多效藥片（固定劑量復方制劑）對心血管疾病的防治療效一直是心血管治療學領域研究熱點之一。目前全球范圍內已開發出多種多效藥片用于心血管疾病的臨床治療，對其療效評價已有大量臨床證據。2014年11月出版的《美國醫學會雜志》（JAMA）臨床證據論壇概述了一篇評估多效藥片與心血管疾病預防有效性與安全性的系統評價，筆者基于該文，同時結合近年來多效藥片與心血管疾病防治領域的相關進展以及中藥復方的研發思路等，做出思考與展望。
引用本文： 陳可冀, 劉玥. 多效藥片與心血管疾病的預防：證據、評價與思考. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(7): 745-748. doi: 10.7507/1672-2531.20150124 復制
預防心血管事件發生的最佳策略是控制多重危險因素，而在心血管疾病防治中目前仍存在患者治療依從性差、多重危險因素控制率低等亟待解決的問題。21世紀初，出現了心血管疾病二級預防聯合用藥的治療策略，2002年Yusuf等[1]在《柳葉刀》（Lancet）雜志上首次提出了使用一種組合藥片來預防心血管病以方便患者服用的觀點。2003年Wald等[2]在《英國醫學雜志》（BMJ）詳細闡述了固定劑量復方制劑（Polypill）預防心血管疾病的戰略設想，即臨床使用由幾種控制心血管疾病危險因素的不同藥物組成的固定劑量復方制劑來預防心血管疾病的發生，并從理論上計算出使用Polypill可預防88%心肌梗死和80%腦卒中的發生。雖然Polypill概念提出之初便爭議不斷，但研究者并未放慢開展臨床試驗來評價Polypill有效性與安全性的腳步。2009年《柳葉刀》雜志發表的大型臨床試驗TIPS研究結果[3]引起了人們對于Polypill降低心血管疾病風險的強烈關注，我們曾對其進行過詳細介紹[4]。
從2003年Polypill的正式提出至今已有12年，全球對于Polypill的臨床研究層出不窮，對其臨床療效及安全性評價也積累了不少臨床證據。2014年11月19日出版的《美國醫學會雜志》（JAMA）臨床證據論壇概述[5]了一篇評估Polypill與心血管疾病預防相關性的系統評價[6]，并首次綜合評價了Polypill對心血管疾病全因死亡率及致命或非致命心血管事件的影響。
1 證據與評價
該文納入的 9 項隨機對照試驗（n=7 047）中包括 6 種不同Polypill的藥物組合。其中3項較大的試驗（TIPS 2009[3]、CRUCIAL 2011[7]、UMPIRE 2013[8]）的受試者占所有研究受試者的78%。有 6 項試驗的隨訪時間≤12周，其余3項隨訪時間在12～15個月[7-9]。其中僅兩項研究[7-8]報告了全因死亡率（n=3 465）和致命及非致命性心血管事件（n=2 479）（表 1、表 2）。
表1
納入評價的臨床證據要點歸納*
表2
納入評價的9項臨床試驗中Polypill的藥物組成*
對以上研究數據匯總后有以下發現（表 3）：① 危險因素控制：血壓水平，Polypill組收縮壓降低程度高于對照藥物組（13.4 mmHg vs. 6.3 mmHg）；總膽固醇水平，Polypill組降低程度明顯高于對照藥物組（33.3 mg/dL vs. 4.3 mg/dL）；低密度脂蛋白膽固醇水平，Polypill組降低程度亦明顯高于對照藥物組（32.1 mg/dL vs. 1.2 mg/dL）。② 臨床終點事件：兩種治療組的全因死亡率均較低，Polypill組為1.2%，而對照藥物組為1.0%，兩組間差異無統計學意義。Polypill組致命和非致命性心血管事件發生率為4.0%（50/1 243），而對照藥物組為2.9%（36/1 236）[RR=1.38，95%CI（0.91，2.10）]。兩組間嚴重不良事件發生率和生活質量無顯著差異。③ 治療依從性：其中一項二級預防研究（n=2 004）報告稱，研究進行15個月時，兩組治療依從性存在顯著差異，Polypill組為86%，而對照藥物組為65%。④ 不良事件發生：Polypill干預與較高的不良事件發生率相關。共7項研究（n=4 864）對不良事件進行了報道，結果顯示，Polypill組不良事件發生率高于對照藥物組（29.7% vs. 24.2%）[RR=1.19，95%CI（1.09，1.30）]。兩種治療組中報道最多的3種不良事件為肝功能指標升高（Polypill組7.8% vs. 對照藥物組7.6%）、咳嗽（Polypill組6.4% vs. 對照藥物組3.5%）和肌痛（Polypill組4.0% vs. 對照藥物組3.6%）。
表3
Polypill療法與對照療法（常規治療、陽性藥物與安慰劑）的轉歸差異總結*
研究最后總結指出，與常規治療、陽性對照藥物或安慰劑治療相比，Polypill治療與血壓和膽固醇降低有關，其原因可能是Polypill治療組有較高的依從性。但這些研究的統計強度不足以評估Polypill對全因死亡率和致命及非致命性心血管事件的影響。在心血管疾病預防中，Polypill也許可以作為輔助療法，但目前尚無充分證據顯示其能取代現有的常規療法。
但研究者同時指出了該系統評價的局限性，包括：納入研究中有5項具有中等或較高的偏倚風險，降低了總體證據的質量；研究結果間存在較大異質性，在解讀合并分析結果時需慎重；長期依從性和臨床事件發生率等還有待進一步研究。值得注意的是，目前仍在進行中的多項Polypill臨床試驗可能可以提供全因死亡、致命和非致命性心血管事件、生活質量和成本等更為可靠的終點數據[15-16]，為未來藥物監管和指南的更新提供參考。
2 思考
Polypill的出現對于心血管疾病的藥物治療模式產生了重大影響，從目前的證據來看，它對于提高患者服藥依從性起到了積極作用，對于多種危險因素的預防也有一定作用，未來可能在心血管疾病的預防中扮演重要角色，國內心血管界同仁也對此積極認同，專門針對心血管Polypill藥物的研發制定了共識與建議[17]。但它還有許多問題需要解決：如心血管一級預防中到底需要哪些藥物組合？各種藥物的劑量如何調配？患者臨床特征千差萬別，究竟需要制造多少種Polypill才能滿足要求？Polypill是否降低了醫生臨床處方用藥的靈活性？是否有悖于個體化治療模式？這些都需要進一步思索。
雖然目前尚無指南明確推薦Polypill用于心血管疾病的預防，但在高血壓治療領域，Polypill的出現與臨床應用是其治療學不斷進步與發展的必然選擇，已成為治療共識。5大類降壓藥物的有效性與安全性在諸多大規模臨床試驗中被驗證，不僅可以有效地降壓還可有效地保護靶器官損害，它們各具特點、相輔相成，聯合使用特別是使用單片復方降壓制劑降壓效果更強、靶器官保護更佳、預防心腦血管事件的效果更好。正是基于此，同時為規范臨床醫生對降壓Polypill制劑的應用，中華心血管病學會在2012年、2014年分別制定了《單片復方制劑降壓治療中國專家共識》[18]和《單片復方制劑降壓治療的簡易流程》[19]。
需要指出的是，Polypill的概念與中藥復方有相似之處，如血脂康膠囊就被認為是“天然的Polypill ”[20]。但根基于中醫藥理論的中藥復方與根基于西醫理論的西藥復方在其化學組成上卻是兩個極端體系，前者是復雜體系——“說不清道不明”，后者屬簡單體系——“明明白白”。雖然早期曾出現過中西藥復方藥物，但由于這兩種體系的認知差異，目前此種中西藥物復方組合模式已經不再被提倡。西藥的特點和優勢在于藥物成分作用靶點和途徑都比較明確單一，結構清楚、療效確切且特異性較強，有成熟和公認的評價體系，但對藥物不良反應和耐藥性等問題一直沒有很好的解決辦法，而中藥優勢和特點的集中體現之一就是復方藥物通過“配伍”實現了增效、減毒的協調統一，近年來很多西方科學家和國際制藥公司開始學習中藥復方的研發模式[21]。另一方面，目前中藥復方的研發也在積極探索新的模式。目前認為中藥復方配伍的意義在于通過由特定活性物質群介導的多靶點、多途徑整合作用發揮“方證對應”的終末效應，同時將中藥復方配伍篩選為有效組分配伍，利用有效組分配伍闡明中藥整合作用已成為近年來的普遍研究模式之一[22]。
未來自主創新的復方藥物研發將會越來越受重視，其在藥物品種中所占比例也會越來越大。我國應用于臨床的心血管中藥復方眾多，市場效益也較好，未來也應該按照國際上Polypill藥物的研究規范，一是加快高質量臨床研究的步伐，拿出較強的臨床證據；二是對其配伍優勢及特點給出科學化的闡釋，“知其然知其所以然”；三是加強多學科交叉，在病證結合、中西醫結合的基礎上協同創新中藥復方研發模式，研究老藥、開發新藥或開發老藥新用[23]；四是重視專利保護和創新[24]，不但要思維在前，也要動手在先，為提高我國心血管復方藥物研發水平，降低心腦血管疾病的發生率與死亡率做出貢獻。
預防心血管事件發生的最佳策略是控制多重危險因素，而在心血管疾病防治中目前仍存在患者治療依從性差、多重危險因素控制率低等亟待解決的問題。21世紀初，出現了心血管疾病二級預防聯合用藥的治療策略，2002年Yusuf等[1]在《柳葉刀》（Lancet）雜志上首次提出了使用一種組合藥片來預防心血管病以方便患者服用的觀點。2003年Wald等[2]在《英國醫學雜志》（BMJ）詳細闡述了固定劑量復方制劑（Polypill）預防心血管疾病的戰略設想，即臨床使用由幾種控制心血管疾病危險因素的不同藥物組成的固定劑量復方制劑來預防心血管疾病的發生，并從理論上計算出使用Polypill可預防88%心肌梗死和80%腦卒中的發生。雖然Polypill概念提出之初便爭議不斷，但研究者并未放慢開展臨床試驗來評價Polypill有效性與安全性的腳步。2009年《柳葉刀》雜志發表的大型臨床試驗TIPS研究結果[3]引起了人們對于Polypill降低心血管疾病風險的強烈關注，我們曾對其進行過詳細介紹[4]。
從2003年Polypill的正式提出至今已有12年，全球對于Polypill的臨床研究層出不窮，對其臨床療效及安全性評價也積累了不少臨床證據。2014年11月19日出版的《美國醫學會雜志》（JAMA）臨床證據論壇概述[5]了一篇評估Polypill與心血管疾病預防相關性的系統評價[6]，并首次綜合評價了Polypill對心血管疾病全因死亡率及致命或非致命心血管事件的影響。
1 證據與評價
該文納入的 9 項隨機對照試驗（n=7 047）中包括 6 種不同Polypill的藥物組合。其中3項較大的試驗（TIPS 2009[3]、CRUCIAL 2011[7]、UMPIRE 2013[8]）的受試者占所有研究受試者的78%。有 6 項試驗的隨訪時間≤12周，其余3項隨訪時間在12～15個月[7-9]。其中僅兩項研究[7-8]報告了全因死亡率（n=3 465）和致命及非致命性心血管事件（n=2 479）（表 1、表 2）。
表1
納入評價的臨床證據要點歸納*
表2
納入評價的9項臨床試驗中Polypill的藥物組成*
對以上研究數據匯總后有以下發現（表 3）：① 危險因素控制：血壓水平，Polypill組收縮壓降低程度高于對照藥物組（13.4 mmHg vs. 6.3 mmHg）；總膽固醇水平，Polypill組降低程度明顯高于對照藥物組（33.3 mg/dL vs. 4.3 mg/dL）；低密度脂蛋白膽固醇水平，Polypill組降低程度亦明顯高于對照藥物組（32.1 mg/dL vs. 1.2 mg/dL）。② 臨床終點事件：兩種治療組的全因死亡率均較低，Polypill組為1.2%，而對照藥物組為1.0%，兩組間差異無統計學意義。Polypill組致命和非致命性心血管事件發生率為4.0%（50/1 243），而對照藥物組為2.9%（36/1 236）[RR=1.38，95%CI（0.91，2.10）]。兩組間嚴重不良事件發生率和生活質量無顯著差異。③ 治療依從性：其中一項二級預防研究（n=2 004）報告稱，研究進行15個月時，兩組治療依從性存在顯著差異，Polypill組為86%，而對照藥物組為65%。④ 不良事件發生：Polypill干預與較高的不良事件發生率相關。共7項研究（n=4 864）對不良事件進行了報道，結果顯示，Polypill組不良事件發生率高于對照藥物組（29.7% vs. 24.2%）[RR=1.19，95%CI（1.09，1.30）]。兩種治療組中報道最多的3種不良事件為肝功能指標升高（Polypill組7.8% vs. 對照藥物組7.6%）、咳嗽（Polypill組6.4% vs. 對照藥物組3.5%）和肌痛（Polypill組4.0% vs. 對照藥物組3.6%）。
表3
Polypill療法與對照療法（常規治療、陽性藥物與安慰劑）的轉歸差異總結*
研究最后總結指出，與常規治療、陽性對照藥物或安慰劑治療相比，Polypill治療與血壓和膽固醇降低有關，其原因可能是Polypill治療組有較高的依從性。但這些研究的統計強度不足以評估Polypill對全因死亡率和致命及非致命性心血管事件的影響。在心血管疾病預防中，Polypill也許可以作為輔助療法，但目前尚無充分證據顯示其能取代現有的常規療法。
但研究者同時指出了該系統評價的局限性，包括：納入研究中有5項具有中等或較高的偏倚風險，降低了總體證據的質量；研究結果間存在較大異質性，在解讀合并分析結果時需慎重；長期依從性和臨床事件發生率等還有待進一步研究。值得注意的是，目前仍在進行中的多項Polypill臨床試驗可能可以提供全因死亡、致命和非致命性心血管事件、生活質量和成本等更為可靠的終點數據[15-16]，為未來藥物監管和指南的更新提供參考。
2 思考
Polypill的出現對于心血管疾病的藥物治療模式產生了重大影響，從目前的證據來看，它對于提高患者服藥依從性起到了積極作用，對于多種危險因素的預防也有一定作用，未來可能在心血管疾病的預防中扮演重要角色，國內心血管界同仁也對此積極認同，專門針對心血管Polypill藥物的研發制定了共識與建議[17]。但它還有許多問題需要解決：如心血管一級預防中到底需要哪些藥物組合？各種藥物的劑量如何調配？患者臨床特征千差萬別，究竟需要制造多少種Polypill才能滿足要求？Polypill是否降低了醫生臨床處方用藥的靈活性？是否有悖于個體化治療模式？這些都需要進一步思索。
雖然目前尚無指南明確推薦Polypill用于心血管疾病的預防，但在高血壓治療領域，Polypill的出現與臨床應用是其治療學不斷進步與發展的必然選擇，已成為治療共識。5大類降壓藥物的有效性與安全性在諸多大規模臨床試驗中被驗證，不僅可以有效地降壓還可有效地保護靶器官損害，它們各具特點、相輔相成，聯合使用特別是使用單片復方降壓制劑降壓效果更強、靶器官保護更佳、預防心腦血管事件的效果更好。正是基于此，同時為規范臨床醫生對降壓Polypill制劑的應用，中華心血管病學會在2012年、2014年分別制定了《單片復方制劑降壓治療中國專家共識》[18]和《單片復方制劑降壓治療的簡易流程》[19]。
需要指出的是，Polypill的概念與中藥復方有相似之處，如血脂康膠囊就被認為是“天然的Polypill ”[20]。但根基于中醫藥理論的中藥復方與根基于西醫理論的西藥復方在其化學組成上卻是兩個極端體系，前者是復雜體系——“說不清道不明”，后者屬簡單體系——“明明白白”。雖然早期曾出現過中西藥復方藥物，但由于這兩種體系的認知差異，目前此種中西藥物復方組合模式已經不再被提倡。西藥的特點和優勢在于藥物成分作用靶點和途徑都比較明確單一，結構清楚、療效確切且特異性較強，有成熟和公認的評價體系，但對藥物不良反應和耐藥性等問題一直沒有很好的解決辦法，而中藥優勢和特點的集中體現之一就是復方藥物通過“配伍”實現了增效、減毒的協調統一，近年來很多西方科學家和國際制藥公司開始學習中藥復方的研發模式[21]。另一方面，目前中藥復方的研發也在積極探索新的模式。目前認為中藥復方配伍的意義在于通過由特定活性物質群介導的多靶點、多途徑整合作用發揮“方證對應”的終末效應，同時將中藥復方配伍篩選為有效組分配伍，利用有效組分配伍闡明中藥整合作用已成為近年來的普遍研究模式之一[22]。
未來自主創新的復方藥物研發將會越來越受重視，其在藥物品種中所占比例也會越來越大。我國應用于臨床的心血管中藥復方眾多，市場效益也較好，未來也應該按照國際上Polypill藥物的研究規范，一是加快高質量臨床研究的步伐，拿出較強的臨床證據；二是對其配伍優勢及特點給出科學化的闡釋，“知其然知其所以然”；三是加強多學科交叉，在病證結合、中西醫結合的基礎上協同創新中藥復方研發模式，研究老藥、開發新藥或開發老藥新用[23]；四是重視專利保護和創新[24]，不但要思維在前，也要動手在先，為提高我國心血管復方藥物研發水平，降低心腦血管疾病的發生率與死亡率做出貢獻。
