTSH還未在良性甲狀腺腫的治療中廣泛應用，但它在此領域的診療價值和應用潛力是巨大的。因此，本次系統評價旨在評估rhTSH在良性甲狀腺腫中的有效性和安全性，以期為臨床診療提供參考。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
良性甲狀腺腫患者，年齡＞18歲，甲功正常或處于亞臨床甲亢，至少3個月內未使用過含碘藥物，必須用甲狀腺細針穿刺技術除外惡性甲狀腺結節可能，孕婦、哺乳期婦女、患有缺血性心肌病或肝腎功能不全者排除。
1.1.3 干預措施
試驗組：在放射碘治療前用rhTSH（劑量需≥ 0.1 mg）預處理；對照組：在放射碘治療前注射生理鹽水作為安慰劑或直接用放射碘治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為甲狀腺體積減小，次要結局指標包括甲功的變化（甲減、甲亢）、甲狀腺自身抗體滴度變化以及頸部疼痛等不適主訴。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 僅有摘要而未找到全文的文獻；③ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EBSCO、The Cochrane Library（2015年第6期）和CNKI數據庫，搜集rhTSH在良性甲狀腺腫放射碘治療的相關RCT，檢索時限均為從1990年1月至2015年3月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文搜索詞包括rhTSH、131Ⅰ、benign thyroid goiter、thyroid nodular；中文搜索詞包括放射碘治療、良性甲狀腺腫、重組人促甲狀腺激素，以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1?CNKI 檢索策略
#1?rhTSH #2?I131 #3?benign thyroid goiter #4?thyroid nodular #5?#1 AND #2 #6?#3 OR #4 #7?#5 AND #6
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預的措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻101篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT [4, 10-14]。其中3個研究 [10, 11, 14]采用0.1 mg rhTSH，2個研究 [4, 13]采用0.3 mg rhTSH，1個研究 [12]采用0.45 mg rhTSH。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 甲狀腺體積減小程度
納入的6個RCT [4, 10-14]均報告了治療后1年甲狀腺體積減小程度。隨機效應模型Meta分析結果顯示，放射治療后1年，rhTSH預處理組較對照組甲狀腺體積顯著減小[MD=0.14，95%CI（0.05，0.23），P=0.002]。按rhTSH的劑量不同進行亞組分析，結果顯示： rhTSH 0.1 mg預處理組的甲狀腺體積減小與對照組差異無統計學意義[MD=0.10，95%CI（-0.05，0.25），P=0.21]，而rhTSH 0.3 mg預處理組[MD=0.17，95%CI（0.14，0.20），P＜0.000 01]和rhTSH 0.45 mg預處理組[MD=0.18，95%CI（0.10，0.26），P＜0.000 1]較對照組甲狀腺體積顯著減小（圖 2）。2個RCT [10, 11]報告了治療后半年甲狀腺體積減小程度，rhTSH預處理組較對照組甲狀腺體積顯著減小，且差異有統計學意義[MD=0.24，95%CI（0.12，0.36），P＜0.000 1]（圖 3）。
圖2
rhTSH預處理組與對照組在放射治療后1年的甲狀腺體積減小程度比較的Meta分析
圖3
rhTSH預處理組與對照組在放射治療后半年的甲狀腺體積減小程度比較的Meta分析
2.4.2 甲狀腺功能
2個研究 [10, 11]報告了放射治療前后的T3水平。固定效應模型Meta分析結果顯示，rhTSH預處理組與對照組在T3基線水平和放射治療后水平上差異均無統計學意義[基線：MD=0.26，95%CI（-0.12，0.64），P=0.18；放射治療后：MD=127.99，95%CI（-128.66，384.65），P=0.33]。2個研究 [13, 14]報告了放射治療前后的游離T4水平。固定效應模型Meta分析結果顯示，放射治療前后，游離T4水平在兩組差異均無統計學意義[基線：MD= -0.97，95%CI（-3.02，1.07），P=0.35；放射治療后：MD=0.22，95%CI（-25.04，25.47），P=0.99]。3個研究 [4, 12, 14]報告了甲亢發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，rhTSH預處理組與對照組甲亢發生率差異無統計學意義[OR=1.14，95%CI（0.55，2.33），P=0.73]。6個研究 [4, 10-14]報告了甲減發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，rhTSH預處理組的甲減發生率顯著高于對照組[OR=4.31，95%CI（2.12，8.75），P＜0.000 1]；但在亞組分析中，我們發現0.1 mg的rhTSH未顯著增加甲減的發生率[OR=1.93，95%CI（0.63，5.93），P=0.25]（圖 4）。
圖4
rhTSH預處理組和對照組治療后甲減發生率比較的Meta分析
2.4.3 甲狀腺抗體和其他不良反應
3個研究 [4, 10, 14]報告了放射治療前后甲狀腺自身抗體的情況。Meta分析結果顯示，放射治療前后兩組甲狀腺自身抗體陽性率差異均無統計學意義[基線：OR=1.43，95%CI（0.52，3.93），P=0.49；放射治療后：OR=1.51，95%CI（0.35，6.58），P=0.58]。3個研究 [4, 12, 14]報告了頸部疼痛發生率，Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義[OR=1.51，95%CI（0.32，7.11），P=0.61]。
3 討論
本次系統評價共納入6個研究，245例患者，患者多數年齡大于60歲，且有不同大小的甲狀腺，均為通過B超引導對甲狀腺細針穿刺活檢或細胞學檢查除外甲狀腺惡性腫瘤患者。我們的研究發現，rhTSH預處理放射碘治療相比于無rhTSH預處理放射碘，在放射治療后半年及1年均能顯著減小甲狀腺體積。此外，rhTSH沒有顯著增加甲亢發生率，但顯著增加了甲減發生率。甲狀腺激素在rhTSH預處理組輕微升高，在治療后1～3個月內恢復正常 [11-14]。在隨訪中，rhTSH預處理組和對照組的甲狀腺自身抗體陽性率無顯著差異。所有納入研究中無嚴重不良事件。
3.1 rhTSH的適當劑量
目前，在良性甲狀腺腫治療上，應用rhTSH的適當劑量沒有共識。納入的6個研究中，3個研究 [4, 12, 13]分別采用了0.45 mg和0.3 mg的rhTSH，其他采用了0.1 mg的rhTSH [10, 11, 14]。內分泌和核醫學專家為在較少引起副反應的前提下最有效減小甲狀腺體積，需要確定rhTSH適宜劑量。決定甲狀腺體積在放射治療后減小程度的主要因素包括基線甲狀腺體積、甲狀腺中殘留的rhTSH劑量及個體對放射治療的易感性 [5]。先前報道提示，rhTSH能提高多發性甲狀腺結節患者 [4, 12, 15, 16]和正常個體的攝碘率 [17]，從而增加碘在甲狀腺腫的殘留量。本次Meta分析納入研究中，用以下公式來計算131Ⅰ的治療劑量：Activity（MBq）=thyroid volume（milliliters）×22.4（days×MBq/mL）×100/[Half life（days）×24 h 131Ⅰ uptake （percent）] [4, 13, 14]。根據公式，推測更高劑量的rhTSH可通過提高攝碘率而增加甲狀腺中碘的殘留量且減少放射碘劑量，從而減少甲狀腺外的放射傷害并縮短住院周期。針對多發性甲狀腺結節患者 [4, 12, 14, 16]和正常個體 [17]的研究顯示，無論rhTSH劑量多少，攝碘率大多提高了近2倍。與此一致，已有研究顯示0.03 mg rhTSH的效果未見優于0.01 rhTSH [16]，同樣的0.1 mg rhTSH并未見劣于0.3 mg [15]。另外，rhTSH增強碘攝取率的效果并非是劑量依賴的 [18]，而且與基線碘攝取率呈負相關。
常規的放射碘治療中，甲狀腺中放射碘的殘留量與甲狀腺體積減小呈正相關 [4, 5, 13]。此正相關關系在rhTSH預處理后消失了，這提示甲狀腺體積減小不僅依賴于甲狀腺中碘的殘留量，還可能與rhTSH預處理后產生的其他效應有關。在應用rhTSH之后，甲狀腺最初體積與甲狀腺體積減小之間的負相關關系消失了 [4]。此外，被rhTSH刺激的甲狀腺細胞對碘放射更敏感 [13]，rhTSH還能使甲狀腺內的碘分布更均勻，促使碘更多地聚集在核素掃描上的冷區域 [14]。然而，rhTSH劑量和甲狀腺外的放射損傷關系是不明確的。本研究結果提示，用高劑量rhTSH預處理可以更有效地減小甲狀腺體積。亞組分析顯示0.1 mg rhTSH可以讓碘放射治療的患者在隨訪半年時，甲狀腺體積顯著減小，但這種效應沒有延續到治療后1年。在分析0.1 mg rhTSH亞組對隨訪1年時的療效時，發現其中1個研究是在放射治療前24 h、48 h及72 h分別注射rhTSH。如前所述 [19]，0.1 mg rhTSH分別在放射治療前24 h、48 h及72 h注射則引起攝碘率分別上升111%、83%、62%。因此，在亞組分析中，不同研究在不同時間間隔應用0.1 mg rhTSH，這可能導致總體上0.1 mg rhTSH預處理的患者在隨訪1年時甲狀腺體積減小并不顯著。而且，很有必要將患者個體異質性納入考慮。甲狀腺體積大小和攝碘率可能是影響甲狀腺體積減小的最關鍵因素 [13, 20, 21]，這也使得分析rhTSH與甲狀腺體積減小之間關系變得復雜。另外，在確定rhTSH最適劑量時，還需考慮不良反應。甲減是放射碘治療的常見不良事件。我們的分析結果顯示，rhTSH顯著提高了甲減的發生率。然而，亞組分析顯示0.1 mg rhTSH并未顯著增加放射碘治療后甲減發生率，提示0.3 mg和0.45 mg rhTSH相比于0.1 mg rhTSH更容易引起甲減。其他包括輕度頸部不適、局部疼痛、甲狀腺腫脹及呼吸道壓迫癥狀在內的不良反應在低劑量rhTSH組 [10, 11, 14]及高劑量rhTSH組 [4, 12, 13]均較常見，并且可用非甾體類抗炎藥和/或強的松緩解。然后諸如味覺缺失、食管炎和涎腺炎等嚴重影響患者生活質量的不良事件，在0.45 mg [12]及0.3 mg rhTSH處理組 [4, 14]有報道。Silva等 [12]報道有患者在0.3 mg rhTSH預處理聯合放射碘治療后出現了短暫的白細胞減少。0.45 mg及0.3 mg的rhTSH似乎相比于0.1 mg rhTSH更容易引起不良事件。由rhTSH預處理導致的甲狀腺腫脹及短暫甲狀腺毒癥可能是劑量依賴的 [22]。有研究顯示，無論是否用放射碘治療，0.9 mg及0.3 mg rhTSH均能引起正常個體及非毒性甲狀腺腫患者的甲狀腺的急性腫大 [23, 24]。
患者的自我滿意感也是評定療效的重要指標，可用VAS評分評估，評分越低滿意度越高。此研究中，3個研究 [4, 13, 14]中未顯示rhTSH預處理組和對照組之間的VAS評分差異。然而，一項非隨機對照研究顯示0.1 mg rhTSH預處理聯合放射碘治療相比于單純放射碘治療可顯著減少VAS評分 [25]。不良事件、治療失敗、對不良外表的改善及對氣管壓迫癥狀的緩解都會影響VAS評分，其中，甲狀腺體積減小是主要的與VAS評分減小呈正相關的因素 [14]。本研究結果顯示，0.1 mg～0.45 mg的rhTSH預處理聯合放射碘治療可以分別在治療后半年和1年達到顯著減小甲狀腺體積的療效。考慮到我們納入研究中患者的個體差異，沒有充足的理由支持0.3 mg及0.45 mg的rhTSH相對于0.1 mg的rhTSH將更有效地減小甲狀腺體積。而在應用0.3 mg及0.45 mg的rhTSH的研究中，卻有更多的不良事件報道。為更有效地減小甲狀腺體積而加大rhTSH劑量，可能導致更多不良事件和更多甲減患者，從而影響患者的滿意度。然而，確定適宜rhTSH治療劑量應當個體化。與之前研究一致 [4, 12]，對TSH水平及攝碘率低下的老年患者，0.1 mg甚至更低的rhTSH可能是有效和安全的。高劑量rhTSH（0.3 mg及0.45 mg）會導致更顯著的甲狀腺激素升高而增加心血管意外的風險。對心功能缺陷的患者及老年患者用低劑量rhTSH將更安全。氣道壓縮是結節性甲狀腺腫常見的不適主訴，這可能在高劑量rhTSH注射之后隨著甲狀腺的腫脹而加重。因此有著更大甲狀腺結節的患者可能會在注射低劑量rhTSH后獲益更多。甲狀腺抗體陽性的個體在rhTSH預處理聯合放射治療后容易出現甲減，所以可在確定rhTSH治療劑量前測定甲狀腺自身抗體，作為一種參考指標。
3.2 甲功情況
本研究結果顯示游離T4在治療前及治療后3周，在rhTSH預處理組和對照組之間均有差異。其中有兩個研究 [11, 12]提示0.1 mg及0.45 mg rhTSH的預處理相比單純放射碘治療組，游離T4及總T3顯著升高。一項針對健康個體的研究顯示在注射0.1 mg rhTSH 4～8 h后，T3及T4分別快速升高了54%和89%，在24 h達峰 [25]。另一項研究也顯示健康個體在注射0.9 mg rhTSH后，平均游離T4及游離T3在48 h分別升高204.7%±26.1%和226%±31.4%（P＜0.001）[24]。此外，有研究顯示用0.1 mg rhTSH預處理聯合放射碘治療后，多發性結節患者游離T4最高升到了23.17±6.18 pmol/L [26]。Nielsen等觀察到有著良性非毒性甲狀腺結節患者的游離T4在接受0.3 mg預處理后48 h達峰，升至31.3±10.6 pmol/L [24]。因此，無論在正常個體還是結節性甲狀腺腫患者中，rhTSH對放射碘治療后甲功的影響是劑量依賴的。心血管意外是急性甲狀腺毒癥的一項并發癥，常見于老年人。0.01 mg和0.03 mg rhTSH相比于0.3 mg rhTSH，在提高攝碘率上沒有大的差異，但對放射治療后的甲功影響較小 [27]。然而，我們沒有發現rhTSH劑量與放射治療后甲狀腺激素升高之間有顯著相關。也許，放射治療后甲狀腺激素的釋放與包括治療前甲功在內的多種復雜因素相關。相應地，亞臨床甲亢及甲亢患者體內儲存了較多甲狀腺球蛋白，從而在放射治療后有更多甲狀腺激素的釋放。總之，在納入研究中，甲功的波動都是暫時的 [11-14]，沒有報道由此導致的心血管事件。
甲狀腺激素升高的發生率并非等同于甲亢癥狀的發生率。在納入研究中，有3個研究報告了甲亢發生率 [4, 11, 14]，但兩組差異無統計學意義。2個研究 [11, 14]發現0.1 mg rhTSH并未顯著增加甲亢的發生率。然而，0.3 mg的rhTSH卻顯著增加了甲亢的發生率 [4]。納入研究中，rhTSH預處理組及對照組中分別有19例及17例患者發生甲亢癥狀。多數甲亢癥狀為自限性，在3周內緩解。只有2例使用了BETA受體阻滯劑治療，其中1例接受0.3 mg rhTSH的患者發生了Grave’s病。
我們的研究結果還提示大劑量（0.3 mg 和 0.45 mg）rhTSH預處理顯著增加了甲減的發生率。在不影響療效（主要是甲狀腺體積減小）的前提下，是否能通過減少rhTSH劑量而減少甲減的發生率還不清楚。然而甲減的發生是否只受到吸收放射碘量的影響，以及rhTSH劑量是否影響甲減 [21]，均有待于進一步研究。
3.3 抗甲狀腺自身抗體和其他不良事件
本研究未發現rhTSH有獨立放射碘之外對甲狀腺自身抗體的刺激作用，這與之前一項研究一致 [28]。rhTSH預處理組中出現的不良事件可分為兩部分：包括頸部疼痛、甲狀腺腫大、一過性甲狀腺毒癥在內的早期事件；而遲發不良事件通常指甲減。由急性甲狀腺炎導致的局部疼痛是常見的不適主訴 [4, 12]。本研究結果顯示頸部疼痛的發生率在兩組間沒有差異，提示rhTSH并未額外誘發甲狀腺炎。甲狀腺腫脹在放射碘治療后的早期頻發 [4, 23, 24]，這可能引起上呼吸道壓迫。本研究結果提示rhTSH可能顯著增加放射碘治療后甲狀腺腫大的機率。本系統評價納入研究中報道的多數甲狀腺腫大是輕微的，未導致嚴重的呼吸系統壓迫。
3.4 本研究的局限性
本系統評價存在一定的局限性：① 部分研究的隨機方法、分配隱藏及雙盲的方法未描述，納入研究質量有待提高；② 納入文獻數量還較少，且缺乏中國本土的研究，在結論推廣方面存在人種上的限制。
綜上所述，當前證據顯示，rhTSH在良性甲狀腺腫大的治療上是有效。0.1 mg的rhTSH可能較0.3 mg和0.45 mg的rhTSH更加安全，但在甲狀腺體積減小上并不具有劣勢。然而，確定rhTSH的適宜劑量應當個體化，要綜合考慮到患者的年齡、甲狀腺功能、心功能等。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
良性甲狀腺腫比較常見，但其治療方式尚存爭議 [1]。在排除惡性腫瘤可能之后，其處理方式主要包括定期復查、甲狀腺切除術、左旋甲狀腺素抑制治療和放射碘治療。對于有著較大甲狀腺的患者，手術作為標準治療方案，可有效減小甲狀腺體積，但卻伴有手術及麻醉的相關風險 [1]。對老年患者而言，由于存在心肺和其他基礎疾病，手術并非最佳選擇 [1]。左旋甲狀腺素治療因其低效及副作用，而未被廣泛采用 [1]。在過去20年間，放射性碘治療被認為是良性甲狀腺腫治療的重要方式 [2]。131Ⅰ治療后，患者的甲狀腺體積可明顯減小，多數患者的壓迫癥狀可明顯緩解 [3]。但是，因為放射碘治療上的個體差異和相對較高的失敗率（尤其在甲狀腺較大且TSH水平較低時 [4, 5]），很多內科醫生不愿意采用此方法。治療失敗可能源于較低的碘攝取率，我們只能加大放射碘劑量，這也導致放射碘治療必須在住院環境下，受到更大程度的輻射，從而費用增加。
目前，重組人促甲狀腺激素（rhTSH）已應用于分化型甲狀腺癌的診斷，因其rhTSH有效提高攝碘率 [6]且可使131Ⅰ更均勻地分布在甲狀腺中 [7]，其在良性甲狀腺腫治療中的應用也很廣泛。在拉丁美洲，60%的良性甲狀腺腫患者選擇在131Ⅰ放射治療前采用rhTSH預處理 [8]。另外，在美國和歐洲，rhTSH被獲批在接受甲狀腺激素抑制治療的患者進行診斷性甲狀腺核素顯像或者甲狀腺球蛋白檢測之前應用 [9]。
現在，rhTSH還未在良性甲狀腺腫的治療中廣泛應用，但它在此領域的診療價值和應用潛力是巨大的。因此，本次系統評價旨在評估rhTSH在良性甲狀腺腫中的有效性和安全性，以期為臨床診療提供參考。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
良性甲狀腺腫患者，年齡＞18歲，甲功正常或處于亞臨床甲亢，至少3個月內未使用過含碘藥物，必須用甲狀腺細針穿刺技術除外惡性甲狀腺結節可能，孕婦、哺乳期婦女、患有缺血性心肌病或肝腎功能不全者排除。
1.1.3 干預措施
試驗組：在放射碘治療前用rhTSH（劑量需≥ 0.1 mg）預處理；對照組：在放射碘治療前注射生理鹽水作為安慰劑或直接用放射碘治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為甲狀腺體積減小，次要結局指標包括甲功的變化（甲減、甲亢）、甲狀腺自身抗體滴度變化以及頸部疼痛等不適主訴。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 僅有摘要而未找到全文的文獻；③ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EBSCO、The Cochrane Library（2015年第6期）和CNKI數據庫，搜集rhTSH在良性甲狀腺腫放射碘治療的相關RCT，檢索時限均為從1990年1月至2015年3月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文搜索詞包括rhTSH、131Ⅰ、benign thyroid goiter、thyroid nodular；中文搜索詞包括放射碘治療、良性甲狀腺腫、重組人促甲狀腺激素，以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1?CNKI 檢索策略
#1?rhTSH #2?I131 #3?benign thyroid goiter #4?thyroid nodular #5?#1 AND #2 #6?#3 OR #4 #7?#5 AND #6
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預的措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻101篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT [4, 10-14]。其中3個研究 [10, 11, 14]采用0.1 mg rhTSH，2個研究 [4, 13]采用0.3 mg rhTSH，1個研究 [12]采用0.45 mg rhTSH。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 甲狀腺體積減小程度
納入的6個RCT [4, 10-14]均報告了治療后1年甲狀腺體積減小程度。隨機效應模型Meta分析結果顯示，放射治療后1年，rhTSH預處理組較對照組甲狀腺體積顯著減小[MD=0.14，95%CI（0.05，0.23），P=0.002]。按rhTSH的劑量不同進行亞組分析，結果顯示： rhTSH 0.1 mg預處理組的甲狀腺體積減小與對照組差異無統計學意義[MD=0.10，95%CI（-0.05，0.25），P=0.21]，而rhTSH 0.3 mg預處理組[MD=0.17，95%CI（0.14，0.20），P＜0.000 01]和rhTSH 0.45 mg預處理組[MD=0.18，95%CI（0.10，0.26），P＜0.000 1]較對照組甲狀腺體積顯著減小（圖 2）。2個RCT [10, 11]報告了治療后半年甲狀腺體積減小程度，rhTSH預處理組較對照組甲狀腺體積顯著減小，且差異有統計學意義[MD=0.24，95%CI（0.12，0.36），P＜0.000 1]（圖 3）。
圖2
rhTSH預處理組與對照組在放射治療后1年的甲狀腺體積減小程度比較的Meta分析
圖3
rhTSH預處理組與對照組在放射治療后半年的甲狀腺體積減小程度比較的Meta分析
2.4.2 甲狀腺功能
2個研究 [10, 11]報告了放射治療前后的T3水平。固定效應模型Meta分析結果顯示，rhTSH預處理組與對照組在T3基線水平和放射治療后水平上差異均無統計學意義[基線：MD=0.26，95%CI（-0.12，0.64），P=0.18；放射治療后：MD=127.99，95%CI（-128.66，384.65），P=0.33]。2個研究 [13, 14]報告了放射治療前后的游離T4水平。固定效應模型Meta分析結果顯示，放射治療前后，游離T4水平在兩組差異均無統計學意義[基線：MD= -0.97，95%CI（-3.02，1.07），P=0.35；放射治療后：MD=0.22，95%CI（-25.04，25.47），P=0.99]。3個研究 [4, 12, 14]報告了甲亢發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，rhTSH預處理組與對照組甲亢發生率差異無統計學意義[OR=1.14，95%CI（0.55，2.33），P=0.73]。6個研究 [4, 10-14]報告了甲減發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，rhTSH預處理組的甲減發生率顯著高于對照組[OR=4.31，95%CI（2.12，8.75），P＜0.000 1]；但在亞組分析中，我們發現0.1 mg的rhTSH未顯著增加甲減的發生率[OR=1.93，95%CI（0.63，5.93），P=0.25]（圖 4）。
圖4
rhTSH預處理組和對照組治療后甲減發生率比較的Meta分析
2.4.3 甲狀腺抗體和其他不良反應
3個研究 [4, 10, 14]報告了放射治療前后甲狀腺自身抗體的情況。Meta分析結果顯示，放射治療前后兩組甲狀腺自身抗體陽性率差異均無統計學意義[基線：OR=1.43，95%CI（0.52，3.93），P=0.49；放射治療后：OR=1.51，95%CI（0.35，6.58），P=0.58]。3個研究 [4, 12, 14]報告了頸部疼痛發生率，Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義[OR=1.51，95%CI（0.32，7.11），P=0.61]。
3 討論
本次系統評價共納入6個研究，245例患者，患者多數年齡大于60歲，且有不同大小的甲狀腺，均為通過B超引導對甲狀腺細針穿刺活檢或細胞學檢查除外甲狀腺惡性腫瘤患者。我們的研究發現，rhTSH預處理放射碘治療相比于無rhTSH預處理放射碘，在放射治療后半年及1年均能顯著減小甲狀腺體積。此外，rhTSH沒有顯著增加甲亢發生率，但顯著增加了甲減發生率。甲狀腺激素在rhTSH預處理組輕微升高，在治療后1～3個月內恢復正常 [11-14]。在隨訪中，rhTSH預處理組和對照組的甲狀腺自身抗體陽性率無顯著差異。所有納入研究中無嚴重不良事件。
3.1 rhTSH的適當劑量
目前，在良性甲狀腺腫治療上，應用rhTSH的適當劑量沒有共識。納入的6個研究中，3個研究 [4, 12, 13]分別采用了0.45 mg和0.3 mg的rhTSH，其他采用了0.1 mg的rhTSH [10, 11, 14]。內分泌和核醫學專家為在較少引起副反應的前提下最有效減小甲狀腺體積，需要確定rhTSH適宜劑量。決定甲狀腺體積在放射治療后減小程度的主要因素包括基線甲狀腺體積、甲狀腺中殘留的rhTSH劑量及個體對放射治療的易感性 [5]。先前報道提示，rhTSH能提高多發性甲狀腺結節患者 [4, 12, 15, 16]和正常個體的攝碘率 [17]，從而增加碘在甲狀腺腫的殘留量。本次Meta分析納入研究中，用以下公式來計算131Ⅰ的治療劑量：Activity（MBq）=thyroid volume（milliliters）×22.4（days×MBq/mL）×100/[Half life（days）×24 h 131Ⅰ uptake （percent）] [4, 13, 14]。根據公式，推測更高劑量的rhTSH可通過提高攝碘率而增加甲狀腺中碘的殘留量且減少放射碘劑量，從而減少甲狀腺外的放射傷害并縮短住院周期。針對多發性甲狀腺結節患者 [4, 12, 14, 16]和正常個體 [17]的研究顯示，無論rhTSH劑量多少，攝碘率大多提高了近2倍。與此一致，已有研究顯示0.03 mg rhTSH的效果未見優于0.01 rhTSH [16]，同樣的0.1 mg rhTSH并未見劣于0.3 mg [15]。另外，rhTSH增強碘攝取率的效果并非是劑量依賴的 [18]，而且與基線碘攝取率呈負相關。
常規的放射碘治療中，甲狀腺中放射碘的殘留量與甲狀腺體積減小呈正相關 [4, 5, 13]。此正相關關系在rhTSH預處理后消失了，這提示甲狀腺體積減小不僅依賴于甲狀腺中碘的殘留量，還可能與rhTSH預處理后產生的其他效應有關。在應用rhTSH之后，甲狀腺最初體積與甲狀腺體積減小之間的負相關關系消失了 [4]。此外，被rhTSH刺激的甲狀腺細胞對碘放射更敏感 [13]，rhTSH還能使甲狀腺內的碘分布更均勻，促使碘更多地聚集在核素掃描上的冷區域 [14]。然而，rhTSH劑量和甲狀腺外的放射損傷關系是不明確的。本研究結果提示，用高劑量rhTSH預處理可以更有效地減小甲狀腺體積。亞組分析顯示0.1 mg rhTSH可以讓碘放射治療的患者在隨訪半年時，甲狀腺體積顯著減小，但這種效應沒有延續到治療后1年。在分析0.1 mg rhTSH亞組對隨訪1年時的療效時，發現其中1個研究是在放射治療前24 h、48 h及72 h分別注射rhTSH。如前所述 [19]，0.1 mg rhTSH分別在放射治療前24 h、48 h及72 h注射則引起攝碘率分別上升111%、83%、62%。因此，在亞組分析中，不同研究在不同時間間隔應用0.1 mg rhTSH，這可能導致總體上0.1 mg rhTSH預處理的患者在隨訪1年時甲狀腺體積減小并不顯著。而且，很有必要將患者個體異質性納入考慮。甲狀腺體積大小和攝碘率可能是影響甲狀腺體積減小的最關鍵因素 [13, 20, 21]，這也使得分析rhTSH與甲狀腺體積減小之間關系變得復雜。另外，在確定rhTSH最適劑量時，還需考慮不良反應。甲減是放射碘治療的常見不良事件。我們的分析結果顯示，rhTSH顯著提高了甲減的發生率。然而，亞組分析顯示0.1 mg rhTSH并未顯著增加放射碘治療后甲減發生率，提示0.3 mg和0.45 mg rhTSH相比于0.1 mg rhTSH更容易引起甲減。其他包括輕度頸部不適、局部疼痛、甲狀腺腫脹及呼吸道壓迫癥狀在內的不良反應在低劑量rhTSH組 [10, 11, 14]及高劑量rhTSH組 [4, 12, 13]均較常見，并且可用非甾體類抗炎藥和/或強的松緩解。然后諸如味覺缺失、食管炎和涎腺炎等嚴重影響患者生活質量的不良事件，在0.45 mg [12]及0.3 mg rhTSH處理組 [4, 14]有報道。Silva等 [12]報道有患者在0.3 mg rhTSH預處理聯合放射碘治療后出現了短暫的白細胞減少。0.45 mg及0.3 mg的rhTSH似乎相比于0.1 mg rhTSH更容易引起不良事件。由rhTSH預處理導致的甲狀腺腫脹及短暫甲狀腺毒癥可能是劑量依賴的 [22]。有研究顯示，無論是否用放射碘治療，0.9 mg及0.3 mg rhTSH均能引起正常個體及非毒性甲狀腺腫患者的甲狀腺的急性腫大 [23, 24]。
患者的自我滿意感也是評定療效的重要指標，可用VAS評分評估，評分越低滿意度越高。此研究中，3個研究 [4, 13, 14]中未顯示rhTSH預處理組和對照組之間的VAS評分差異。然而，一項非隨機對照研究顯示0.1 mg rhTSH預處理聯合放射碘治療相比于單純放射碘治療可顯著減少VAS評分 [25]。不良事件、治療失敗、對不良外表的改善及對氣管壓迫癥狀的緩解都會影響VAS評分，其中，甲狀腺體積減小是主要的與VAS評分減小呈正相關的因素 [14]。本研究結果顯示，0.1 mg～0.45 mg的rhTSH預處理聯合放射碘治療可以分別在治療后半年和1年達到顯著減小甲狀腺體積的療效。考慮到我們納入研究中患者的個體差異，沒有充足的理由支持0.3 mg及0.45 mg的rhTSH相對于0.1 mg的rhTSH將更有效地減小甲狀腺體積。而在應用0.3 mg及0.45 mg的rhTSH的研究中，卻有更多的不良事件報道。為更有效地減小甲狀腺體積而加大rhTSH劑量，可能導致更多不良事件和更多甲減患者，從而影響患者的滿意度。然而，確定適宜rhTSH治療劑量應當個體化。與之前研究一致 [4, 12]，對TSH水平及攝碘率低下的老年患者，0.1 mg甚至更低的rhTSH可能是有效和安全的。高劑量rhTSH（0.3 mg及0.45 mg）會導致更顯著的甲狀腺激素升高而增加心血管意外的風險。對心功能缺陷的患者及老年患者用低劑量rhTSH將更安全。氣道壓縮是結節性甲狀腺腫常見的不適主訴，這可能在高劑量rhTSH注射之后隨著甲狀腺的腫脹而加重。因此有著更大甲狀腺結節的患者可能會在注射低劑量rhTSH后獲益更多。甲狀腺抗體陽性的個體在rhTSH預處理聯合放射治療后容易出現甲減，所以可在確定rhTSH治療劑量前測定甲狀腺自身抗體，作為一種參考指標。
3.2 甲功情況
本研究結果顯示游離T4在治療前及治療后3周，在rhTSH預處理組和對照組之間均有差異。其中有兩個研究 [11, 12]提示0.1 mg及0.45 mg rhTSH的預處理相比單純放射碘治療組，游離T4及總T3顯著升高。一項針對健康個體的研究顯示在注射0.1 mg rhTSH 4～8 h后，T3及T4分別快速升高了54%和89%，在24 h達峰 [25]。另一項研究也顯示健康個體在注射0.9 mg rhTSH后，平均游離T4及游離T3在48 h分別升高204.7%±26.1%和226%±31.4%（P＜0.001）[24]。此外，有研究顯示用0.1 mg rhTSH預處理聯合放射碘治療后，多發性結節患者游離T4最高升到了23.17±6.18 pmol/L [26]。Nielsen等觀察到有著良性非毒性甲狀腺結節患者的游離T4在接受0.3 mg預處理后48 h達峰，升至31.3±10.6 pmol/L [24]。因此，無論在正常個體還是結節性甲狀腺腫患者中，rhTSH對放射碘治療后甲功的影響是劑量依賴的。心血管意外是急性甲狀腺毒癥的一項并發癥，常見于老年人。0.01 mg和0.03 mg rhTSH相比于0.3 mg rhTSH，在提高攝碘率上沒有大的差異，但對放射治療后的甲功影響較小 [27]。然而，我們沒有發現rhTSH劑量與放射治療后甲狀腺激素升高之間有顯著相關。也許，放射治療后甲狀腺激素的釋放與包括治療前甲功在內的多種復雜因素相關。相應地，亞臨床甲亢及甲亢患者體內儲存了較多甲狀腺球蛋白，從而在放射治療后有更多甲狀腺激素的釋放。總之，在納入研究中，甲功的波動都是暫時的 [11-14]，沒有報道由此導致的心血管事件。
甲狀腺激素升高的發生率并非等同于甲亢癥狀的發生率。在納入研究中，有3個研究報告了甲亢發生率 [4, 11, 14]，但兩組差異無統計學意義。2個研究 [11, 14]發現0.1 mg rhTSH并未顯著增加甲亢的發生率。然而，0.3 mg的rhTSH卻顯著增加了甲亢的發生率 [4]。納入研究中，rhTSH預處理組及對照組中分別有19例及17例患者發生甲亢癥狀。多數甲亢癥狀為自限性，在3周內緩解。只有2例使用了BETA受體阻滯劑治療，其中1例接受0.3 mg rhTSH的患者發生了Grave’s病。
我們的研究結果還提示大劑量（0.3 mg 和 0.45 mg）rhTSH預處理顯著增加了甲減的發生率。在不影響療效（主要是甲狀腺體積減小）的前提下，是否能通過減少rhTSH劑量而減少甲減的發生率還不清楚。然而甲減的發生是否只受到吸收放射碘量的影響，以及rhTSH劑量是否影響甲減 [21]，均有待于進一步研究。
3.3 抗甲狀腺自身抗體和其他不良事件
本研究未發現rhTSH有獨立放射碘之外對甲狀腺自身抗體的刺激作用，這與之前一項研究一致 [28]。rhTSH預處理組中出現的不良事件可分為兩部分：包括頸部疼痛、甲狀腺腫大、一過性甲狀腺毒癥在內的早期事件；而遲發不良事件通常指甲減。由急性甲狀腺炎導致的局部疼痛是常見的不適主訴 [4, 12]。本研究結果顯示頸部疼痛的發生率在兩組間沒有差異，提示rhTSH并未額外誘發甲狀腺炎。甲狀腺腫脹在放射碘治療后的早期頻發 [4, 23, 24]，這可能引起上呼吸道壓迫。本研究結果提示rhTSH可能顯著增加放射碘治療后甲狀腺腫大的機率。本系統評價納入研究中報道的多數甲狀腺腫大是輕微的，未導致嚴重的呼吸系統壓迫。
3.4 本研究的局限性
本系統評價存在一定的局限性：① 部分研究的隨機方法、分配隱藏及雙盲的方法未描述，納入研究質量有待提高；② 納入文獻數量還較少，且缺乏中國本土的研究，在結論推廣方面存在人種上的限制。
綜上所述，當前證據顯示，rhTSH在良性甲狀腺腫大的治療上是有效。0.1 mg的rhTSH可能較0.3 mg和0.45 mg的rhTSH更加安全，但在甲狀腺體積減小上并不具有劣勢。然而，確定rhTSH的適宜劑量應當個體化，要綜合考慮到患者的年齡、甲狀腺功能、心功能等。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
