引用本文： 李慧, 毛紹菊, 孫瑋璇, 廖志林, 唐寒梅, 傅燕艷, 黃鵬. 鎘與老年性癡呆相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(9): 1030-1034. doi: 10.7507/1672-2531.20150172 復制
老年性癡呆，又名阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是一種慢性大腦退行性變性疾病，臨床上主要表現為進行性記憶減退、認知功能障礙和精神癥狀；病理上以出現老年斑、神經纖維纏結及神經元丟損為主要特點 [1]。大于65歲的老年人，年齡每增5歲，其患病率約增加1倍 [2]。已有研究提示鎘（Cadmium，Cd）可能是AD的病因學因素。長期鎘暴露的工人記憶力、注意力均有下降 [3, 4]；而飲水中Cd和血清Cd水平均與認知能力之間呈負相關 [5-7]；AD患者血清、全血中Cd的濃度均高于正常老年人 [8-11]。但也有研究發現AD患者和正常老人血清、全血中Cd的濃度差別無統計學意義 [12-21]。因此，本研究擬采用系統評價的方法評價Cd與AD的相關性，為AD的防治提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
病例-對照研究。
1.1.2 納入標準
① 病例組為采用以下任何一種AD診斷標準確診的AD患者：世界衛生組織的國際疾病分類第十版（The International Classification of Diseases，ICD-10），中國精神障礙分類與診斷標準第三版（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3），美國精神病學會制定的《診斷與統計手冊：精神障礙》第4次修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV），美國國立神經病及語言障礙疾病和腦卒中研究所、阿爾茨海默病及相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）標準；② 對照組為認知功能正常人群且未患其他精神病和心血管疾病；③ Cd濃度的測定采用空腹靜脈血；④ 能直接提取或計算AD組和對照組血清或全血Cd濃度的均數及標準差。
1.1.3 暴露因素
血清或全血Cd濃度高低。
1.1.4 排除標準
① 重復發表文獻；② 數據不全或者數據無法利用的文獻；③ 非中英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集國內外關于Cd與AD關系的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至2014年12月。同時，追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括鎘、老年性癡呆、老年期癡呆、老年癡呆、阿爾茨海默病、阿爾茨海默氏病、阿爾茨海默；英文檢索詞包括cadmium，Alzheimer* disease。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
#1 cadmium #2 Alzheimer* disease #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間、研究地區等；② AD的診斷標準，對照組的來源，Cd來源；③ AD組和對照組的樣本含量、年齡、Cd濃度；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。采用NOS量表對納入研究進行偏倚風險評估。
1.4 統計學分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。考慮到不同的原始研究可能采用不同的方法或單位測量Cd濃度，故我們采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，再排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻552篇，經過逐層篩選，最終納入11個病例-對照研究 [9-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 血清Cd濃度
鑒于劉坤彬 [12]和李亞健 [13]的研究所報告Cd測量結果明顯不服從正態分布，故最終只納入3個研究 [4, 9, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，AD組血清Cd濃度高于對照組[SMD=0.36，95%CI（0.12，0.59），P=0.003]（圖 2）。
圖2
AD組與對照組血清Cd濃度比較的Meta分析
2.3.2 全血Cd濃度
鑒于劉勤勤 [10]的研究所報告的Cd測量結果明顯不服從正態分布，故最終納入6個研究 [9, 11, 17-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，AD組全血Cd濃度與對照組差異無統計學意義[SMD=0.35，95%CI（-0.14，0.84），P=0.16]（圖 3）。
圖3
AD組與對照組全血Cd濃度比較的Meta分析
3 討論
本研究結果提示血清Cd與AD存在相關性，Ad患者血清中Cd濃度明顯高于對照組。而在全血Cd濃度的研究中，我們未發現全血Cd濃度升高與AD發病具有相關性，因此本Meta分析所獲結果并不能完全肯定AD與Cd存在關聯。有研究結果提示Cd可能是AD的相關病因學因素，Cd在AD發生發展中存在可能的作用機制，Cd可增加AD患者腦內的神經炎性斑（老年斑）的主要成分-β淀粉樣蛋白的沉積 [22, 23]，Cd也可促微管相關蛋白磷酸化聚集形成雙股螺旋絲和束狀細絲，從而形成神經纖維纏結 [24, 25]。
在腦組織中，Ca2+是神經元細胞內的重要信使，它能影響神經遞質的合成和釋放、突觸的可塑性、神經興奮性的維持及多種酶的代謝 [26]。Cd可能通過與鈣的相互作用而與AD的發病具有相關性。袁燕等 [26]通過大鼠醋酸鎘染毒發現，Cd可抑制細胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活力使細胞內Ca2+濃度升高。也有研究提示Cd能與Zn競爭性結合含鋅酶中鋅結合位點，將Zn置換出來，使酶活力喪失，故Cd與Zn在AD的發病過程中可能具有一定作用 [27]。此外，還有研究發現AD組比非AD組Cd/Zn比值升高 [8, 9]。這些均提示Cd可能與AD發病具有相關性。
Cd本身雖不可催化生成自由基，卻能夠間接地誘導活性氧（ROS）的形成 [28, 29]。Cd可通過減弱抗氧化物酶（體內主要清除自由基的酶）如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活力來增加ROS的形成 [30-32]。還有研究認為 [33, 34]，Cd在肝臟中可以誘發炎癥反應，產生IL-6、IL-1β、IL-8和TNF-α等炎癥因子，由它們來刺激ROS的生成，造成氧化損傷，其還可通過增加β淀粉樣蛋白的含量來促進ROS的產生 [35]。
本研究的局限性：① 納入的文獻數量較少、病例數不多，所獲結果可能會存在一定的偏倚。② 選用SMD作為效應指標，所獲結果的解釋能力受限。③ 納入研究僅限中、英文文獻，存在語種偏倚的可能性。這些局限性均可能影響本次Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，血清Cd濃度與AD具有相關性，但未發現全血Cd濃度與AD之間的關聯。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需更多研究來驗證。
老年性癡呆，又名阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是一種慢性大腦退行性變性疾病，臨床上主要表現為進行性記憶減退、認知功能障礙和精神癥狀；病理上以出現老年斑、神經纖維纏結及神經元丟損為主要特點 [1]。大于65歲的老年人，年齡每增5歲，其患病率約增加1倍 [2]。已有研究提示鎘（Cadmium，Cd）可能是AD的病因學因素。長期鎘暴露的工人記憶力、注意力均有下降 [3, 4]；而飲水中Cd和血清Cd水平均與認知能力之間呈負相關 [5-7]；AD患者血清、全血中Cd的濃度均高于正常老年人 [8-11]。但也有研究發現AD患者和正常老人血清、全血中Cd的濃度差別無統計學意義 [12-21]。因此，本研究擬采用系統評價的方法評價Cd與AD的相關性，為AD的防治提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
病例-對照研究。
1.1.2 納入標準
① 病例組為采用以下任何一種AD診斷標準確診的AD患者：世界衛生組織的國際疾病分類第十版（The International Classification of Diseases，ICD-10），中國精神障礙分類與診斷標準第三版（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3），美國精神病學會制定的《診斷與統計手冊：精神障礙》第4次修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV），美國國立神經病及語言障礙疾病和腦卒中研究所、阿爾茨海默病及相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）標準；② 對照組為認知功能正常人群且未患其他精神病和心血管疾病；③ Cd濃度的測定采用空腹靜脈血；④ 能直接提取或計算AD組和對照組血清或全血Cd濃度的均數及標準差。
1.1.3 暴露因素
血清或全血Cd濃度高低。
1.1.4 排除標準
① 重復發表文獻；② 數據不全或者數據無法利用的文獻；③ 非中英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集國內外關于Cd與AD關系的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至2014年12月。同時，追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括鎘、老年性癡呆、老年期癡呆、老年癡呆、阿爾茨海默病、阿爾茨海默氏病、阿爾茨海默；英文檢索詞包括cadmium，Alzheimer* disease。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
#1 cadmium #2 Alzheimer* disease #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間、研究地區等；② AD的診斷標準，對照組的來源，Cd來源；③ AD組和對照組的樣本含量、年齡、Cd濃度；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。采用NOS量表對納入研究進行偏倚風險評估。
1.4 統計學分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。考慮到不同的原始研究可能采用不同的方法或單位測量Cd濃度，故我們采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，再排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻552篇，經過逐層篩選，最終納入11個病例-對照研究 [9-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 血清Cd濃度
鑒于劉坤彬 [12]和李亞健 [13]的研究所報告Cd測量結果明顯不服從正態分布，故最終只納入3個研究 [4, 9, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，AD組血清Cd濃度高于對照組[SMD=0.36，95%CI（0.12，0.59），P=0.003]（圖 2）。
圖2
AD組與對照組血清Cd濃度比較的Meta分析
2.3.2 全血Cd濃度
鑒于劉勤勤 [10]的研究所報告的Cd測量結果明顯不服從正態分布，故最終納入6個研究 [9, 11, 17-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，AD組全血Cd濃度與對照組差異無統計學意義[SMD=0.35，95%CI（-0.14，0.84），P=0.16]（圖 3）。
圖3
AD組與對照組全血Cd濃度比較的Meta分析
3 討論
本研究結果提示血清Cd與AD存在相關性，Ad患者血清中Cd濃度明顯高于對照組。而在全血Cd濃度的研究中，我們未發現全血Cd濃度升高與AD發病具有相關性，因此本Meta分析所獲結果并不能完全肯定AD與Cd存在關聯。有研究結果提示Cd可能是AD的相關病因學因素，Cd在AD發生發展中存在可能的作用機制，Cd可增加AD患者腦內的神經炎性斑（老年斑）的主要成分-β淀粉樣蛋白的沉積 [22, 23]，Cd也可促微管相關蛋白磷酸化聚集形成雙股螺旋絲和束狀細絲，從而形成神經纖維纏結 [24, 25]。
在腦組織中，Ca2+是神經元細胞內的重要信使，它能影響神經遞質的合成和釋放、突觸的可塑性、神經興奮性的維持及多種酶的代謝 [26]。Cd可能通過與鈣的相互作用而與AD的發病具有相關性。袁燕等 [26]通過大鼠醋酸鎘染毒發現，Cd可抑制細胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活力使細胞內Ca2+濃度升高。也有研究提示Cd能與Zn競爭性結合含鋅酶中鋅結合位點，將Zn置換出來，使酶活力喪失，故Cd與Zn在AD的發病過程中可能具有一定作用 [27]。此外，還有研究發現AD組比非AD組Cd/Zn比值升高 [8, 9]。這些均提示Cd可能與AD發病具有相關性。
Cd本身雖不可催化生成自由基，卻能夠間接地誘導活性氧（ROS）的形成 [28, 29]。Cd可通過減弱抗氧化物酶（體內主要清除自由基的酶）如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活力來增加ROS的形成 [30-32]。還有研究認為 [33, 34]，Cd在肝臟中可以誘發炎癥反應，產生IL-6、IL-1β、IL-8和TNF-α等炎癥因子，由它們來刺激ROS的生成，造成氧化損傷，其還可通過增加β淀粉樣蛋白的含量來促進ROS的產生 [35]。
本研究的局限性：① 納入的文獻數量較少、病例數不多，所獲結果可能會存在一定的偏倚。② 選用SMD作為效應指標，所獲結果的解釋能力受限。③ 納入研究僅限中、英文文獻，存在語種偏倚的可能性。這些局限性均可能影響本次Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，血清Cd濃度與AD具有相關性，但未發現全血Cd濃度與AD之間的關聯。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需更多研究來驗證。
