引用本文： 陳懇, 王琪, 陳耀龍, 翟所迪. 《中國萬古霉素治療藥物監測指南》推薦意見的外審調查. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(6): 719-722. doi: 10.7507/1672-2531.20150119 復制
加拿大醫學會2014年發布的《指南2.0：為成功制定指南而系統研發的全面清單》中提出：臨床指南文稿正式發布前，需由臨床指南制定小組之外的利益相關方對指南及其推薦意見進行評審（可由同一組織中未直接參與指南制定的人員進行，也可由完全獨立且未參與指南制定的人員進行），以評估指南定稿中推薦意見的準確性、可行性、明晰性、組織結構和適用性，并確保納入指南小組之前未涵蓋的更廣泛和重要的觀點[1]。然而，該項工作在中國指南制定中尚不完善。在1993～2013年發表在中國大陸期刊的380部臨床實踐指南中，僅有3部報告了指南在發表前經過外部評審，其中1部詳細報告了外審過程和結果，以及對外審的處理，1部僅提及外審方式、人員和結果，還有1部僅在致謝中報告了外審人員[2-4]。
2013年12月，由北京大學第三醫院藥劑科發起，中國藥理學會治療藥物監測專業委員會批準制定的《中國萬古霉素治療藥物監測指南（下稱指南）》正式啟動[5]。該指南已在國際指南注冊平臺進行注冊，注冊號：GR2014050018[6]。這是我國首部基于GRADE系統的治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）指南，其方法嚴格按照WHO指南制定的原則和要求。指南專家組于2014年12月21日正式舉行了推薦意見共識會，與會專家達成共識并批準了20條推薦意見，最終合并成14條推薦意見。為進一步征求一線臨床醫師、臨床藥師和護師的意見，了解推薦意見表述的明晰性和在臨床實踐中的可行性，指南秘書組針對14條推薦意見開展了外審工作，并根據外審結果，在指南專家組的授權下，對推薦意見進行修訂和完善，形成指南最終的推薦意見。本指南的制定過程已總結發表[7]。在此，我們特意總結了指南的外審工作，旨在為我國臨床實踐指南的制定提供借鑒。
1 對象與方法
1.1 調查對象
本研究的調查對象為北京大學第三醫院、中國醫科大學附屬盛京醫院、蘇州大學第一醫院、復旦大學附屬華山醫院的一線醫務工作者。擬在每家醫院采用方便抽樣的方法選取10名滿足以下條件的醫務人員參加外審工作：未以任何形式參與本指南制定；有豐富的萬古霉素使用臨床經驗；職稱為中級或中級以上。其中臨床醫師不得少于5名，臨床藥師不得少于3名，護師不得少于1名。
1.2 調查方法
采用封閉式和開放式相結合的自填問卷調查。問卷包括基本信息和推薦意見2部分，前者包括被調查者的職稱、職務、專業及聯系方式，后者針對指南的14條推薦意見，包括以下4個方面：① 對推薦意見的贊同度（設計“贊同、不贊同、不知道”3個選項）；② 對推薦意見表述清晰的評價（設計“清楚、不清楚、不知道”3個選項）；③ 對推薦意見臨床可行性的評價（設計“可行、不可行、不知道”3個選項）；④ 對推薦意見或指南總體的主觀建議（調查問卷詳見附件）。通過Excel 2013軟件進行數據統計，并整理被調查者的所有主觀建議。問卷調查結束后（間隔時間3個月）請其中3名被調查者重復填寫問卷，以評估問卷客觀題部分的重測信度。
1.3 修訂推薦意見
由指南主席和指南秘書組成員根據外審結果，對指南推薦意見進行擬修訂，并發給指南專家組成員進行審定，最終對指南的推薦意見達成共識。推薦意見的修訂方式包括刪除推薦意見、更改推薦意見和強度、完善推薦意見文字表述等。原則上，對于贊同度和可行程度均＞50%的推薦意見，我們不采取刪除或更改主體內容等修訂方式。
2 結果
2.1 外審人員的基本情況
共有4家醫院的40名一線醫務工作者參與了本次外審工作，包括22名臨床醫師、14名臨床藥師和4名護師。其中，8人為高級職稱，6人為副高級職稱，其余26人為中級職稱。科室來源包括藥劑科、呼吸科、感染科等11個科室，臨床醫師的科室分布詳見表 1。問卷信度調查顯示該問卷的重測相關系數為1。
表1
參與外審工作臨床醫師的科室分布
2.2 對推薦意見的贊同度
對于指南的14條推薦意見（共18個贊同度選項），共收到有效反饋713條。其中，500條反饋選擇“贊成”，總體贊同度為70%，而有4條推薦意見的贊同度未超過50%。各條推薦意見的贊同度詳見圖 1。
圖1
指南推薦意見贊同度、表述清楚程度和可行程度
1. 建議對使用萬古霉素治療感染的患者進行治療藥物監測（2D，弱推薦，極低質量證據）；2a. 推薦對使用萬古霉素的重癥監護患者進行治療藥物監測（1D，強推薦，極低質量證據）；2b. 推薦對使用萬古霉素的肥胖患者進行治療藥物監測（1B，強推薦，中等質量證據）；2c. 推薦對使用萬古霉素的燒傷患者進行治療藥物監測（1B，強推薦，中等質量證據）；2d. 推薦對使用萬古霉素的合并使用其他影響腎功能藥物的患者進行治療藥物監測（1B，強推薦，中等質量證據）；2e. 推薦對使用萬古霉素的腎功能不全患者進行治療藥物監測（1D，強推薦，極低質量證據）；3. 建議谷濃度為萬古霉素治療藥物監測指標（2C，弱推薦，低質量證據）；4. 推薦藥時曲線下面積（AUC）/最低抑菌濃度（MIC）為萬古霉素治療藥物監測指標（1B，強推薦，中等質量證據）；5. 對于一般成人患者，推薦10～15 mg/L為目標血藥谷濃度（1D，強推薦，極低質量證據）；6. 對于重癥成人患者，建議10～20 mg/L為目標血藥谷濃度（2D，弱推薦，極低質量證據）；7. 對于腎功能不全成人患者，推薦5～15 mg/L為目標血藥谷濃度（1D，強推薦，極低質量證據）；8. 對于兒童患者，建議5～15 mg/L為目標血藥谷濃度（2D，弱推薦，極低質量證據）；9. 對于腎功能正常成人患者，建議開始給藥后＞48小時首次監測血藥濃度（2D，弱推薦，極低質量證據）；10. 對于腎功能不全的成人患者，推薦開始給藥后＞72小時首次監測血藥濃度，并根據腎臟功能調整首次監測時機（1B，強推薦，中等質量證據）；11. 建議采用實際人群群體藥物代謝動力學（PPK）方法而非傳統方法確定初始給藥方案（2D，弱推薦，極低質量證據）；12. 建議根據血藥濃度測定（TDM）結果，采用貝葉斯法調整給藥方案（2D，弱推薦，極低質量證據）；13. 對于腎功能不全的成人患者，建議采用持續輸注而非間斷輸注方式給藥（2D，弱推薦，極低質量證據）；14. 對于重癥成人患者，建議首劑采取負荷劑量給藥（2D，弱推薦，極低質量證據
2.3 推薦意見的表述清楚程度
對于指南的14條推薦意見（共14個表述清楚程度選項），共收到有效反饋552條。其中，483條反饋選擇“清楚”，總體表述清楚程度為88%。所有推薦意見表述清楚程度均大于50%。各條推薦意見的表述清楚程度詳見圖 1。
2.4 推薦意見的可行程度
對于指南的14條推薦意見（共18個可行程度選項），共收到有效反饋712條。其中，497條反饋選擇“可行”，總體可行程度為70%，而有5條推薦意見可行程度未超過50%。各條推薦意見可行程度詳見圖 1。
2.5 主觀建議
共收到165條主觀建議，填寫率為28%。其中，54%（89條）來自臨床藥師，44% （73條）來自臨床醫師，2%（3條）來自護師。這些主觀建議主要可歸納為以下幾類：① 對推薦意見內容的補充或刪減，如“老年或兒童患者或水腫患者容易遺漏，建議在說明文字中加以補充”；② 對推薦意見支持證據的建議，如“目前缺乏臨床關于……的證據”；③ 對推薦意見強度的建議，如“證據質量等級過低，推薦強度太小”；④ 對推薦意見臨床可行性的建議，如“在臨床實踐中，測AUC/MIC比較困難”；⑤ 對推薦意見表述的建議，如“建議將……修改為‘穩態谷濃度’”。
2.6 推薦意見的修訂情況
指南主席、秘書組及專家組重新修訂了8條（57%）推薦意見。其中，由于贊同度低、可行程度差、指導意義低等，刪除4條推薦意見；由于指導意義不明確，將2條推薦意見合并為1條新的推薦意見；修改了1條推薦意見的表述方式和推薦強度；更改了1條推薦意見的適用范圍。指南專家組批準通過了上述推薦意見的修訂。最終指南包含了9條推薦意見。
3 討論
本次指南推薦意見的外審工作旨在納入更多利益相關者，確保推薦意見的科學性、明晰性和臨床可行性。基于此，我們總結了幾點關于此次指南外審的優勢和不足，供指南制定者借鑒：① 外審機構和人員遴選合理，專業相關性較好。我們選取的4家醫院的年萬古霉素TDM例數均大于100例，此外，40名一線醫務工作者分布于11個科室，包括臨床醫師、臨床藥師和護師，均有一定的萬古霉素TDM臨床經驗，保證了反饋意見的科學性。然而，被調查的醫院主要集中在東部地區，未充分考慮地域分布，且調查對象的遴選未采用隨機抽樣方法，不能排除存在調查對象的選擇性偏倚。因此，除考慮專業相關性外，還需考慮外審人員地域、年齡、性別的多樣性。② 外審結果科學，主觀建議多樣：被調查者從推薦意見的表述、內容（包括目標人群、支持證據和推薦強度）、可行性等多個角度對推薦意見進行了評價，并結合臨床實踐經驗，提出了許多有價值的建議。總的來說，外審人員對推薦意見的總體贊同度較高，認為絕大多數推薦意見表述清晰，具有較高的臨床可行性。但對一些贊同度較低或可行程度不佳的推薦意見，需經過指南專家組的再次修改和完善。這也提示在形成推薦意見時，指南制定人員應更多地站在指南使用者的角度考慮，保證推薦意見的適用性和可行性。③ 指南專家組需基于外審結果進一步完善推薦意見。指南秘書組對外審結果進行了整理和歸納，從涵蓋內容、推薦強度、表述清晰性等方面對推薦意見逐一做了修改，由指南專家組達成共識，保證了納入更多觀點。
當前一些國際指南制定機構，如世界衛生組織（WHO）、英國國家衛生與保健優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、蘇格蘭學院間指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN），均在各自發布的指南制定手冊中對指南的外審提出明確要求，其共同點為：① 在指南正式發布前進行外審；② 外審人員未直接（或間接）參與指南制定；③ 外審人員或機構的選擇需合理，如具有一定資質或需納入患者代表；④ 指南制定小組需考慮外審結果，如作為決策考慮的一項或對所有建議需逐條回復[8-10]。
本次外審工作由一線醫務工作者從指南終端用戶的角度，充分評審了推薦意見，完善了指南專家組共識的推薦意見，促進了指南的定稿。這在循證指南制定領域是一次有意義的探索與嘗試，希望能為我國臨床實踐指南外審工作的開展提供借鑒。
加拿大醫學會2014年發布的《指南2.0：為成功制定指南而系統研發的全面清單》中提出：臨床指南文稿正式發布前，需由臨床指南制定小組之外的利益相關方對指南及其推薦意見進行評審（可由同一組織中未直接參與指南制定的人員進行，也可由完全獨立且未參與指南制定的人員進行），以評估指南定稿中推薦意見的準確性、可行性、明晰性、組織結構和適用性，并確保納入指南小組之前未涵蓋的更廣泛和重要的觀點[1]。然而，該項工作在中國指南制定中尚不完善。在1993～2013年發表在中國大陸期刊的380部臨床實踐指南中，僅有3部報告了指南在發表前經過外部評審，其中1部詳細報告了外審過程和結果，以及對外審的處理，1部僅提及外審方式、人員和結果，還有1部僅在致謝中報告了外審人員[2-4]。
2013年12月，由北京大學第三醫院藥劑科發起，中國藥理學會治療藥物監測專業委員會批準制定的《中國萬古霉素治療藥物監測指南（下稱指南）》正式啟動[5]。該指南已在國際指南注冊平臺進行注冊，注冊號：GR2014050018[6]。這是我國首部基于GRADE系統的治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）指南，其方法嚴格按照WHO指南制定的原則和要求。指南專家組于2014年12月21日正式舉行了推薦意見共識會，與會專家達成共識并批準了20條推薦意見，最終合并成14條推薦意見。為進一步征求一線臨床醫師、臨床藥師和護師的意見，了解推薦意見表述的明晰性和在臨床實踐中的可行性，指南秘書組針對14條推薦意見開展了外審工作，并根據外審結果，在指南專家組的授權下，對推薦意見進行修訂和完善，形成指南最終的推薦意見。本指南的制定過程已總結發表[7]。在此，我們特意總結了指南的外審工作，旨在為我國臨床實踐指南的制定提供借鑒。
1 對象與方法
1.1 調查對象
本研究的調查對象為北京大學第三醫院、中國醫科大學附屬盛京醫院、蘇州大學第一醫院、復旦大學附屬華山醫院的一線醫務工作者。擬在每家醫院采用方便抽樣的方法選取10名滿足以下條件的醫務人員參加外審工作：未以任何形式參與本指南制定；有豐富的萬古霉素使用臨床經驗；職稱為中級或中級以上。其中臨床醫師不得少于5名，臨床藥師不得少于3名，護師不得少于1名。
1.2 調查方法
采用封閉式和開放式相結合的自填問卷調查。問卷包括基本信息和推薦意見2部分，前者包括被調查者的職稱、職務、專業及聯系方式，后者針對指南的14條推薦意見，包括以下4個方面：① 對推薦意見的贊同度（設計“贊同、不贊同、不知道”3個選項）；② 對推薦意見表述清晰的評價（設計“清楚、不清楚、不知道”3個選項）；③ 對推薦意見臨床可行性的評價（設計“可行、不可行、不知道”3個選項）；④ 對推薦意見或指南總體的主觀建議（調查問卷詳見附件）。通過Excel 2013軟件進行數據統計，并整理被調查者的所有主觀建議。問卷調查結束后（間隔時間3個月）請其中3名被調查者重復填寫問卷，以評估問卷客觀題部分的重測信度。
1.3 修訂推薦意見
由指南主席和指南秘書組成員根據外審結果，對指南推薦意見進行擬修訂，并發給指南專家組成員進行審定，最終對指南的推薦意見達成共識。推薦意見的修訂方式包括刪除推薦意見、更改推薦意見和強度、完善推薦意見文字表述等。原則上，對于贊同度和可行程度均＞50%的推薦意見，我們不采取刪除或更改主體內容等修訂方式。
2 結果
2.1 外審人員的基本情況
共有4家醫院的40名一線醫務工作者參與了本次外審工作，包括22名臨床醫師、14名臨床藥師和4名護師。其中，8人為高級職稱，6人為副高級職稱，其余26人為中級職稱。科室來源包括藥劑科、呼吸科、感染科等11個科室，臨床醫師的科室分布詳見表 1。問卷信度調查顯示該問卷的重測相關系數為1。
表1
參與外審工作臨床醫師的科室分布
2.2 對推薦意見的贊同度
對于指南的14條推薦意見（共18個贊同度選項），共收到有效反饋713條。其中，500條反饋選擇“贊成”，總體贊同度為70%，而有4條推薦意見的贊同度未超過50%。各條推薦意見的贊同度詳見圖 1。
圖1
指南推薦意見贊同度、表述清楚程度和可行程度
1. 建議對使用萬古霉素治療感染的患者進行治療藥物監測（2D，弱推薦，極低質量證據）；2a. 推薦對使用萬古霉素的重癥監護患者進行治療藥物監測（1D，強推薦，極低質量證據）；2b. 推薦對使用萬古霉素的肥胖患者進行治療藥物監測（1B，強推薦，中等質量證據）；2c. 推薦對使用萬古霉素的燒傷患者進行治療藥物監測（1B，強推薦，中等質量證據）；2d. 推薦對使用萬古霉素的合并使用其他影響腎功能藥物的患者進行治療藥物監測（1B，強推薦，中等質量證據）；2e. 推薦對使用萬古霉素的腎功能不全患者進行治療藥物監測（1D，強推薦，極低質量證據）；3. 建議谷濃度為萬古霉素治療藥物監測指標（2C，弱推薦，低質量證據）；4. 推薦藥時曲線下面積（AUC）/最低抑菌濃度（MIC）為萬古霉素治療藥物監測指標（1B，強推薦，中等質量證據）；5. 對于一般成人患者，推薦10～15 mg/L為目標血藥谷濃度（1D，強推薦，極低質量證據）；6. 對于重癥成人患者，建議10～20 mg/L為目標血藥谷濃度（2D，弱推薦，極低質量證據）；7. 對于腎功能不全成人患者，推薦5～15 mg/L為目標血藥谷濃度（1D，強推薦，極低質量證據）；8. 對于兒童患者，建議5～15 mg/L為目標血藥谷濃度（2D，弱推薦，極低質量證據）；9. 對于腎功能正常成人患者，建議開始給藥后＞48小時首次監測血藥濃度（2D，弱推薦，極低質量證據）；10. 對于腎功能不全的成人患者，推薦開始給藥后＞72小時首次監測血藥濃度，并根據腎臟功能調整首次監測時機（1B，強推薦，中等質量證據）；11. 建議采用實際人群群體藥物代謝動力學（PPK）方法而非傳統方法確定初始給藥方案（2D，弱推薦，極低質量證據）；12. 建議根據血藥濃度測定（TDM）結果，采用貝葉斯法調整給藥方案（2D，弱推薦，極低質量證據）；13. 對于腎功能不全的成人患者，建議采用持續輸注而非間斷輸注方式給藥（2D，弱推薦，極低質量證據）；14. 對于重癥成人患者，建議首劑采取負荷劑量給藥（2D，弱推薦，極低質量證據
2.3 推薦意見的表述清楚程度
對于指南的14條推薦意見（共14個表述清楚程度選項），共收到有效反饋552條。其中，483條反饋選擇“清楚”，總體表述清楚程度為88%。所有推薦意見表述清楚程度均大于50%。各條推薦意見的表述清楚程度詳見圖 1。
2.4 推薦意見的可行程度
對于指南的14條推薦意見（共18個可行程度選項），共收到有效反饋712條。其中，497條反饋選擇“可行”，總體可行程度為70%，而有5條推薦意見可行程度未超過50%。各條推薦意見可行程度詳見圖 1。
2.5 主觀建議
共收到165條主觀建議，填寫率為28%。其中，54%（89條）來自臨床藥師，44% （73條）來自臨床醫師，2%（3條）來自護師。這些主觀建議主要可歸納為以下幾類：① 對推薦意見內容的補充或刪減，如“老年或兒童患者或水腫患者容易遺漏，建議在說明文字中加以補充”；② 對推薦意見支持證據的建議，如“目前缺乏臨床關于……的證據”；③ 對推薦意見強度的建議，如“證據質量等級過低，推薦強度太小”；④ 對推薦意見臨床可行性的建議，如“在臨床實踐中，測AUC/MIC比較困難”；⑤ 對推薦意見表述的建議，如“建議將……修改為‘穩態谷濃度’”。
2.6 推薦意見的修訂情況
指南主席、秘書組及專家組重新修訂了8條（57%）推薦意見。其中，由于贊同度低、可行程度差、指導意義低等，刪除4條推薦意見；由于指導意義不明確，將2條推薦意見合并為1條新的推薦意見；修改了1條推薦意見的表述方式和推薦強度；更改了1條推薦意見的適用范圍。指南專家組批準通過了上述推薦意見的修訂。最終指南包含了9條推薦意見。
3 討論
本次指南推薦意見的外審工作旨在納入更多利益相關者，確保推薦意見的科學性、明晰性和臨床可行性。基于此，我們總結了幾點關于此次指南外審的優勢和不足，供指南制定者借鑒：① 外審機構和人員遴選合理，專業相關性較好。我們選取的4家醫院的年萬古霉素TDM例數均大于100例，此外，40名一線醫務工作者分布于11個科室，包括臨床醫師、臨床藥師和護師，均有一定的萬古霉素TDM臨床經驗，保證了反饋意見的科學性。然而，被調查的醫院主要集中在東部地區，未充分考慮地域分布，且調查對象的遴選未采用隨機抽樣方法，不能排除存在調查對象的選擇性偏倚。因此，除考慮專業相關性外，還需考慮外審人員地域、年齡、性別的多樣性。② 外審結果科學，主觀建議多樣：被調查者從推薦意見的表述、內容（包括目標人群、支持證據和推薦強度）、可行性等多個角度對推薦意見進行了評價，并結合臨床實踐經驗，提出了許多有價值的建議。總的來說，外審人員對推薦意見的總體贊同度較高，認為絕大多數推薦意見表述清晰，具有較高的臨床可行性。但對一些贊同度較低或可行程度不佳的推薦意見，需經過指南專家組的再次修改和完善。這也提示在形成推薦意見時，指南制定人員應更多地站在指南使用者的角度考慮，保證推薦意見的適用性和可行性。③ 指南專家組需基于外審結果進一步完善推薦意見。指南秘書組對外審結果進行了整理和歸納，從涵蓋內容、推薦強度、表述清晰性等方面對推薦意見逐一做了修改，由指南專家組達成共識，保證了納入更多觀點。
當前一些國際指南制定機構，如世界衛生組織（WHO）、英國國家衛生與保健優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、蘇格蘭學院間指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN），均在各自發布的指南制定手冊中對指南的外審提出明確要求，其共同點為：① 在指南正式發布前進行外審；② 外審人員未直接（或間接）參與指南制定；③ 外審人員或機構的選擇需合理，如具有一定資質或需納入患者代表；④ 指南制定小組需考慮外審結果，如作為決策考慮的一項或對所有建議需逐條回復[8-10]。
本次外審工作由一線醫務工作者從指南終端用戶的角度，充分評審了推薦意見，完善了指南專家組共識的推薦意見，促進了指南的定稿。這在循證指南制定領域是一次有意義的探索與嘗試，希望能為我國臨床實踐指南外審工作的開展提供借鑒。
