引用本文： 時玥, 李宇, 馬虹. 中國人腹部手術中使用右美托咪定對患者術后認知功能影響的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(10): 1168-1173. doi: 10.7507/1672-2531.20150194 復制
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術麻醉后常出現的中樞神經系統并發癥。患者術后發生POCD，常會導致患者死亡率增加、生活質量下降、生活依賴性增高及過早失去勞動力 [1]。目前，通常使用簡易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）對患者術后的認知功能進行評價。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種新型高選擇性的α-2受體激動劑，具有鎮靜催眠、止痛、抗焦慮、抑制交感神經、穩定心血管系統和保留自主呼吸等作用 [2]，現已被廣泛應用于胃腸鏡檢查的麻醉 [3]，心臟外科術后 [4]及ICU患者的鎮靜 [5, 6]，兒童術后焦慮和譫妄的預防 [7-10]，及術后硬膜外神經阻滯患者的鎮痛 [11, 12]等方面。近年來，許多學者以中國人群為基礎，圍繞術中使用Dex是否能夠改善患者術后認知功能做了大量研究，但現有研究的樣本量普遍較小，且研究結果并不一致。為全面探討術中使用Dex對我國腹部手術患者術后認知功能的影響，我們采用Meta分析的方法對其進行系統評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
經腹部手術的中國患者，且患者分別在術前和術后進行了MMSE評分。
1.1.3 干預措施
試驗組患者術中使用Dex，對照組患者術中不使用Dex，其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
患者腹部手術后的MMSE評分。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據不全且聯系通訊作者也無法獲取所需數據的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Web of Science、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關腹部手術中使用Dex對患者術后認知功能影響的RCT，檢索時限為從建庫至2015年4月。中文檢索詞包括腹部手術、腹腔鏡手術、右美托咪定、術后認知功能障礙、隨機對照研究；英文檢索詞包括abdominal surgery、laparoscopic surgery、dexmedetomidine、postoperative cognitive dysfunction、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 abdominal surgery #2 laparoscopic surgery #3 #1 OR #2 #4 dexmedetomidine #5 postoperative cognitive dysfunction #6 randomized controlled trial #7 #3 AND #4 AND #5 AND #6
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取主要內容包括：第一作者、發表時間、樣本量、男性比例、平均年齡、對照組的選擇、Dex的使用方法，以及試驗組和對照組患者術后第1、2、3、7天MMSE評分。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [13]針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。選用敏感性分析評價Meta分析結果的穩定性，采用漏斗圖對潛在的發表偏倚進行評估。以P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻439篇，其中英文12篇，中文427篇。經逐層篩選后，最終納入8個RCT [14-21]，共546例患者，其中試驗組276例，對照組270例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后第1天MMSE評分
共納入6個研究 [14-16, 18, 19, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的MMSE評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=1.46分，95%CI（0.98，1.95），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
腹部手術中使用與不使用右美托咪定組患者術后第1天MMSE評分比較的Meta分析
2.3.2 術后第2天MMSE評分
共納入2個研究 [14, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的MMSE評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=2.46分，95%CI（2.11，2.81），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
腹部手術中使用與不使用右美托咪定組患者術后第2天MMSE評分比較的Meta分析
2.3.3 術后第3天
MMSE評分共納入4個研究 [14-16, 18]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的MMSE評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=1.81分，95%CI（0.37，3.25），P=0.01]（圖 4）。
圖4
腹部手術中使用與不使用右美托咪定組患者術后第3天MMSE評分比較的Meta分析
2.3.4 術后第7天
MMSE評分共納入3個研究 [17, 18, 20]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的MMSE評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=2.03分，95%CI（1.64，2.43），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
腹部手術中使用與不使用右美托咪定組患者術后第7天MMSE評分比較的Meta分析
3 討論
近年來，POCD越來越受到人們的重視，許多學者對POCD的影響因素與防治措施進行了大量研究。高齡是目前唯一確定的POCD的影響因素 [22]，教育程度、酗酒、術前認知功能下降、心臟手術、丙泊酚與異氟烷等麻醉藥的使用等被認為是POCD的可能影響因素。此外，POCD的發生機制尚不明確，多項研究表明 [22-25]炎癥反應在POCD發生的過程中起重要作用。手術創傷引起的局部炎癥反應可導致全身炎癥反應增加 [26]，TNF-α、IL-1和IL-6等炎癥因子可通過損傷神經元，或激活中樞神經系統中的小膠質細胞從而加重炎癥反應，抑制海馬區神經元的功能引發POCD [27]。
目前，許多研究者指出術中使用右美托咪定可明顯降低患者POCD的發生率 [28]。盡管右美托咪定降低患者術后POCD發生率的機制尚未明確，但一些研究者做出了相關假說。有研究者認為POCD發生率的降低可能與右美托咪定能夠抑制海馬區產生IL-1β、TNF-α、Bax與半胱氨酸蛋白酶-3有關 [25]。右美托咪定可使術后1小時的IL-1β、IL-6和TNF-α水平基本恢復到術前，從而使試驗組患者POCD的發生率小于對照組 [29]。另外，有研究者認為POCD的發生與術中低血壓、麻醉藥物用量大皮質醇水平增高有關 [30]，而右美托咪定作為一種輔助全麻的藥物，具有的穩定血流動力學 [2, 31]、減少術中麻醉、鎮痛藥藥量 [2, 32]和抑制皮質醇的作用 [33]，從而減少了患者術后POCD的發生。
本Meta分析結果顯示，試驗組患者腹部手術后第1、2、3、7天的MMSE評分均高于對照組患者，表明腹部手術中使用右美托咪定能夠減少POCD的發生，與其他研究結果基本一致。此外，現有的關于腹部手術中使用右美托咪定對患者術后認知功能影響的研究多以中國人群為研究對象，并且受種族影響的遺傳因素可能會造成一些偏倚，所以本文僅納入以中國人群為研究對象的文獻，盡量減少不同人群造成的差異。
本研究的局限性：① 納入文獻的數量不多，樣本量不大，未進一步進行亞組分析。② 納入研究患者在性別、年齡、對照組的選擇和右美托咪定的使用方法方面不全相同，這可能帶來潛在的異質性。③ 納入研究的隨訪時間均在1周左右，因此本研究僅對短期認知功能進行研究，其對長期認知功能的影響仍需要大量的研究予以證實。
總之，當前證據顯示，國人腹部手術中使用Dex能夠有效緩解POCD。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術麻醉后常出現的中樞神經系統并發癥。患者術后發生POCD，常會導致患者死亡率增加、生活質量下降、生活依賴性增高及過早失去勞動力 [1]。目前，通常使用簡易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）對患者術后的認知功能進行評價。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種新型高選擇性的α-2受體激動劑，具有鎮靜催眠、止痛、抗焦慮、抑制交感神經、穩定心血管系統和保留自主呼吸等作用 [2]，現已被廣泛應用于胃腸鏡檢查的麻醉 [3]，心臟外科術后 [4]及ICU患者的鎮靜 [5, 6]，兒童術后焦慮和譫妄的預防 [7-10]，及術后硬膜外神經阻滯患者的鎮痛 [11, 12]等方面。近年來，許多學者以中國人群為基礎，圍繞術中使用Dex是否能夠改善患者術后認知功能做了大量研究，但現有研究的樣本量普遍較小，且研究結果并不一致。為全面探討術中使用Dex對我國腹部手術患者術后認知功能的影響，我們采用Meta分析的方法對其進行系統評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
經腹部手術的中國患者，且患者分別在術前和術后進行了MMSE評分。
1.1.3 干預措施
試驗組患者術中使用Dex，對照組患者術中不使用Dex，其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
患者腹部手術后的MMSE評分。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據不全且聯系通訊作者也無法獲取所需數據的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Web of Science、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關腹部手術中使用Dex對患者術后認知功能影響的RCT，檢索時限為從建庫至2015年4月。中文檢索詞包括腹部手術、腹腔鏡手術、右美托咪定、術后認知功能障礙、隨機對照研究；英文檢索詞包括abdominal surgery、laparoscopic surgery、dexmedetomidine、postoperative cognitive dysfunction、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 abdominal surgery #2 laparoscopic surgery #3 #1 OR #2 #4 dexmedetomidine #5 postoperative cognitive dysfunction #6 randomized controlled trial #7 #3 AND #4 AND #5 AND #6
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取主要內容包括：第一作者、發表時間、樣本量、男性比例、平均年齡、對照組的選擇、Dex的使用方法，以及試驗組和對照組患者術后第1、2、3、7天MMSE評分。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [13]針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。選用敏感性分析評價Meta分析結果的穩定性，采用漏斗圖對潛在的發表偏倚進行評估。以P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻439篇，其中英文12篇，中文427篇。經逐層篩選后，最終納入8個RCT [14-21]，共546例患者，其中試驗組276例，對照組270例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后第1天MMSE評分
共納入6個研究 [14-16, 18, 19, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的MMSE評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=1.46分，95%CI（0.98，1.95），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
腹部手術中使用與不使用右美托咪定組患者術后第1天MMSE評分比較的Meta分析
2.3.2 術后第2天MMSE評分
共納入2個研究 [14, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的MMSE評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=2.46分，95%CI（2.11，2.81），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
腹部手術中使用與不使用右美托咪定組患者術后第2天MMSE評分比較的Meta分析
2.3.3 術后第3天
MMSE評分共納入4個研究 [14-16, 18]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的MMSE評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=1.81分，95%CI（0.37，3.25），P=0.01]（圖 4）。
圖4
腹部手術中使用與不使用右美托咪定組患者術后第3天MMSE評分比較的Meta分析
2.3.4 術后第7天
MMSE評分共納入3個研究 [17, 18, 20]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的MMSE評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義[MD=2.03分，95%CI（1.64，2.43），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
腹部手術中使用與不使用右美托咪定組患者術后第7天MMSE評分比較的Meta分析
3 討論
近年來，POCD越來越受到人們的重視，許多學者對POCD的影響因素與防治措施進行了大量研究。高齡是目前唯一確定的POCD的影響因素 [22]，教育程度、酗酒、術前認知功能下降、心臟手術、丙泊酚與異氟烷等麻醉藥的使用等被認為是POCD的可能影響因素。此外，POCD的發生機制尚不明確，多項研究表明 [22-25]炎癥反應在POCD發生的過程中起重要作用。手術創傷引起的局部炎癥反應可導致全身炎癥反應增加 [26]，TNF-α、IL-1和IL-6等炎癥因子可通過損傷神經元，或激活中樞神經系統中的小膠質細胞從而加重炎癥反應，抑制海馬區神經元的功能引發POCD [27]。
目前，許多研究者指出術中使用右美托咪定可明顯降低患者POCD的發生率 [28]。盡管右美托咪定降低患者術后POCD發生率的機制尚未明確，但一些研究者做出了相關假說。有研究者認為POCD發生率的降低可能與右美托咪定能夠抑制海馬區產生IL-1β、TNF-α、Bax與半胱氨酸蛋白酶-3有關 [25]。右美托咪定可使術后1小時的IL-1β、IL-6和TNF-α水平基本恢復到術前，從而使試驗組患者POCD的發生率小于對照組 [29]。另外，有研究者認為POCD的發生與術中低血壓、麻醉藥物用量大皮質醇水平增高有關 [30]，而右美托咪定作為一種輔助全麻的藥物，具有的穩定血流動力學 [2, 31]、減少術中麻醉、鎮痛藥藥量 [2, 32]和抑制皮質醇的作用 [33]，從而減少了患者術后POCD的發生。
本Meta分析結果顯示，試驗組患者腹部手術后第1、2、3、7天的MMSE評分均高于對照組患者，表明腹部手術中使用右美托咪定能夠減少POCD的發生，與其他研究結果基本一致。此外，現有的關于腹部手術中使用右美托咪定對患者術后認知功能影響的研究多以中國人群為研究對象，并且受種族影響的遺傳因素可能會造成一些偏倚，所以本文僅納入以中國人群為研究對象的文獻，盡量減少不同人群造成的差異。
本研究的局限性：① 納入文獻的數量不多，樣本量不大，未進一步進行亞組分析。② 納入研究患者在性別、年齡、對照組的選擇和右美托咪定的使用方法方面不全相同，這可能帶來潛在的異質性。③ 納入研究的隨訪時間均在1周左右，因此本研究僅對短期認知功能進行研究，其對長期認知功能的影響仍需要大量的研究予以證實。
總之，當前證據顯示，國人腹部手術中使用Dex能夠有效緩解POCD。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
