引用本文： 梁富翔, 宋兵, 劉瑞生, 李元敏, 唐漢博. 早期手術治療感染性心內膜炎療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(8): 938-944. doi: 10.7507/1672-2531.20150157 復制
感染性心內膜炎（infective endocarditis，IE）是嚴重威脅生命的疾病，其發病率較低但病死率極高[1, 2]。雖然IE診治技術不斷提高，但感染性心內膜炎的病死率并未明顯降低[3]。
雖然早期手術是治療IE的重要措施，但其療效尚不明確，且存在較大爭議。現行指南對早期手術的推薦級別、指征及手術時間選擇存在不一致[4, 5]，而推薦依據多為專家意見或臨床經驗，并未基于大量高質量的臨床研究。隨著瓣膜手術后IE的發病率和病死率逐漸增高，早期手術是治療人工瓣膜感染性心內膜炎（PVE）的主要方案，其臨床療效也不確切。迄今為止，僅有一項RCT[6]報告了早期手術治療感染性心內膜炎的效果，但由于其樣本量較小，隨訪時間較短，不足以得出可靠的結論。此外，已有系列大樣本的隊列研究[2, 7-21]探討了早期手術治療感染性心內膜炎的效果，但其研究結果不一致且存在較大差異。因此，本研究采用系統評價和Meta分析方法，對早期手術治療IE的臨床療效進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性或回顧性隊列研究。
1.1.2 研究對象
所有病例均根據改良杜克標準[22]明確診斷為感染性心內膜炎，患者年齡、種族不限。
1.1.3 干預措施
早期手術組采用早期手術治療（＜4周）；非早期手術組采用非早期手術治療，包括藥物治療、晚期手術治療等。
1.1.4 結局指標
主要指標為短期病死率和長期病死率，短期病死率定義為院內病死率，長期病死率定義為隨訪6個月及以上時間的病死率。
1.1.5 排除標準
非中、英文文獻；重復發表的文獻；無法提取Meta分析所需數據，經聯系原文作者后也無法獲得數據者。
1.2 檢索檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集國內外有關早期手術治療感染性心內膜炎療效的隊列研究，檢索時限均為建庫至2014年10月1日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：infective endocarditis、infective endocarditides、endocarditides、endocarditis、heart surgery、cardiac surgery、early surgery、thoracic surgery；中文檢索詞包括：感染性心內膜炎、手術。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 infective endocarditis #2 infective endocarditides #3 endocarditides #4 endocarditis #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 heart surgery #7 cardiac surgery #8 early surgery #9 thoracic surgery #10 #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 #5 AND #10
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。采用預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括：納入研究的基本信息，研究對象的基線特征，暴露組和非暴露組干預措施的具體細節，偏倚風險評價的關鍵要素，所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險評價按照NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。由于本次Meta分析關注的結局指標均為二分類資料，故采用比值比（OR）為效應指標，同時給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們按感染性心內膜炎瓣膜類型的不同進行了亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻5 016篇，經逐層篩選后，最終納入16個隊列研究[2, 7-21]，包括8 141例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1[2, 7-21]。其中4個研究[2, 9, 12, 19]為多中心研究，3個研究[7, 17, 18]來自美國，3個研究[8, 13, 16]來自法國，2個研究[10, 14]來自日本，2個研究[20, 21]來自中國，1個研究[11]來自比利時，1個[15]來自澳大利亞。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
9個研究[2, 7, 9, 10, 12-14, 19, 20]報告了短期病死率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期手術組的短期病死率明顯低于非早期手術組，其差異有統計學意義[OR=0.57，95%CI（0.42，0.77），P=0.000 3]（圖 2）。按感染性心內膜炎瓣膜類型的不同進一步行亞組分析。NVE亞組共納入6個研究[2, 7, 9, 10, 13, 20]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期手術組的長期病死率明顯低于非早期手術組，差異有統計學意義[OR=0.59，95%CI（0.47，0.74），P＜0.000 01]，PVE亞組共納入3個研究[12, 14, 19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組長期病死率差異無統計學意義[OR=0.55，95%CI（0.23，1.31），P=0.18]（圖 3）。
圖2
早期手術與非早期手術治療感染性心內膜炎短期病死率比較的Meta分析
圖3
早期手術與非早期手術治療感染性心內膜炎短期病死率比較的亞組分析
11個研究[7, 8, 10-12, 15-21]報告了長期病死率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期手術組的長期病死率也明顯低于非早期手術組，其差異有統計學意義[OR=0.57，95%CI（0.43，0.77），P=0.000 2]（圖 4）。按感染性心內膜炎瓣膜類型的不同進一步行亞組分析。NVE亞組共納入7個研究[2, 9, 10, 14, 18, 20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期手術組的長期病死率明顯低于非早期手術組，差異有統計學意義[OR=0.45，95%CI（0.30，0.68），P＜0.000 2]，PVE亞組共納入3個研究[12, 14, 19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組長期病死率差異無統計學意義[OR=0.76，95%CI（0.52，1.12），P=0.17]（圖 5）。
圖4
早期手術與非早期手術治療感染性心內膜炎長期病死率比較的Meta分析
圖5
早期手術與非早期手術治療感染性心內膜炎長期病死率比較的亞組分析
3 討論
感染性心內膜炎預后較差，病死率高[5]。目前我國指南推薦感染性心內膜炎抗生素治療周期應為4～6周，而人工瓣膜心內膜炎需6～8周或更長[23]。本研究結果顯示，4周內行早期手術治療可明顯降低患者短期和長期病死率。在短期療效方面，早期手術治療可顯著降低感染性心內膜炎患者的短期病死率。Kang等[6]的隨機對照試驗結果顯示，早期手術組的院內病死率（3%）顯著低于藥物治療組（23%），本研究結果與之一致。在長期療效方面，本研究結果顯示，早期手術可明顯降低患者長期病死率，這與Chatterjee等[23, 24]的研究結果一致。
與早期手術能顯著降低NVE患者病死率相比，早期手術較非早期手術可改善PVE患者預后，該結論與此前研究[14, 19]和現行指南[4, 5]一致。其可能原因為：① 與NVE相比，PVE患者年齡更大、更易引起嚴重感染、更易發生瓣周漏、圍手術期出血（長期抗凝治療）、血栓等多種并發癥；② 納入研究數量少、樣本量較小、研究地區不同、研究納入的患者基線情況不同等。目前，尚無RCT證實早期手術治療PVE的療效，結果仍需進一步研究證實。
目前，該領域正進行的一項大樣本、多中心的RCT研究ENDOVAL 1[25]，旨在比較早期手術與藥物療法治療感染性心內膜炎的30天病死率及并發癥的發生率等重要結局指標，可進一步為我們提供更多更可靠的關于早期手術治療感染性心內膜炎的療效及安全性分析。
本研究的局限性：① 納入的16個研究均為隊列研究，缺乏隨機對照試驗，論證強度尚需提高。② 納入研究均為公開發表文獻，并未納入相關灰色文獻，可能存在一定的發表偏倚。③ 納入研究文獻語種限為中、英文，且未針對不同地區進行亞組分析，故不能排除這兩種因素所帶來的偏倚。④ 因納入研究數量少，各研究手術時間差異較大，故未能按不同手術時間行亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，早期手術可明顯降低感染性心內膜炎患者的短期病死率和長期病死率。受納入研究數量和質量限制，本研究結論尚需開展大樣本、高質量的研究進行驗證。
感染性心內膜炎（infective endocarditis，IE）是嚴重威脅生命的疾病，其發病率較低但病死率極高[1, 2]。雖然IE診治技術不斷提高，但感染性心內膜炎的病死率并未明顯降低[3]。
雖然早期手術是治療IE的重要措施，但其療效尚不明確，且存在較大爭議。現行指南對早期手術的推薦級別、指征及手術時間選擇存在不一致[4, 5]，而推薦依據多為專家意見或臨床經驗，并未基于大量高質量的臨床研究。隨著瓣膜手術后IE的發病率和病死率逐漸增高，早期手術是治療人工瓣膜感染性心內膜炎（PVE）的主要方案，其臨床療效也不確切。迄今為止，僅有一項RCT[6]報告了早期手術治療感染性心內膜炎的效果，但由于其樣本量較小，隨訪時間較短，不足以得出可靠的結論。此外，已有系列大樣本的隊列研究[2, 7-21]探討了早期手術治療感染性心內膜炎的效果，但其研究結果不一致且存在較大差異。因此，本研究采用系統評價和Meta分析方法，對早期手術治療IE的臨床療效進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性或回顧性隊列研究。
1.1.2 研究對象
所有病例均根據改良杜克標準[22]明確診斷為感染性心內膜炎，患者年齡、種族不限。
1.1.3 干預措施
早期手術組采用早期手術治療（＜4周）；非早期手術組采用非早期手術治療，包括藥物治療、晚期手術治療等。
1.1.4 結局指標
主要指標為短期病死率和長期病死率，短期病死率定義為院內病死率，長期病死率定義為隨訪6個月及以上時間的病死率。
1.1.5 排除標準
非中、英文文獻；重復發表的文獻；無法提取Meta分析所需數據，經聯系原文作者后也無法獲得數據者。
1.2 檢索檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集國內外有關早期手術治療感染性心內膜炎療效的隊列研究，檢索時限均為建庫至2014年10月1日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：infective endocarditis、infective endocarditides、endocarditides、endocarditis、heart surgery、cardiac surgery、early surgery、thoracic surgery；中文檢索詞包括：感染性心內膜炎、手術。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 infective endocarditis #2 infective endocarditides #3 endocarditides #4 endocarditis #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 heart surgery #7 cardiac surgery #8 early surgery #9 thoracic surgery #10 #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 #5 AND #10
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。采用預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括：納入研究的基本信息，研究對象的基線特征，暴露組和非暴露組干預措施的具體細節，偏倚風險評價的關鍵要素，所關注的結局指標和結果測量數據。納入研究的偏倚風險評價按照NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。由于本次Meta分析關注的結局指標均為二分類資料，故采用比值比（OR）為效應指標，同時給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。我們按感染性心內膜炎瓣膜類型的不同進行了亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻5 016篇，經逐層篩選后，最終納入16個隊列研究[2, 7-21]，包括8 141例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1[2, 7-21]。其中4個研究[2, 9, 12, 19]為多中心研究，3個研究[7, 17, 18]來自美國，3個研究[8, 13, 16]來自法國，2個研究[10, 14]來自日本，2個研究[20, 21]來自中國，1個研究[11]來自比利時，1個[15]來自澳大利亞。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
9個研究[2, 7, 9, 10, 12-14, 19, 20]報告了短期病死率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期手術組的短期病死率明顯低于非早期手術組，其差異有統計學意義[OR=0.57，95%CI（0.42，0.77），P=0.000 3]（圖 2）。按感染性心內膜炎瓣膜類型的不同進一步行亞組分析。NVE亞組共納入6個研究[2, 7, 9, 10, 13, 20]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期手術組的長期病死率明顯低于非早期手術組，差異有統計學意義[OR=0.59，95%CI（0.47，0.74），P＜0.000 01]，PVE亞組共納入3個研究[12, 14, 19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組長期病死率差異無統計學意義[OR=0.55，95%CI（0.23，1.31），P=0.18]（圖 3）。
圖2
早期手術與非早期手術治療感染性心內膜炎短期病死率比較的Meta分析
圖3
早期手術與非早期手術治療感染性心內膜炎短期病死率比較的亞組分析
11個研究[7, 8, 10-12, 15-21]報告了長期病死率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期手術組的長期病死率也明顯低于非早期手術組，其差異有統計學意義[OR=0.57，95%CI（0.43，0.77），P=0.000 2]（圖 4）。按感染性心內膜炎瓣膜類型的不同進一步行亞組分析。NVE亞組共納入7個研究[2, 9, 10, 14, 18, 20, 21]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，早期手術組的長期病死率明顯低于非早期手術組，差異有統計學意義[OR=0.45，95%CI（0.30，0.68），P＜0.000 2]，PVE亞組共納入3個研究[12, 14, 19]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組長期病死率差異無統計學意義[OR=0.76，95%CI（0.52，1.12），P=0.17]（圖 5）。
圖4
早期手術與非早期手術治療感染性心內膜炎長期病死率比較的Meta分析
圖5
早期手術與非早期手術治療感染性心內膜炎長期病死率比較的亞組分析
3 討論
感染性心內膜炎預后較差，病死率高[5]。目前我國指南推薦感染性心內膜炎抗生素治療周期應為4～6周，而人工瓣膜心內膜炎需6～8周或更長[23]。本研究結果顯示，4周內行早期手術治療可明顯降低患者短期和長期病死率。在短期療效方面，早期手術治療可顯著降低感染性心內膜炎患者的短期病死率。Kang等[6]的隨機對照試驗結果顯示，早期手術組的院內病死率（3%）顯著低于藥物治療組（23%），本研究結果與之一致。在長期療效方面，本研究結果顯示，早期手術可明顯降低患者長期病死率，這與Chatterjee等[23, 24]的研究結果一致。
與早期手術能顯著降低NVE患者病死率相比，早期手術較非早期手術可改善PVE患者預后，該結論與此前研究[14, 19]和現行指南[4, 5]一致。其可能原因為：① 與NVE相比，PVE患者年齡更大、更易引起嚴重感染、更易發生瓣周漏、圍手術期出血（長期抗凝治療）、血栓等多種并發癥；② 納入研究數量少、樣本量較小、研究地區不同、研究納入的患者基線情況不同等。目前，尚無RCT證實早期手術治療PVE的療效，結果仍需進一步研究證實。
目前，該領域正進行的一項大樣本、多中心的RCT研究ENDOVAL 1[25]，旨在比較早期手術與藥物療法治療感染性心內膜炎的30天病死率及并發癥的發生率等重要結局指標，可進一步為我們提供更多更可靠的關于早期手術治療感染性心內膜炎的療效及安全性分析。
本研究的局限性：① 納入的16個研究均為隊列研究，缺乏隨機對照試驗，論證強度尚需提高。② 納入研究均為公開發表文獻，并未納入相關灰色文獻，可能存在一定的發表偏倚。③ 納入研究文獻語種限為中、英文，且未針對不同地區進行亞組分析，故不能排除這兩種因素所帶來的偏倚。④ 因納入研究數量少，各研究手術時間差異較大，故未能按不同手術時間行亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，早期手術可明顯降低感染性心內膜炎患者的短期病死率和長期病死率。受納入研究數量和質量限制，本研究結論尚需開展大樣本、高質量的研究進行驗證。
