引用本文： 陳敏, 張伶俐, 李幼平, 全淑燕. 罕見疾病治療藥物政策的循證評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(7): 802-809. doi: 10.7507/1672-2531.20150138 復制
罕見疾病（rare disease）簡稱“罕見病”，又稱“孤兒病”，指患病率很低、很少見的疾病。不同國家、地區和組織定義不同，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）定義罕見病為患病人數占總人口的0.65‰～1‰的疾病或病變；美國定義為患病人數少于20萬人（約占總人口的0.75‰）的疾病；歐盟定義為患病率低于0.5‰的疾病；日本定義為患病人數少于5萬人（約占總人口的0.4‰）的疾病；澳大利亞定義為患病人數少于2 000人（約占總人口的0.1‰）的疾病；韓國和新加坡定義為患病人數少于2萬人的疾病[1]。中國目前尚無官方定義，專家共識為患病率低于1/50萬（0.002‰），或新生兒發病率低于1 /1萬（0.1‰）的疾病[2]。用于治療、診斷、預防罕見疾病或罕見狀態的藥物、疫苗、診斷試劑等稱為罕見藥或孤兒藥（orphan drug）。罕見病大多于兒童或兒童時期開始發病直至成年，涉及免疫、血液、心血管、眼部、胃腸道、遺傳、生長障礙、感染、神經系統、呼吸系統和移植疾病等[3]。其中80%為遺傳病，40%治療藥物為抗腫瘤藥[4]。
近年來，各國制訂多種激勵政策，孤兒藥市場迅猛發展。過去十年，孤兒藥銷售額以年均25.8%的速度增長，優于非“孤兒藥”的20.1%[4]。盡管各國紛紛出臺激勵措施，但罕見病因低發病率與低商業價值使其缺醫少藥嚴重，孤兒藥可及性不足。相對于約6 800種罕見病而言，300余種孤兒藥只是杯水車薪且價格昂貴[5]。以中國為例，目前尚無一種自主研發的罕見疾病治療藥品，患者用藥依賴進口。截至2011年，美國已上市的360種罕用藥中，中國僅上市58種（約16%）且上市時間比美國平均晚3年[6]。
罕見病關注程度和研究水平是衡量國家公共健康和醫療水平的重要標志。本研究擬通過比較各國罕見病治療藥物的激勵政策，并與我國目前情況進行系統對比分析和總結，為我國建立孤兒藥物政策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入罕見疾病用藥的政策法規及制度評價的相關文獻。文種限中、英文。
1.1.2 研究主題
納入明確提及國家藥物政策中具體內容，多個國家藥物政策內容比較或藥物政策后效評價的文獻。
1.1.3 研究內容
國家藥物政策建立和實施的背景、目標、主要內容、過程、方法、原則、制度監測等。
1.1.4 排除標準
① 無明確來源的文獻；② 提及國家藥物政策名稱但未描述具體措施的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索CBM、CNKI、VIP、EMbase、PubMed、Web of Knowledge、National Library of Medicine、CRD database、The Campbell Library、The Cochrane Library，以及WHO、歐盟和美國、加拿大、英國、愛爾蘭、荷蘭、德國、西班牙、法國、澳大利亞、新西蘭、中國、印度、韓國、日本、南非藥品管理相關網站（附表 1），搜集各國罕見疾病治療藥物政策，檢索時限截至2014年2月。中文檢索詞包括：罕見病、孤兒藥；英文檢索包括：orphan drug、rare disease、neglected disease。
表1
納入文獻來源和分級（篇）
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則交由第三位研究者裁決。信息不全的文獻跟作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：罕見病用藥藥物政策產生背景、基本框架、主要內容，以及實施情況等。
1.4 文獻的分類分級標準
首先對文獻來源按國家進行分類，在此基礎上將其分為法律文件（A級）、行業規范性文件（B級）、官方網站一般信息（C級）和其他（D級）4級。法律文件包括：法規、條例、決定、辦法、準則，均具有法律效應。規范性文件包括：政府部門或行業協會發布的建議、指南。官方網站一般信息包括：政府部門發布的通知、通報、意見等。其他包括：對政策的描述性研究、專家意見、個人觀點等。
1.5 統計分析
對各個國家罕見疾病藥物政策管理規范進行歸納總結和比較。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得12 232篇文獻，經過逐層篩選最終納入110篇文獻，來自WHO、歐盟和10個國家（地區），其中62%的文獻來源于歐盟和美國。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入的110篇文獻進一步分為法律法規7篇，規范性文件8篇，官網一般信息21篇和其他74篇（表 1）。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 各國（地區）罕見病治療藥物政策
7個國家（地區）制訂了孤兒藥激勵政策，政策名稱、制訂時間、激勵措施等見表 2和表 3。
表2
各國（地區）罕見病法律法規
表3
各國（地區）罕見病法律法規主要條目
2.2.1 歐盟
歐盟議會1999年3月通過并于2000年4月生效了歐盟孤兒藥法案（NO.141/2000）[7]。2000年4月，歐洲藥品管理局（EMA）設立專門委員會——罕用醫學產品委員會（COMP），承擔對申報藥品的評估。歐盟委員會（EC）基于COMP的積極評估意見對孤兒藥進行最終認定。制藥商向EMA 提出申請并經COMP評估同意且被EC批準成為孤兒藥后才有資格享有激勵政策，包括10年市場獨占權、專項經費用于申請者費用減免、上市協定幫助和國家層面研究資助等[8]。
歐盟在2000年孤兒藥法案實施前，僅8種“孤兒藥”獲審核通過，至2010年845個候選孤兒藥中共683個（約80.9%）獲COMP許可。許可藥物中含疾病適應癥73種，其中批準上市孤兒藥63個，覆蓋46種疾病[9]。
2.2.2 美國
美國國會1983年率先通過《孤兒病法案》（ODA）并專門成立罕見病藥品發展辦公室（OOPD），該法案于1984、1985、1988和2007年更新4次。法案主要包括7年市場獨占期、優惠稅費、臨床試驗研究資助和FDA的特別協助[10]。
2011年3月美國衛生保健服務部（HHS）向國會提交法案中特別提到應成立“罕見疾病和易忽視疾病”審查小組，為預防、診斷和治療罕見病向FDA委員會推薦合適的臨床前試驗設計、監管模式和最佳解決方案。該小組評估已有激勵政策后認為加大財政投入和尋求各方合作是促進罕見病研究的重要措施[11]。
ODA法案提供的知識產權、經濟補助和稅費優惠，大大增強了制藥企業的研發興趣和動力，為培育行業創新和改進社會福利方面提供了成功案例，并成為全球其他國家和地區出臺孤兒藥專項政策的參考。《孤兒藥法案》實施前僅有不足10個孤兒藥上市，截至2008年8月FDA登記的孤兒藥已達1 892種，獲批準上市326種[12]。該法案加快了罕見疾病治療藥物的研發，批準上市的兒童用藥也大量增加。2000～2009年10年間兒童和成人孤兒藥認定數和批準上市數總體呈上升趨勢（2009年相比2000年數量分別上升約132%和67%），涉及內分泌/代謝、血液、自身免疫、神經、胃腸道、感染、腫瘤、心血管、肌肉骨骼九大系統疾病。其中，針對兒童適應癥的孤兒藥主要分布在內分泌和代謝疾病[13]（圖 2和圖 3）。
圖2
2000～2009年美國認定孤兒藥數量
注：兒童用藥指孤兒藥適用于年齡＜17歲兒童
圖3
2000～2009年美國上市孤兒藥數量
2.2.3 日本
日本厚生勞動省（MHLW）1993年開始實施“孤兒藥發展計劃”[14]。若制藥企業申報的藥物獲批為“孤兒藥”，將獲得10年市場獨占期、免費咨詢服務、政府資助、快速審批、再審查周期延長等激勵措施[15]。截至2013年，日本認定的孤兒藥物數量達319種，其中2003～2013年10年間達188種[16]。
2.2.4 澳大利亞
鑒于FDA孤兒藥法案的成功經驗，澳大利亞1997年頒布了“孤兒藥計劃”。該計劃將免除孤兒藥用于澳大利亞藥物管理局（TGA）的所有評估費用和提供快速審評通道，并授予孤兒藥5年市場獨占期[17-18]。
2.2.5 新加坡
新加坡1991年頒布《孤兒藥豁免令》，后更新3次，現為2005年修訂版[19]。藥物滿足“孤兒藥”資格，新加坡衛生部將免除審評程序，但未注明市場獨占權和補貼政策[20, 21]。
2.2.6 中國臺灣
2000年2月，臺灣立法院為改善孤兒病的診斷、治療和預防推出《罕見病和孤兒藥法案》，并于2005年和2010年進行了修訂。該法案旨在促進孤兒藥的供應、生產和研發。為順利實施該法案，衛生部（DOH）成立了審查和評估罕見病和孤兒藥品的專委會，孤兒藥可享受10年市場獨占期[22]。為進一步完善罕見疾病治療藥物管理政策，DOH陸續公布《罕見疾病防治及藥物法實施細則》、《罕見疾病醫療補助辦法》、《罕見疾病藥物專案申請辦法》、《罕見疾病藥物查驗登記審查準則》和《罕見疾病藥物供應制造及研究發展獎勵辦法》等法案。目前DOH公告共有68種罕見疾病治療藥物，大部分為國外藥企生產[23]。
2.2.7 韓國
韓國制藥企業或“孤兒藥中心”（KODC）負責供應“孤兒藥”。孤兒藥申請需4～6個月，申請費用減免50%。截至2009年10月，韓國授予上市許可孤兒藥141個[1]。
2.2.8 其他國家和地區
南非、印度、加拿大和新西蘭正在籌劃制訂孤兒藥的認證框架[24]。南非2008年由健贊公司支持的罕見疾病基金會（SAFRD）首次面向罕見病患者提供幫助，并建立專門網站供罕見疾病患者互相交流。2008年5月，加拿大國會發起貝爾運動（Bill M-426）呼吁建立促進孤兒藥研發基金，該倡議尚待參議院審批[18]。2001年印度藥物制造協會呼吁印度政府建立孤兒藥物政策[24]。2013年8月新西蘭勞工黨許諾成立孤兒藥物專項基金，促進孤兒藥研發[25]。
中國大陸迄今尚無專門的罕見病立法。1999年版《藥品注冊管理辦法》中僅兩條針對罕見病及孤兒藥，最新2007年版未進行任何改動。因缺乏具體激勵措施，近年來國內藥企尚未自主研制任何治療罕見病的藥物[26]。不過，相關部門和人員正共同努力推動中國罕見病工作。2006年勞動和社會保障部提到：“國家相關部門將盡快制訂中國的罕見疾病定義、范圍及診療規范等標準”。2009年1月，《新藥注冊特殊審批管理規定》正式頒布實施，并將罕見病藥物注冊申請列入特殊審批范圍，但因缺乏配套規定（如未明確實施細則、審批機構分工不明），罕見病藥品注冊仍然十分困難[27]。2012年1月，《國家藥品安全“十二五”規劃》鼓勵罕見病用藥和兒童適宜劑型研發。2012年5月，《關于做好2012年新型農村合作醫療工作的通知》優先將包括血友病、慢性粒細胞白血病在內的12個病種納入大病保障試點范圍。中國香港的“孤兒藥”申請須通過新化學實體（NCE）登記程序，然后再提交給衛生部制藥許可委員會[1]。
3 討論
2000年后國內外有關孤兒藥政策的文獻數量逐年上升，但多描述性分析某個地區或某個國家的政策[28-29]。本研究全面納入WHO、歐盟、美國、加拿大、中國、澳大利亞、新西蘭、韓國、南非、日本、印度和新加坡有關孤兒藥物政策的文獻。其中歐盟包括比利時、英國、法國、意大利、德國、瑞典、荷蘭、塞爾維亞和土耳其。有關政策正文的信息大多來自于政府官方網站，可信度較高。數據庫、世界衛生組織和各國官方網站信息互為補充，盡可能降低了信息遺漏偏倚。
3.1 藥物政策的相關內容
已有孤兒藥物管理政策的7個國家（地區）中，美國制訂政策最早（1983年），其次為新加坡（1991年）、日本（1993年）、澳大利亞（1997年）、歐盟（2000年）、中國臺灣（2000年）和韓國（2006年）。制訂最完善的是美國、日本、歐盟和中國臺灣，主要激勵措施為：市場獨占權、稅費減免、協定幫助、基金贊助、快速審評程序和再審查時間延長。市場獨占期歐盟、日本和中國臺灣為10年，美國7年，澳大利亞5年。稅費減免美國約50%，日本約6%，歐盟分企業類型減免，澳大利亞和中國臺灣減免部分，韓國減免約50%。其他措施如設立專門管理部門或機構，如美國罕見病藥品發展辦公室，歐盟罕用醫學產品委員會，日本中央藥事委員會，中國臺灣罕見疾病及藥物審議委員會。
3.2 本研究的局限性
本研究擬納入全球范圍內的孤兒藥物政策，但受語言限制，未能納入非中英文文獻，因此不能反映非中英文語種國家孤兒藥物政策的制定情況。另外，因本研究屬非經典系統評價，文獻分類分級標準為自擬標準，能否被共識尚不清楚。
3.3 對我國制訂孤兒藥物管理政策的建議
在借鑒美歐國家成功經驗及分析各國孤兒藥、罕見病尚存問題的基礎上，我們建議：① 根據流行病學調查和監測，盡快明確我國罕見病的官方定義、病種、臨床診斷標準和診療規范[30-31]；② 保障孤兒藥研制各個環節如研發階段、注冊階段、上市階段和流通階段的政策支持；③ 增加孤兒藥品可及性，將孤兒藥納入國家基本藥物目錄和醫療保險目錄[32]；④ 成立由學術機構、制藥公司、保險機構、醫療機構、患者組織和社會團體組成的專門管理部門，部門內加強合作，共同維護罕見病患者權利。
表附表 1
各國政府及學術組織網站檢索情況
罕見疾病（rare disease）簡稱“罕見病”，又稱“孤兒病”，指患病率很低、很少見的疾病。不同國家、地區和組織定義不同，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）定義罕見病為患病人數占總人口的0.65‰～1‰的疾病或病變；美國定義為患病人數少于20萬人（約占總人口的0.75‰）的疾病；歐盟定義為患病率低于0.5‰的疾病；日本定義為患病人數少于5萬人（約占總人口的0.4‰）的疾病；澳大利亞定義為患病人數少于2 000人（約占總人口的0.1‰）的疾病；韓國和新加坡定義為患病人數少于2萬人的疾病[1]。中國目前尚無官方定義，專家共識為患病率低于1/50萬（0.002‰），或新生兒發病率低于1 /1萬（0.1‰）的疾病[2]。用于治療、診斷、預防罕見疾病或罕見狀態的藥物、疫苗、診斷試劑等稱為罕見藥或孤兒藥（orphan drug）。罕見病大多于兒童或兒童時期開始發病直至成年，涉及免疫、血液、心血管、眼部、胃腸道、遺傳、生長障礙、感染、神經系統、呼吸系統和移植疾病等[3]。其中80%為遺傳病，40%治療藥物為抗腫瘤藥[4]。
近年來，各國制訂多種激勵政策，孤兒藥市場迅猛發展。過去十年，孤兒藥銷售額以年均25.8%的速度增長，優于非“孤兒藥”的20.1%[4]。盡管各國紛紛出臺激勵措施，但罕見病因低發病率與低商業價值使其缺醫少藥嚴重，孤兒藥可及性不足。相對于約6 800種罕見病而言，300余種孤兒藥只是杯水車薪且價格昂貴[5]。以中國為例，目前尚無一種自主研發的罕見疾病治療藥品，患者用藥依賴進口。截至2011年，美國已上市的360種罕用藥中，中國僅上市58種（約16%）且上市時間比美國平均晚3年[6]。
罕見病關注程度和研究水平是衡量國家公共健康和醫療水平的重要標志。本研究擬通過比較各國罕見病治療藥物的激勵政策，并與我國目前情況進行系統對比分析和總結，為我國建立孤兒藥物政策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入罕見疾病用藥的政策法規及制度評價的相關文獻。文種限中、英文。
1.1.2 研究主題
納入明確提及國家藥物政策中具體內容，多個國家藥物政策內容比較或藥物政策后效評價的文獻。
1.1.3 研究內容
國家藥物政策建立和實施的背景、目標、主要內容、過程、方法、原則、制度監測等。
1.1.4 排除標準
① 無明確來源的文獻；② 提及國家藥物政策名稱但未描述具體措施的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索CBM、CNKI、VIP、EMbase、PubMed、Web of Knowledge、National Library of Medicine、CRD database、The Campbell Library、The Cochrane Library，以及WHO、歐盟和美國、加拿大、英國、愛爾蘭、荷蘭、德國、西班牙、法國、澳大利亞、新西蘭、中國、印度、韓國、日本、南非藥品管理相關網站（附表 1），搜集各國罕見疾病治療藥物政策，檢索時限截至2014年2月。中文檢索詞包括：罕見病、孤兒藥；英文檢索包括：orphan drug、rare disease、neglected disease。
表1
納入文獻來源和分級（篇）
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則交由第三位研究者裁決。信息不全的文獻跟作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：罕見病用藥藥物政策產生背景、基本框架、主要內容，以及實施情況等。
1.4 文獻的分類分級標準
首先對文獻來源按國家進行分類，在此基礎上將其分為法律文件（A級）、行業規范性文件（B級）、官方網站一般信息（C級）和其他（D級）4級。法律文件包括：法規、條例、決定、辦法、準則，均具有法律效應。規范性文件包括：政府部門或行業協會發布的建議、指南。官方網站一般信息包括：政府部門發布的通知、通報、意見等。其他包括：對政策的描述性研究、專家意見、個人觀點等。
1.5 統計分析
對各個國家罕見疾病藥物政策管理規范進行歸納總結和比較。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得12 232篇文獻，經過逐層篩選最終納入110篇文獻，來自WHO、歐盟和10個國家（地區），其中62%的文獻來源于歐盟和美國。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入的110篇文獻進一步分為法律法規7篇，規范性文件8篇，官網一般信息21篇和其他74篇（表 1）。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 各國（地區）罕見病治療藥物政策
7個國家（地區）制訂了孤兒藥激勵政策，政策名稱、制訂時間、激勵措施等見表 2和表 3。
表2
各國（地區）罕見病法律法規
表3
各國（地區）罕見病法律法規主要條目
2.2.1 歐盟
歐盟議會1999年3月通過并于2000年4月生效了歐盟孤兒藥法案（NO.141/2000）[7]。2000年4月，歐洲藥品管理局（EMA）設立專門委員會——罕用醫學產品委員會（COMP），承擔對申報藥品的評估。歐盟委員會（EC）基于COMP的積極評估意見對孤兒藥進行最終認定。制藥商向EMA 提出申請并經COMP評估同意且被EC批準成為孤兒藥后才有資格享有激勵政策，包括10年市場獨占權、專項經費用于申請者費用減免、上市協定幫助和國家層面研究資助等[8]。
歐盟在2000年孤兒藥法案實施前，僅8種“孤兒藥”獲審核通過，至2010年845個候選孤兒藥中共683個（約80.9%）獲COMP許可。許可藥物中含疾病適應癥73種，其中批準上市孤兒藥63個，覆蓋46種疾病[9]。
2.2.2 美國
美國國會1983年率先通過《孤兒病法案》（ODA）并專門成立罕見病藥品發展辦公室（OOPD），該法案于1984、1985、1988和2007年更新4次。法案主要包括7年市場獨占期、優惠稅費、臨床試驗研究資助和FDA的特別協助[10]。
2011年3月美國衛生保健服務部（HHS）向國會提交法案中特別提到應成立“罕見疾病和易忽視疾病”審查小組，為預防、診斷和治療罕見病向FDA委員會推薦合適的臨床前試驗設計、監管模式和最佳解決方案。該小組評估已有激勵政策后認為加大財政投入和尋求各方合作是促進罕見病研究的重要措施[11]。
ODA法案提供的知識產權、經濟補助和稅費優惠，大大增強了制藥企業的研發興趣和動力，為培育行業創新和改進社會福利方面提供了成功案例，并成為全球其他國家和地區出臺孤兒藥專項政策的參考。《孤兒藥法案》實施前僅有不足10個孤兒藥上市，截至2008年8月FDA登記的孤兒藥已達1 892種，獲批準上市326種[12]。該法案加快了罕見疾病治療藥物的研發，批準上市的兒童用藥也大量增加。2000～2009年10年間兒童和成人孤兒藥認定數和批準上市數總體呈上升趨勢（2009年相比2000年數量分別上升約132%和67%），涉及內分泌/代謝、血液、自身免疫、神經、胃腸道、感染、腫瘤、心血管、肌肉骨骼九大系統疾病。其中，針對兒童適應癥的孤兒藥主要分布在內分泌和代謝疾病[13]（圖 2和圖 3）。
圖2
2000～2009年美國認定孤兒藥數量
注：兒童用藥指孤兒藥適用于年齡＜17歲兒童
圖3
2000～2009年美國上市孤兒藥數量
2.2.3 日本
日本厚生勞動省（MHLW）1993年開始實施“孤兒藥發展計劃”[14]。若制藥企業申報的藥物獲批為“孤兒藥”，將獲得10年市場獨占期、免費咨詢服務、政府資助、快速審批、再審查周期延長等激勵措施[15]。截至2013年，日本認定的孤兒藥物數量達319種，其中2003～2013年10年間達188種[16]。
2.2.4 澳大利亞
鑒于FDA孤兒藥法案的成功經驗，澳大利亞1997年頒布了“孤兒藥計劃”。該計劃將免除孤兒藥用于澳大利亞藥物管理局（TGA）的所有評估費用和提供快速審評通道，并授予孤兒藥5年市場獨占期[17-18]。
2.2.5 新加坡
新加坡1991年頒布《孤兒藥豁免令》，后更新3次，現為2005年修訂版[19]。藥物滿足“孤兒藥”資格，新加坡衛生部將免除審評程序，但未注明市場獨占權和補貼政策[20, 21]。
2.2.6 中國臺灣
2000年2月，臺灣立法院為改善孤兒病的診斷、治療和預防推出《罕見病和孤兒藥法案》，并于2005年和2010年進行了修訂。該法案旨在促進孤兒藥的供應、生產和研發。為順利實施該法案，衛生部（DOH）成立了審查和評估罕見病和孤兒藥品的專委會，孤兒藥可享受10年市場獨占期[22]。為進一步完善罕見疾病治療藥物管理政策，DOH陸續公布《罕見疾病防治及藥物法實施細則》、《罕見疾病醫療補助辦法》、《罕見疾病藥物專案申請辦法》、《罕見疾病藥物查驗登記審查準則》和《罕見疾病藥物供應制造及研究發展獎勵辦法》等法案。目前DOH公告共有68種罕見疾病治療藥物，大部分為國外藥企生產[23]。
2.2.7 韓國
韓國制藥企業或“孤兒藥中心”（KODC）負責供應“孤兒藥”。孤兒藥申請需4～6個月，申請費用減免50%。截至2009年10月，韓國授予上市許可孤兒藥141個[1]。
2.2.8 其他國家和地區
南非、印度、加拿大和新西蘭正在籌劃制訂孤兒藥的認證框架[24]。南非2008年由健贊公司支持的罕見疾病基金會（SAFRD）首次面向罕見病患者提供幫助，并建立專門網站供罕見疾病患者互相交流。2008年5月，加拿大國會發起貝爾運動（Bill M-426）呼吁建立促進孤兒藥研發基金，該倡議尚待參議院審批[18]。2001年印度藥物制造協會呼吁印度政府建立孤兒藥物政策[24]。2013年8月新西蘭勞工黨許諾成立孤兒藥物專項基金，促進孤兒藥研發[25]。
中國大陸迄今尚無專門的罕見病立法。1999年版《藥品注冊管理辦法》中僅兩條針對罕見病及孤兒藥，最新2007年版未進行任何改動。因缺乏具體激勵措施，近年來國內藥企尚未自主研制任何治療罕見病的藥物[26]。不過，相關部門和人員正共同努力推動中國罕見病工作。2006年勞動和社會保障部提到：“國家相關部門將盡快制訂中國的罕見疾病定義、范圍及診療規范等標準”。2009年1月，《新藥注冊特殊審批管理規定》正式頒布實施，并將罕見病藥物注冊申請列入特殊審批范圍，但因缺乏配套規定（如未明確實施細則、審批機構分工不明），罕見病藥品注冊仍然十分困難[27]。2012年1月，《國家藥品安全“十二五”規劃》鼓勵罕見病用藥和兒童適宜劑型研發。2012年5月，《關于做好2012年新型農村合作醫療工作的通知》優先將包括血友病、慢性粒細胞白血病在內的12個病種納入大病保障試點范圍。中國香港的“孤兒藥”申請須通過新化學實體（NCE）登記程序，然后再提交給衛生部制藥許可委員會[1]。
3 討論
2000年后國內外有關孤兒藥政策的文獻數量逐年上升，但多描述性分析某個地區或某個國家的政策[28-29]。本研究全面納入WHO、歐盟、美國、加拿大、中國、澳大利亞、新西蘭、韓國、南非、日本、印度和新加坡有關孤兒藥物政策的文獻。其中歐盟包括比利時、英國、法國、意大利、德國、瑞典、荷蘭、塞爾維亞和土耳其。有關政策正文的信息大多來自于政府官方網站，可信度較高。數據庫、世界衛生組織和各國官方網站信息互為補充，盡可能降低了信息遺漏偏倚。
3.1 藥物政策的相關內容
已有孤兒藥物管理政策的7個國家（地區）中，美國制訂政策最早（1983年），其次為新加坡（1991年）、日本（1993年）、澳大利亞（1997年）、歐盟（2000年）、中國臺灣（2000年）和韓國（2006年）。制訂最完善的是美國、日本、歐盟和中國臺灣，主要激勵措施為：市場獨占權、稅費減免、協定幫助、基金贊助、快速審評程序和再審查時間延長。市場獨占期歐盟、日本和中國臺灣為10年，美國7年，澳大利亞5年。稅費減免美國約50%，日本約6%，歐盟分企業類型減免，澳大利亞和中國臺灣減免部分，韓國減免約50%。其他措施如設立專門管理部門或機構，如美國罕見病藥品發展辦公室，歐盟罕用醫學產品委員會，日本中央藥事委員會，中國臺灣罕見疾病及藥物審議委員會。
3.2 本研究的局限性
本研究擬納入全球范圍內的孤兒藥物政策，但受語言限制，未能納入非中英文文獻，因此不能反映非中英文語種國家孤兒藥物政策的制定情況。另外，因本研究屬非經典系統評價，文獻分類分級標準為自擬標準，能否被共識尚不清楚。
3.3 對我國制訂孤兒藥物管理政策的建議
在借鑒美歐國家成功經驗及分析各國孤兒藥、罕見病尚存問題的基礎上，我們建議：① 根據流行病學調查和監測，盡快明確我國罕見病的官方定義、病種、臨床診斷標準和診療規范[30-31]；② 保障孤兒藥研制各個環節如研發階段、注冊階段、上市階段和流通階段的政策支持；③ 增加孤兒藥品可及性，將孤兒藥納入國家基本藥物目錄和醫療保險目錄[32]；④ 成立由學術機構、制藥公司、保險機構、醫療機構、患者組織和社會團體組成的專門管理部門，部門內加強合作，共同維護罕見病患者權利。
表附表 1
各國政府及學術組織網站檢索情況
