引用本文： 胡安民, 喻潔, 劉進, 杜桂芝. 烏司他丁對體外循環患者術后ICU停留時間和機械通氣時間影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(8): 974-979. doi: 10.7507/1672-2531.20150162 復制
體外循環技術（cardiopulmonary bypass，CPB）已廣泛用于心臟手術，但其引發的全身炎性反應和多器官的缺血-再灌注損害對機體是不利的 [1-3]，因為全身炎癥反應以及器官功能障礙勢必增加ICU停留時間和延長機械通氣時間 [3]。減少ICU停留時間和機械通氣時間能避免許多不良事件的發生，如呼吸無力和機械通氣相關性肺炎 [4-6]。烏司他丁是經人尿提取精制的糖蛋白，屬于一類蛋白酶抑制劑，具有非選擇性穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放、清楚氧自由基及抑制炎癥介質釋放的作用 [7]，能夠減少缺血-再灌注引起的器官損傷 [8, 9]、改善CPB后器官功能 [10, 11]。但烏司他丁的這些療效是否減少ICU停留時間和機械通氣時間在以往的研究報道中存在分歧，目前尚無其有效性的系統評價。本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對烏司他丁對患者CPB后ICU停留時間和機械通氣時間的影響進行綜合評價，以此為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
接受CPB的患者，種族、性別、
國籍不限。排除存在嚴重肝腎功能不全、短期內有手術史的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：任何類型和劑量的烏司他丁；對照組：空白對照或安慰對照。
1.1.4 結局指標
患者CPB后ICU停留時間和機械通氣時間。
1.1.5 排除標準
正在進行的試驗；在ClinicalTrial.gov網站上注冊，雖已完成，但尚未報告結果的試驗；重復發表的文獻；聯系作者后也無法獲取原始研究數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索MEDLINE、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2014年第5期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，檢索時限均為從建庫至2014年5月，搜集烏司他丁對體外循環患者術后ICU停留時間和機械通氣時間影響的相關RCT。此外，手工檢索會議論文、學位論文等灰色文獻，同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。
通過多次預檢索確定檢索策略，英文檢索詞包括：urinastatin、cardiopulmonary bypass；中文檢索詞包括：烏司他丁和體外循環。所有檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整檢索策略。以MEDLINE（Ovid）為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 MEDLINE（Ovid）檢索策略
#1 exp cardiopulmonary yypass/ #2 (heart adj lung bypass$).tw. #3 cardiopulmonary bypasse$.tw. #4 #1 OR #2 OR #3 #5 exp urinastatin/ #6 urinastatin.tw. #7 UTI68.tw. #8 urinary trypsin inhibitor*.tw. #9 acid-stable protease inhibitor.tw. #10 urinary trypsin inhibitor.tw. #11 vMR 20.tw. #12 OR/#5-11 #13 #4 AND #12
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評估
由2名評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，討論解決。資料提取內容包括：研究題目、發表雜志（年/卷/期/頁碼）、作者ID號和作者聯系方式等研究基本資料；偏倚風險評估的關鍵要素；試驗組與對照組患者基本資料，干預措施的具體細節；結局指標及結果測量數據。
納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具 [12]進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.2軟件進行統計分析。本研究關注的結局指標均為計量資料，因此我們采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。首先采用χ2檢驗對各研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在明顯的臨床異質性性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。本研究根據CPB時間的長短進行亞組分析，并剔除了與其他研究年齡差異較大的研究進行了敏感性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到相關文獻301篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [13-19]，包括299例患者，其中試驗組157例，對照組142例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評估
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評估
2.4 Meta分析結果
2.4.1 術后ICU停留時間
共納入6個研究 [13-16, 18, 19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組術后ICU停留時間差異無統計學意義[MD= -5.40，95%CI（-17.75，6.94），P=0.39]（圖 2）。進一步的亞組分析結果顯示，無論是CPB時間＜100 min亞組還是CPB時間＞100 min亞組，兩組術后ICU停留時間差異均無統計學意義[CPB時間＜100 min：MD=1.32（-4.53，7.17）；CPB時間＞100 min：MD= -11.98（-40.04，16.09）]（圖 2）。
圖2
烏司他丁組和生理鹽水組CPB術后患者ICU停留時間比較的Meta分析
2.4.2 術后機械通氣時間
共納入7個研究 [13-19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，烏司他丁組患者CPB術后機械通氣時間明顯短于生理鹽水組，兩組差異有統計學意義[MD= -6.58，95%CI（-10.61，-2.56），P=0.00 1]（圖 3）。進一步的亞組分析結果顯示，在CPB時間＜100 min亞組，兩組的機械通氣時間差異無統計學意義[MD= -1.39，95%CI（-3.22，0.45），P=0.14]，而在CPB時間＞100 min亞組，烏司他丁組的機械通氣時間明顯短于生理鹽水組，其差異有統計學意義[MD= -13.85，95%CI（-21.28，-6.42），P=0.000 3]（圖 3）。而剔除與其他6個研究受試者年齡相差較大的一個研究 [17]進行的敏感性分析顯示，其結果與剔除前的結果一致。
圖3
烏司他丁組和生理鹽水組CPB術后患者機械通氣時間比較的Meta分析
3 討論
本研究采用系統評價和Meta分析的方法，比較了烏司他丁與空白對照或安慰劑對照對CPB患者術后ICU停留時間和機械通氣時間的影響。結果顯示：在CPB患者術后ICU停留時間方面，烏司他丁組與對照組無明顯無明顯差異；而在術后機械通氣時間方面，烏司他丁組明顯短于對照組，且兩組的這種差異主要來自CPB時間＞100 min亞組，在CPB時間＜100 min亞組兩組并無明顯差異。
心肺轉流后器官損傷與CPB引起的非感性的全身性炎性反應綜合征有關 [1]。CPB期間，由于血液同人工材料表面接觸、外科手術創傷、器官缺血-再灌注損傷、腸源性內毒素釋放、手術溫度變化等均會促進細胞因子的釋放，導致全身炎性反應從而影響患者的預后 [1, 3, 4]。烏司他丁可以通過抑制CPB引起的中性粒細胞的激活和炎癥因子的釋放，有明顯的肺保護作用 [7, 8, 11]。此外，它還能減少CPB期間的缺血-再灌注損傷 [8, 9]。因此烏司他丁可能有益于CPB術后患者恢復。
CPB時間不同，其導致的全身炎性反應和缺血-再灌注損傷程度可能不同，我們按CPB時間不同進行的亞組分析結果也證實，烏司他丁對長體外循環后患者作用更大，能明顯減少術后機械輔助通氣時間。烏司他丁減少CPB術后機械通氣時間的效應可能與其抑制全身炎性反應以及缺血再灌注相關性肺損傷、改善CPB術后呼吸功能有關 [7, 20, 21]。納入分析的7個研究中，1個研究受試者年齡明顯小于其他6個研究，于是我們剔除該研究進行敏感性分析，結果較剔除該研究前未發生明顯改變。但年齡是否會對烏司他丁的效果有影響，還需要進一步的研究進行驗證，本次Meta分析納入研究多為年齡較大的中老年患者，因此其結果外推到青年患者時需要謹慎。
本研究的局限性：納入的7個RCT中僅4個對隨機方法、分配隱藏及盲法進行了描述；納入研究均未報道是否有病例退出；各研究中烏司他丁使用劑量、給藥方式和時間點不盡相同。這些局限性均可能給Meta分析的結果帶來偏倚，從而影響Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，與安慰劑相比，烏司他丁能夠減少長體外循環后患者的術后機械通氣時間，但不能減少ICU停留時間。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT進行驗證。
體外循環技術（cardiopulmonary bypass，CPB）已廣泛用于心臟手術，但其引發的全身炎性反應和多器官的缺血-再灌注損害對機體是不利的 [1-3]，因為全身炎癥反應以及器官功能障礙勢必增加ICU停留時間和延長機械通氣時間 [3]。減少ICU停留時間和機械通氣時間能避免許多不良事件的發生，如呼吸無力和機械通氣相關性肺炎 [4-6]。烏司他丁是經人尿提取精制的糖蛋白，屬于一類蛋白酶抑制劑，具有非選擇性穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放、清楚氧自由基及抑制炎癥介質釋放的作用 [7]，能夠減少缺血-再灌注引起的器官損傷 [8, 9]、改善CPB后器官功能 [10, 11]。但烏司他丁的這些療效是否減少ICU停留時間和機械通氣時間在以往的研究報道中存在分歧，目前尚無其有效性的系統評價。本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對烏司他丁對患者CPB后ICU停留時間和機械通氣時間的影響進行綜合評價，以此為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
接受CPB的患者，種族、性別、
國籍不限。排除存在嚴重肝腎功能不全、短期內有手術史的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：任何類型和劑量的烏司他丁；對照組：空白對照或安慰對照。
1.1.4 結局指標
患者CPB后ICU停留時間和機械通氣時間。
1.1.5 排除標準
正在進行的試驗；在ClinicalTrial.gov網站上注冊，雖已完成，但尚未報告結果的試驗；重復發表的文獻；聯系作者后也無法獲取原始研究數據的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索MEDLINE、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2014年第5期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，檢索時限均為從建庫至2014年5月，搜集烏司他丁對體外循環患者術后ICU停留時間和機械通氣時間影響的相關RCT。此外，手工檢索會議論文、學位論文等灰色文獻，同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。
通過多次預檢索確定檢索策略，英文檢索詞包括：urinastatin、cardiopulmonary bypass；中文檢索詞包括：烏司他丁和體外循環。所有檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整檢索策略。以MEDLINE（Ovid）為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 MEDLINE（Ovid）檢索策略
#1 exp cardiopulmonary yypass/ #2 (heart adj lung bypass$).tw. #3 cardiopulmonary bypasse$.tw. #4 #1 OR #2 OR #3 #5 exp urinastatin/ #6 urinastatin.tw. #7 UTI68.tw. #8 urinary trypsin inhibitor*.tw. #9 acid-stable protease inhibitor.tw. #10 urinary trypsin inhibitor.tw. #11 vMR 20.tw. #12 OR/#5-11 #13 #4 AND #12
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評估
由2名評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧，討論解決。資料提取內容包括：研究題目、發表雜志（年/卷/期/頁碼）、作者ID號和作者聯系方式等研究基本資料；偏倚風險評估的關鍵要素；試驗組與對照組患者基本資料，干預措施的具體細節；結局指標及結果測量數據。
納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具 [12]進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.2軟件進行統計分析。本研究關注的結局指標均為計量資料，因此我們采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。首先采用χ2檢驗對各研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在明顯的臨床異質性性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。本研究根據CPB時間的長短進行亞組分析，并剔除了與其他研究年齡差異較大的研究進行了敏感性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到相關文獻301篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [13-19]，包括299例患者，其中試驗組157例，對照組142例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評估
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評估
2.4 Meta分析結果
2.4.1 術后ICU停留時間
共納入6個研究 [13-16, 18, 19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組術后ICU停留時間差異無統計學意義[MD= -5.40，95%CI（-17.75，6.94），P=0.39]（圖 2）。進一步的亞組分析結果顯示，無論是CPB時間＜100 min亞組還是CPB時間＞100 min亞組，兩組術后ICU停留時間差異均無統計學意義[CPB時間＜100 min：MD=1.32（-4.53，7.17）；CPB時間＞100 min：MD= -11.98（-40.04，16.09）]（圖 2）。
圖2
烏司他丁組和生理鹽水組CPB術后患者ICU停留時間比較的Meta分析
2.4.2 術后機械通氣時間
共納入7個研究 [13-19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，烏司他丁組患者CPB術后機械通氣時間明顯短于生理鹽水組，兩組差異有統計學意義[MD= -6.58，95%CI（-10.61，-2.56），P=0.00 1]（圖 3）。進一步的亞組分析結果顯示，在CPB時間＜100 min亞組，兩組的機械通氣時間差異無統計學意義[MD= -1.39，95%CI（-3.22，0.45），P=0.14]，而在CPB時間＞100 min亞組，烏司他丁組的機械通氣時間明顯短于生理鹽水組，其差異有統計學意義[MD= -13.85，95%CI（-21.28，-6.42），P=0.000 3]（圖 3）。而剔除與其他6個研究受試者年齡相差較大的一個研究 [17]進行的敏感性分析顯示，其結果與剔除前的結果一致。
圖3
烏司他丁組和生理鹽水組CPB術后患者機械通氣時間比較的Meta分析
3 討論
本研究采用系統評價和Meta分析的方法，比較了烏司他丁與空白對照或安慰劑對照對CPB患者術后ICU停留時間和機械通氣時間的影響。結果顯示：在CPB患者術后ICU停留時間方面，烏司他丁組與對照組無明顯無明顯差異；而在術后機械通氣時間方面，烏司他丁組明顯短于對照組，且兩組的這種差異主要來自CPB時間＞100 min亞組，在CPB時間＜100 min亞組兩組并無明顯差異。
心肺轉流后器官損傷與CPB引起的非感性的全身性炎性反應綜合征有關 [1]。CPB期間，由于血液同人工材料表面接觸、外科手術創傷、器官缺血-再灌注損傷、腸源性內毒素釋放、手術溫度變化等均會促進細胞因子的釋放，導致全身炎性反應從而影響患者的預后 [1, 3, 4]。烏司他丁可以通過抑制CPB引起的中性粒細胞的激活和炎癥因子的釋放，有明顯的肺保護作用 [7, 8, 11]。此外，它還能減少CPB期間的缺血-再灌注損傷 [8, 9]。因此烏司他丁可能有益于CPB術后患者恢復。
CPB時間不同，其導致的全身炎性反應和缺血-再灌注損傷程度可能不同，我們按CPB時間不同進行的亞組分析結果也證實，烏司他丁對長體外循環后患者作用更大，能明顯減少術后機械輔助通氣時間。烏司他丁減少CPB術后機械通氣時間的效應可能與其抑制全身炎性反應以及缺血再灌注相關性肺損傷、改善CPB術后呼吸功能有關 [7, 20, 21]。納入分析的7個研究中，1個研究受試者年齡明顯小于其他6個研究，于是我們剔除該研究進行敏感性分析，結果較剔除該研究前未發生明顯改變。但年齡是否會對烏司他丁的效果有影響，還需要進一步的研究進行驗證，本次Meta分析納入研究多為年齡較大的中老年患者，因此其結果外推到青年患者時需要謹慎。
本研究的局限性：納入的7個RCT中僅4個對隨機方法、分配隱藏及盲法進行了描述；納入研究均未報道是否有病例退出；各研究中烏司他丁使用劑量、給藥方式和時間點不盡相同。這些局限性均可能給Meta分析的結果帶來偏倚，從而影響Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，與安慰劑相比，烏司他丁能夠減少長體外循環后患者的術后機械通氣時間，但不能減少ICU停留時間。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT進行驗證。
