引用本文： 姚歡, 覃洪貴, 王瑞新, 王學習, 拜爭剛. 逍遙散治療慢性疲勞綜合征研究的方法學及報告質量評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(4): 471-478. doi: 10.7507/1672-2531.20150078 復制
慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）由美國疾病控制和預防中心（CDC）于1988年正式命名，是一種原因不明的精神及軀體的虛弱狀態，持續時間≥ 6個月，以疲勞、低熱（或自覺發熱）、咽喉痛、肌痛、關節痛、頭痛、注意力不易集中、記憶力差、睡眠障礙和抑郁等非特異性表現為主的綜合征，臨床檢查多無明顯器質性改變 [1]。
隨著人們生活節奏的加快，CFS患者越來越多。有報道將CFS稱為現代文明病 [2]。該病年患病率在美國為1.78%～6.32%，我國香港為6.3% [3]。37%的CFS患者不能從事工作 [4]。由于CFS較高的發病率、較差的預后及其帶來的直接與間接醫療支出，CFS已成為當代醫學界關注的難題之一 [1]。
目前，西醫對CFS的病因病機尚無確切定論，對CFS的治療僅限于對癥及支持治療，臨床療效較差 [1]。近年來中醫藥治療CFS的大量研究引起了臨床醫師、患者和研究者的關注。防治CFS的中醫手段包括藥物、針灸推拿、拔罐、刮痧、敷臍、心理調適等，臨床中常采用綜合療法，效果較好 [5, 6]。
中藥逍遙散治療 CFS尤其是肝郁脾虛型效果顯著，常作為CFS中醫療法中重要藥物之一，但逍遙散治療CFS的療效和研究報告規范尚缺乏全面評價 [7, 8]。本研究旨在通過國際標準的研究質量評價方法，評價逍遙散治療 CFS隨機對照試驗（RCT）和病例系列研究的方法學質量及報告質量，以判斷其療效證據強度，為臨床應用提供參考，推進中藥的現代化和國際化。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 用逍遙散組方制劑治療CFS的研究；② 研究類型為RCT或病例系列研究，發表狀態和語種不限。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 以逍遙散為次要治療成分的研究；③ 無法獲得全文的研究。
1.2 文獻來源
計算機檢索PubMed、CBM、CNKI、VIP和WanFang數據庫，檢索時間均從建庫截至2013年11月7日。中文檢索詞包括：慢性疲勞綜合征、逍遙散、逍遙丸、逍遙湯、逍遙顆粒、逍遙片、逍遙沖劑，英文檢索詞包括：chronic fatigue syndrome、CFS、Xiaoyao San、Xiaoyao Powder、jiawei-xiaoyao-san。
1.3 研究方法
1.3.1 文獻篩選和資料提取
兩位經過培訓的評價者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，通過協商解決或征求第三方意見以達成共識。
1.3.2 評價內容
① 參考Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具 [9]評價納入RCT的方法學質量；② 參考CONSORT聲明2010版 [10]評價納入RCT的報告質量；③ 參考9項中醫藥特色指標 [11]補充評價納入RCT的方法學和報告質量；④ 參考英國國立臨床優化研究所（Britain's national institute for clinical excellence，NICE）推薦的病例系列研究質量評價標準 [12]評價納入病例系列研究的方法學質量；⑤ 參考STROBE聲明第四版 [13]評價納入病例系列研究的報告質量。
1.3.3 統計分析方法
以百分率表示文獻構成比，進行描述性分析。計量資料描述采用均數±標準差（X±SD）。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻117篇，最終納入27篇文獻，包括11個RCT和16個病例系列研究，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入RCT的方法學質量評價
Cochrane偏倚風險評估工具的評價結果顯示：54.5%的RCT采用了較為合理的隨機分配方法，僅9.1%的RCT采用了分配隱藏和盲法；72.7%的RCT使用了意向治療（ITT）分析卻不清楚是否存在失訪；研究均無選擇性報告，不清楚是否存在其他偏倚。
中醫藥特色指標補充評價結果提示：54.5%的RCT未進行中醫證候診斷，研究中采用的中醫證候療效標準不統一；干預措施的質控措施質量參差不齊；沒有RCT嚴格符合多中心研究。具體結果見表 1。
表1
納入RCT的方法學質量評價（n=11）
2.3 納入RCT的報告質量評價
CONSORT 2010標準25項條目評價結果顯示：文獻均不能從文題識別是隨機臨床試驗；樣本含量計算、隨機化實施細節、流程圖的使用、結果分析類型、試驗注冊及方案等的報告率均為0；納入標準、排除標準、隨機序列產生方法、分配隱藏、盲法、依從性、隨訪、不良反應、局限性分別有5篇（45.5%）、6篇（54.5%）、6篇（54.5%）、1篇（9.1%）、1篇（9.1%）、2篇（18.2%）、2篇（18.2%）、2篇（18.2%）、3篇（27.3%）進行了報告。具體見表 2。
表2
納入RCT的報告質量評價（n=11）
中醫藥特色指標補充評價結果顯示：多中心、倫理審批、知情同意的報告率分別為0、9.1%、36.4%。具體見表 3。
表3
參考9項中醫藥特色指標補充評價納入RCT的質量（n=11）
2.4 納入病例系列研究的方法學質量評價
NICE推薦的病例系列研究質量評價標準的評價結果顯示：納入的病例系列研究中僅6.25%符合多中心研究；81.25%納入排除標準不明確；納入研究均未做到連續招募患者和使收集的數據達到預期目標，也均未做到分層分析結局；納入研究均明確了測量結局、研究假說、目的以及研究的主要發現。具體見表 4。
表4
納入病例系列研究的方法學質量評價（n=16）
2.5 納入病例系列研究的報告質量評價
STROBE聲明第四版評價結果顯示：納入的病例系列研究均未在題目中明確注明是病例系列研究；研究設計、樣本大小、受試者流程、偏倚、局限性、可推廣性的報告率均為0；研究現場、時間范圍、隨訪、納入標準、排除標準的報告率分別為68.8%、37.5%、6.3%、18.8%和25%；研究目標、診斷標準、統計學方法、描述性資料、結局資料、主要結果及解釋的報告率均為100%。具體見表 5。
表5
納入病例系列研究的報告質量評價（n=16）
3 討論
3.1 納入RCT的方法學質量
3.1.1 隨機方法
隨機方法實施的質量是決定RCT質量的核心部分。RCT質量評價結果表明當前逍遙散治療CFS RCT的隨機方法質量總體偏低。有54.5%的RCT采用了較為合理的隨機分配方法，但均未詳述隨機方法實施的細節，無法準確判斷研究中偏倚的大小；其余45.5%的RCT甚至未報告所采用的隨機方法類型。
納入的RCT中僅1篇運用了分配隱藏。沒有執行分配隱藏會使隨機的作用大打折扣。有研究表明，分配序列隱藏不充分或不清楚的試驗與報告分配隱藏充分的試驗相比，前者會夸大療效30%～40% [14]。納入的RCT中唯一一篇采用盲法的RCT設盲對象是受試者，卻未描述盲法實施的細節。盲法是防止偏倚的重要保護措施，尤其是在評價主觀性結局指標時 [15]。由于中藥藥物的特殊性，使得盲法的實施比較困難。但不論盲法是否可行，作者都可以而且應該說明設盲的對象（即受試者、醫護提供者、數據收集者和結局評判者）[16]。
3.1.2 失訪/ITT分析
ITT分析可避免因受試者由于非隨機地丟失所造成的偏倚，故總體來說較受青睞 [17-19]。但未依從分配的治療可能意味著ITT將低估治療措施的可能益處，此時可以考慮附加分析，如符合方案分析 [20, 21]。有研究表明，未報告排除受試者的試驗在其他方法學質量方面比報告有受試者被排除的試驗差 [22]，這強烈提示有部分研究者排除了部分受試者但卻未報告 [16]。72.7%的RCT使用了ITT分析，但未說明研究中是否存在失訪，無從判斷受試者依從性高低及研究結果分析方案的合理度，使研究質量降低。有18.2%的RCT因實施中存在失訪故未采用ITT分析而采用了符合方案分析，該處理合理。
3.1.3 中醫藥特色補充指標
辨證論治和整體觀是中國傳統醫學的重要特征，病證結合是中西醫結合臨床研究的特色。中醫藥臨床療效評價與西藥療效評價的根本區別在于中醫證候診斷及其評價 [23]。納入的RCT 中有54.5%未采用中醫證候診斷，研究中采用的療效標準也不統一，分別有2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》、1993年《國外醫學·中醫中藥分冊》制定的療效評定標準以及國家中醫藥管理局1994年發布的《中醫病證診斷療效標準》等，未采用中醫證候診斷以及療效標準的不一致將嚴重降低中醫藥研究的證據強度，影響研究質量。
有些研究設置的療效指標值得借鑒，如朱憶敏 [24]的研究，不僅采用了中醫癥候療效指標，而且還結合了疲勞嚴重度評分量表（fatigue severity scale，FSS）、直觀類比標度量表（visual analogue scale，VAS）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）等進行療效評價，且對量表的來源和特征進行了解釋，從而可以更準確地判定逍遙散的療效。
納入RCT的干預措施的質控措施質量參差不齊。6個研究 [8, 24-28]采用了逍遙散湯劑并說明了湯劑成分、加減用藥、服藥時間及有無其他治療。2個研究 [29, 30]使用了逍遙丸并報告了制藥廠家、批準文號、服藥時間以及后效評價。2個研究 [31, 32]中以逍遙散為對照組，相關質控措施報告不詳。中藥研究欲被國際認可，首先要有標準化的中藥質量控制標準。
納入的RCT均設有陽性對照組，但陽性對照藥物的療效證據強度也不高。
值得注意的是，孔筠 [31]的研究設有模擬劑且通過了倫理審批，基于CFS當前并無明確有效療法的現狀，設置模擬劑組的RCT更有說服力。
此外，沒有一項研究嚴格符合多中心研究，也使研究質量降低。
3.2 納入RCT的報告質量
3.2.1 文題、摘要和引言
納入研究的文題均未提及“隨機”，不能直接從研究題目判斷出研究類型，有8篇文獻 [25-31, 33]（72.7%）在背景部分未結合逍遙散的治療原理解釋試驗理由，不利于讀者迅速理解研究背景。
3.2.2 方法
研究均未報告確定樣本量的方法，出于科學和倫理的原因，必須仔細計算臨床試驗的樣本量，并在臨床意義與統計學要求之間取得平衡，并詳細描述是否允許對研究期間損耗或不依從的病例進行補充 [16]。
受試者合格標準和資料收集的場所和地點關乎研究的可推廣性。納入文獻中有5篇 [25-27, 29, 33]（45.5%）僅報告了診斷標準而未報告納入標準，診斷標準僅是納入標準之一，并不能反映全部的納入標準，文獻應分別明確地報告診斷標準、納入標準及排除標準。8篇文獻 [8, 24, 25, 27, 29, 30, 32, 33]（72.7%）報道了資料收集的場所和地點，但僅提及相關場所和地點的名稱，如梅丞明 [8]的研究中提到“臺北市天下中醫診所及中國氣功穴道保健協會”，并未詳細描述。作者應提供足夠的信息，包括研究場所的類型及周圍環境（例如社區、診所、醫院門診部、病房等）、試驗是否為“多中心臨床試驗”以及參與的醫護提供者等，以方便讀者判斷試驗的結果是否適用于他們自己所處的環境 [16]。
3.2.3 結果
納入文獻在報告基線資料時多采用文字敘述且基線資料報告不完整，建議參考朱憶敏 [24]和張寧 [32]的研究，用表格的形式報告基線資料，更便于讀者評估組間的相似性。受試者流程報告情況很差，11個RCT均未使用流程圖，很少有文獻報告受試者脫落、失訪以及隨訪情況，無法判斷受試者依從性。建議今后的研究采用流程圖的形式清晰簡明地報告試驗流程。
值得提出的是，納入文獻報告結局資料時多缺乏原始數據，只報告各組痊愈、顯效、有效和無效的人數，未報告CFS癥狀積分評分結果，這降低了研究結果的可信度。
不良反應報告情況也亟待提高，僅2個RCT [30, 33]（18.2%）中有提及且均未發現受試者出現不良反應。近年來中藥的毒副作用越來越受到關注，國際上已經提出必須明晰報告中藥的毒副作用，并建議在中醫藥隨機對照試驗中報告副作用時包括以下方面：研究藥物毒副作用的背景資料，針對副作用的特異性結局評估指標，毒副作用的詳細內容及其詮釋 [23]。
3.2.4 討論
僅3篇文獻 [8, 24, 32]（27.3%）討論了研究局限性和可推廣性，作者應總結研究局限性，結合納入試驗中的受試者特征、試驗環境、所觀察的治療方案以及所評價的結局指標等情況討論研究的可推廣性。文獻在解釋研究結果時引用其他相關證據不夠充足，建議結合相關臨床試驗的系統綜述進行討論，可使讀者更好地了解當前的試驗結果與其他RCT結果的關系。
3.2.5 其他信息
納入RCT均未注冊和報告詳細試驗方案，僅1個研究 [31]報告了資助情況，報告質量有待提高。
3.2.6 中醫藥特色補充指標
倫理審批和受試者知情同意的報告情況也均很差，醫學倫理道德的基本原則已經確立 [34]，倫理委員會審查以及知情同意對于保護受試者的權益都非常重要。
3.3 納入病例系列研究的方法學質量
病例系列作為循證醫學證據之一，經過方法學的不斷改進，已經日臻成熟。在我國，病例系列是中醫藥專家臨證驗案與經驗的主要報告方法，大部分無對照的中醫藥臨床研究也屬于病例系列。同其他臨床研究一樣，病例系列研究的設計、實施、解釋都是評價其質量的關鍵環節[12]。NICE病例系列質量評價結果提示，當前逍遙散治療 CFS的病例系列研究的方法學質量總體較低，有很多方面需要改進。
在研究設計時應充分考慮到干預措施細節，如中藥需明確藥物的組成、來源、制劑的質量、劑型、給藥途徑、劑量和療程等。納入研究均未計算樣本量，建議參考橫斷面調查的樣本量計算方法 [12]。盡量進行多中心研究，如趙建明的研究，可減小選擇偏倚，提高研究可信度。
研究開展中須嚴格按照納入排除標準連續招募患者，不能僅選擇那些療效好的病例，避免人為夸大療效；可以適當調整收集病例的期間以使樣本量達到原預算值；須準確評價患者對治療的依從性，對患者進行隨訪。
中醫藥病例系列還應明確辨證分型依據和加減原則，突出中醫藥的特征。中醫藥治療疾病的潛力可能在于能夠改善患者的生活質量，所以在測量結局指標時，最好還要注意觀察患者的生活質量 [12]。
較好的是，大多數研究結合典型病例進行了分析，使結論更加有說服力。研究多符合隨癥加減，體現了中醫藥的特點。當前CFS病因病機不明，趙建明 [35]和時學英 [36]的研究不僅針對逍遙散進行了臨床療效研究，還設有健康對照組，測量了治療前后機體淋巴細胞、NK細胞、免疫球蛋白水平變化等指標，對CFS的病機進行了探索，增強了研究的證據強度。該研究方法值得提倡。
3.4 納入病例系列研究的報告質量
3.4.1 標題、摘要與前言
納入文獻均未在標題或摘要中明確研究類型為病例系列研究，而多采用“臨床觀察”或“療效觀察”一詞；文獻對背景和原理的解釋多不夠充分，有3篇文獻 [37-39]甚至沒有敘述研究背景；7篇文獻 [37-43]（43.8%）無結構式摘要；半數研究說明研究目標時不明確，這些都不利于讀者快速檢索到此類文獻和迅速獲知研究概況。
3.4.2 方法
納入文獻對研究現場和研究對象的信息報告不夠充分，只有6篇文獻 [40, 43-47]（37.5%）報告了受試者招募時間，僅1篇文獻 [48]報告了隨訪情況，僅3篇文獻 [35, 36, 46]（18.8%）完整報告了診斷標準、納入標準和排除標準。作者應詳細規范地報告研究現場和研究對象以增強研究的可推廣性。
在統計學方法方面，大多數文獻只報告了總有效率，缺乏說服力更強的處理方法。文獻均未報告研究偏倚。建議作者討論偏倚的方向和大小，如果使用適當的方法來減少偏倚，作者應提供更多處理偏倚的細節，描述質量控制計劃保證變量變異最小 [49]。
3.4.3 結果
文獻描述結果時多缺乏原始數據，對受試者的基線資料報告不詳，未采用流程圖報告受試者流程，數據處理方法過于簡單，建議作者報告臨床癥候積分等原始數據，詳述年齡、病程等基線資料，使用流程圖報告研究的各個階段研究對象的數量，并解釋各個階段研究對象未能參與的原因。
3.4.4 討論
文獻均概括了重要結果并對研究進行了解釋，但與納入RCT的情況相似，多未報告不良反應，均未分析局限性，報告質量有待提高。
3.5 本研究的局限性
① 檢出的相關中醫藥研究均為中文，均源自中國大陸地區，具有明顯的地域偏倚。② 目前病例系列研究的評價體系尚不完善，沒有非常明確、公認的病例系列的評價標準 [12]。故本研究采用STROBE聲明第四版 [13]來評價其報告質量，其中有些條目并不十分適用于病例系列研究。③ 部分檢出文獻中有關信息不明確時，筆者未能聯系到研究者進行求證。
綜上所述，逍遙散治療 CFS的研究的報告質量較差，研究存在不同程度的方法學問題，建議今后在設計和報告隨機對照試驗和病例系列研究時分別參考CONSORT聲明和STROBE聲明，以提高研究質量，增強逍遙散對 CFS的療效證據力，推進中藥的現代化和國際化。此外，病例系列研究在我國中醫藥研究中數量龐大，是國內大量臨床工作者實踐經驗的結晶，但目前其評價體系尚不完善 [12]，為了更大化地挖掘出其科研價值，我們迫切需要一個比STROBE聲明更符合國內的中醫藥病例系列研究現狀的規范化操作評價體系。
慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）由美國疾病控制和預防中心（CDC）于1988年正式命名，是一種原因不明的精神及軀體的虛弱狀態，持續時間≥ 6個月，以疲勞、低熱（或自覺發熱）、咽喉痛、肌痛、關節痛、頭痛、注意力不易集中、記憶力差、睡眠障礙和抑郁等非特異性表現為主的綜合征，臨床檢查多無明顯器質性改變 [1]。
隨著人們生活節奏的加快，CFS患者越來越多。有報道將CFS稱為現代文明病 [2]。該病年患病率在美國為1.78%～6.32%，我國香港為6.3% [3]。37%的CFS患者不能從事工作 [4]。由于CFS較高的發病率、較差的預后及其帶來的直接與間接醫療支出，CFS已成為當代醫學界關注的難題之一 [1]。
目前，西醫對CFS的病因病機尚無確切定論，對CFS的治療僅限于對癥及支持治療，臨床療效較差 [1]。近年來中醫藥治療CFS的大量研究引起了臨床醫師、患者和研究者的關注。防治CFS的中醫手段包括藥物、針灸推拿、拔罐、刮痧、敷臍、心理調適等，臨床中常采用綜合療法，效果較好 [5, 6]。
中藥逍遙散治療 CFS尤其是肝郁脾虛型效果顯著，常作為CFS中醫療法中重要藥物之一，但逍遙散治療CFS的療效和研究報告規范尚缺乏全面評價 [7, 8]。本研究旨在通過國際標準的研究質量評價方法，評價逍遙散治療 CFS隨機對照試驗（RCT）和病例系列研究的方法學質量及報告質量，以判斷其療效證據強度，為臨床應用提供參考，推進中藥的現代化和國際化。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 用逍遙散組方制劑治療CFS的研究；② 研究類型為RCT或病例系列研究，發表狀態和語種不限。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 以逍遙散為次要治療成分的研究；③ 無法獲得全文的研究。
1.2 文獻來源
計算機檢索PubMed、CBM、CNKI、VIP和WanFang數據庫，檢索時間均從建庫截至2013年11月7日。中文檢索詞包括：慢性疲勞綜合征、逍遙散、逍遙丸、逍遙湯、逍遙顆粒、逍遙片、逍遙沖劑，英文檢索詞包括：chronic fatigue syndrome、CFS、Xiaoyao San、Xiaoyao Powder、jiawei-xiaoyao-san。
1.3 研究方法
1.3.1 文獻篩選和資料提取
兩位經過培訓的評價者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，通過協商解決或征求第三方意見以達成共識。
1.3.2 評價內容
① 參考Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具 [9]評價納入RCT的方法學質量；② 參考CONSORT聲明2010版 [10]評價納入RCT的報告質量；③ 參考9項中醫藥特色指標 [11]補充評價納入RCT的方法學和報告質量；④ 參考英國國立臨床優化研究所（Britain's national institute for clinical excellence，NICE）推薦的病例系列研究質量評價標準 [12]評價納入病例系列研究的方法學質量；⑤ 參考STROBE聲明第四版 [13]評價納入病例系列研究的報告質量。
1.3.3 統計分析方法
以百分率表示文獻構成比，進行描述性分析。計量資料描述采用均數±標準差（X±SD）。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻117篇，最終納入27篇文獻，包括11個RCT和16個病例系列研究，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入RCT的方法學質量評價
Cochrane偏倚風險評估工具的評價結果顯示：54.5%的RCT采用了較為合理的隨機分配方法，僅9.1%的RCT采用了分配隱藏和盲法；72.7%的RCT使用了意向治療（ITT）分析卻不清楚是否存在失訪；研究均無選擇性報告，不清楚是否存在其他偏倚。
中醫藥特色指標補充評價結果提示：54.5%的RCT未進行中醫證候診斷，研究中采用的中醫證候療效標準不統一；干預措施的質控措施質量參差不齊；沒有RCT嚴格符合多中心研究。具體結果見表 1。
表1
納入RCT的方法學質量評價（n=11）
2.3 納入RCT的報告質量評價
CONSORT 2010標準25項條目評價結果顯示：文獻均不能從文題識別是隨機臨床試驗；樣本含量計算、隨機化實施細節、流程圖的使用、結果分析類型、試驗注冊及方案等的報告率均為0；納入標準、排除標準、隨機序列產生方法、分配隱藏、盲法、依從性、隨訪、不良反應、局限性分別有5篇（45.5%）、6篇（54.5%）、6篇（54.5%）、1篇（9.1%）、1篇（9.1%）、2篇（18.2%）、2篇（18.2%）、2篇（18.2%）、3篇（27.3%）進行了報告。具體見表 2。
表2
納入RCT的報告質量評價（n=11）
中醫藥特色指標補充評價結果顯示：多中心、倫理審批、知情同意的報告率分別為0、9.1%、36.4%。具體見表 3。
表3
參考9項中醫藥特色指標補充評價納入RCT的質量（n=11）
2.4 納入病例系列研究的方法學質量評價
NICE推薦的病例系列研究質量評價標準的評價結果顯示：納入的病例系列研究中僅6.25%符合多中心研究；81.25%納入排除標準不明確；納入研究均未做到連續招募患者和使收集的數據達到預期目標，也均未做到分層分析結局；納入研究均明確了測量結局、研究假說、目的以及研究的主要發現。具體見表 4。
表4
納入病例系列研究的方法學質量評價（n=16）
2.5 納入病例系列研究的報告質量評價
STROBE聲明第四版評價結果顯示：納入的病例系列研究均未在題目中明確注明是病例系列研究；研究設計、樣本大小、受試者流程、偏倚、局限性、可推廣性的報告率均為0；研究現場、時間范圍、隨訪、納入標準、排除標準的報告率分別為68.8%、37.5%、6.3%、18.8%和25%；研究目標、診斷標準、統計學方法、描述性資料、結局資料、主要結果及解釋的報告率均為100%。具體見表 5。
表5
納入病例系列研究的報告質量評價（n=16）
3 討論
3.1 納入RCT的方法學質量
3.1.1 隨機方法
隨機方法實施的質量是決定RCT質量的核心部分。RCT質量評價結果表明當前逍遙散治療CFS RCT的隨機方法質量總體偏低。有54.5%的RCT采用了較為合理的隨機分配方法，但均未詳述隨機方法實施的細節，無法準確判斷研究中偏倚的大小；其余45.5%的RCT甚至未報告所采用的隨機方法類型。
納入的RCT中僅1篇運用了分配隱藏。沒有執行分配隱藏會使隨機的作用大打折扣。有研究表明，分配序列隱藏不充分或不清楚的試驗與報告分配隱藏充分的試驗相比，前者會夸大療效30%～40% [14]。納入的RCT中唯一一篇采用盲法的RCT設盲對象是受試者，卻未描述盲法實施的細節。盲法是防止偏倚的重要保護措施，尤其是在評價主觀性結局指標時 [15]。由于中藥藥物的特殊性，使得盲法的實施比較困難。但不論盲法是否可行，作者都可以而且應該說明設盲的對象（即受試者、醫護提供者、數據收集者和結局評判者）[16]。
3.1.2 失訪/ITT分析
ITT分析可避免因受試者由于非隨機地丟失所造成的偏倚，故總體來說較受青睞 [17-19]。但未依從分配的治療可能意味著ITT將低估治療措施的可能益處，此時可以考慮附加分析，如符合方案分析 [20, 21]。有研究表明，未報告排除受試者的試驗在其他方法學質量方面比報告有受試者被排除的試驗差 [22]，這強烈提示有部分研究者排除了部分受試者但卻未報告 [16]。72.7%的RCT使用了ITT分析，但未說明研究中是否存在失訪，無從判斷受試者依從性高低及研究結果分析方案的合理度，使研究質量降低。有18.2%的RCT因實施中存在失訪故未采用ITT分析而采用了符合方案分析，該處理合理。
3.1.3 中醫藥特色補充指標
辨證論治和整體觀是中國傳統醫學的重要特征，病證結合是中西醫結合臨床研究的特色。中醫藥臨床療效評價與西藥療效評價的根本區別在于中醫證候診斷及其評價 [23]。納入的RCT 中有54.5%未采用中醫證候診斷，研究中采用的療效標準也不統一，分別有2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》、1993年《國外醫學·中醫中藥分冊》制定的療效評定標準以及國家中醫藥管理局1994年發布的《中醫病證診斷療效標準》等，未采用中醫證候診斷以及療效標準的不一致將嚴重降低中醫藥研究的證據強度，影響研究質量。
有些研究設置的療效指標值得借鑒，如朱憶敏 [24]的研究，不僅采用了中醫癥候療效指標，而且還結合了疲勞嚴重度評分量表（fatigue severity scale，FSS）、直觀類比標度量表（visual analogue scale，VAS）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）等進行療效評價，且對量表的來源和特征進行了解釋，從而可以更準確地判定逍遙散的療效。
納入RCT的干預措施的質控措施質量參差不齊。6個研究 [8, 24-28]采用了逍遙散湯劑并說明了湯劑成分、加減用藥、服藥時間及有無其他治療。2個研究 [29, 30]使用了逍遙丸并報告了制藥廠家、批準文號、服藥時間以及后效評價。2個研究 [31, 32]中以逍遙散為對照組，相關質控措施報告不詳。中藥研究欲被國際認可，首先要有標準化的中藥質量控制標準。
納入的RCT均設有陽性對照組，但陽性對照藥物的療效證據強度也不高。
值得注意的是，孔筠 [31]的研究設有模擬劑且通過了倫理審批，基于CFS當前并無明確有效療法的現狀，設置模擬劑組的RCT更有說服力。
此外，沒有一項研究嚴格符合多中心研究，也使研究質量降低。
3.2 納入RCT的報告質量
3.2.1 文題、摘要和引言
納入研究的文題均未提及“隨機”，不能直接從研究題目判斷出研究類型，有8篇文獻 [25-31, 33]（72.7%）在背景部分未結合逍遙散的治療原理解釋試驗理由，不利于讀者迅速理解研究背景。
3.2.2 方法
研究均未報告確定樣本量的方法，出于科學和倫理的原因，必須仔細計算臨床試驗的樣本量，并在臨床意義與統計學要求之間取得平衡，并詳細描述是否允許對研究期間損耗或不依從的病例進行補充 [16]。
受試者合格標準和資料收集的場所和地點關乎研究的可推廣性。納入文獻中有5篇 [25-27, 29, 33]（45.5%）僅報告了診斷標準而未報告納入標準，診斷標準僅是納入標準之一，并不能反映全部的納入標準，文獻應分別明確地報告診斷標準、納入標準及排除標準。8篇文獻 [8, 24, 25, 27, 29, 30, 32, 33]（72.7%）報道了資料收集的場所和地點，但僅提及相關場所和地點的名稱，如梅丞明 [8]的研究中提到“臺北市天下中醫診所及中國氣功穴道保健協會”，并未詳細描述。作者應提供足夠的信息，包括研究場所的類型及周圍環境（例如社區、診所、醫院門診部、病房等）、試驗是否為“多中心臨床試驗”以及參與的醫護提供者等，以方便讀者判斷試驗的結果是否適用于他們自己所處的環境 [16]。
3.2.3 結果
納入文獻在報告基線資料時多采用文字敘述且基線資料報告不完整，建議參考朱憶敏 [24]和張寧 [32]的研究，用表格的形式報告基線資料，更便于讀者評估組間的相似性。受試者流程報告情況很差，11個RCT均未使用流程圖，很少有文獻報告受試者脫落、失訪以及隨訪情況，無法判斷受試者依從性。建議今后的研究采用流程圖的形式清晰簡明地報告試驗流程。
值得提出的是，納入文獻報告結局資料時多缺乏原始數據，只報告各組痊愈、顯效、有效和無效的人數，未報告CFS癥狀積分評分結果，這降低了研究結果的可信度。
不良反應報告情況也亟待提高，僅2個RCT [30, 33]（18.2%）中有提及且均未發現受試者出現不良反應。近年來中藥的毒副作用越來越受到關注，國際上已經提出必須明晰報告中藥的毒副作用，并建議在中醫藥隨機對照試驗中報告副作用時包括以下方面：研究藥物毒副作用的背景資料，針對副作用的特異性結局評估指標，毒副作用的詳細內容及其詮釋 [23]。
3.2.4 討論
僅3篇文獻 [8, 24, 32]（27.3%）討論了研究局限性和可推廣性，作者應總結研究局限性，結合納入試驗中的受試者特征、試驗環境、所觀察的治療方案以及所評價的結局指標等情況討論研究的可推廣性。文獻在解釋研究結果時引用其他相關證據不夠充足，建議結合相關臨床試驗的系統綜述進行討論，可使讀者更好地了解當前的試驗結果與其他RCT結果的關系。
3.2.5 其他信息
納入RCT均未注冊和報告詳細試驗方案，僅1個研究 [31]報告了資助情況，報告質量有待提高。
3.2.6 中醫藥特色補充指標
倫理審批和受試者知情同意的報告情況也均很差，醫學倫理道德的基本原則已經確立 [34]，倫理委員會審查以及知情同意對于保護受試者的權益都非常重要。
3.3 納入病例系列研究的方法學質量
病例系列作為循證醫學證據之一，經過方法學的不斷改進，已經日臻成熟。在我國，病例系列是中醫藥專家臨證驗案與經驗的主要報告方法，大部分無對照的中醫藥臨床研究也屬于病例系列。同其他臨床研究一樣，病例系列研究的設計、實施、解釋都是評價其質量的關鍵環節[12]。NICE病例系列質量評價結果提示，當前逍遙散治療 CFS的病例系列研究的方法學質量總體較低，有很多方面需要改進。
在研究設計時應充分考慮到干預措施細節，如中藥需明確藥物的組成、來源、制劑的質量、劑型、給藥途徑、劑量和療程等。納入研究均未計算樣本量，建議參考橫斷面調查的樣本量計算方法 [12]。盡量進行多中心研究，如趙建明的研究，可減小選擇偏倚，提高研究可信度。
研究開展中須嚴格按照納入排除標準連續招募患者，不能僅選擇那些療效好的病例，避免人為夸大療效；可以適當調整收集病例的期間以使樣本量達到原預算值；須準確評價患者對治療的依從性，對患者進行隨訪。
中醫藥病例系列還應明確辨證分型依據和加減原則，突出中醫藥的特征。中醫藥治療疾病的潛力可能在于能夠改善患者的生活質量，所以在測量結局指標時，最好還要注意觀察患者的生活質量 [12]。
較好的是，大多數研究結合典型病例進行了分析，使結論更加有說服力。研究多符合隨癥加減，體現了中醫藥的特點。當前CFS病因病機不明，趙建明 [35]和時學英 [36]的研究不僅針對逍遙散進行了臨床療效研究，還設有健康對照組，測量了治療前后機體淋巴細胞、NK細胞、免疫球蛋白水平變化等指標，對CFS的病機進行了探索，增強了研究的證據強度。該研究方法值得提倡。
3.4 納入病例系列研究的報告質量
3.4.1 標題、摘要與前言
納入文獻均未在標題或摘要中明確研究類型為病例系列研究，而多采用“臨床觀察”或“療效觀察”一詞；文獻對背景和原理的解釋多不夠充分，有3篇文獻 [37-39]甚至沒有敘述研究背景；7篇文獻 [37-43]（43.8%）無結構式摘要；半數研究說明研究目標時不明確，這些都不利于讀者快速檢索到此類文獻和迅速獲知研究概況。
3.4.2 方法
納入文獻對研究現場和研究對象的信息報告不夠充分，只有6篇文獻 [40, 43-47]（37.5%）報告了受試者招募時間，僅1篇文獻 [48]報告了隨訪情況，僅3篇文獻 [35, 36, 46]（18.8%）完整報告了診斷標準、納入標準和排除標準。作者應詳細規范地報告研究現場和研究對象以增強研究的可推廣性。
在統計學方法方面，大多數文獻只報告了總有效率，缺乏說服力更強的處理方法。文獻均未報告研究偏倚。建議作者討論偏倚的方向和大小，如果使用適當的方法來減少偏倚，作者應提供更多處理偏倚的細節，描述質量控制計劃保證變量變異最小 [49]。
3.4.3 結果
文獻描述結果時多缺乏原始數據，對受試者的基線資料報告不詳，未采用流程圖報告受試者流程，數據處理方法過于簡單，建議作者報告臨床癥候積分等原始數據，詳述年齡、病程等基線資料，使用流程圖報告研究的各個階段研究對象的數量，并解釋各個階段研究對象未能參與的原因。
3.4.4 討論
文獻均概括了重要結果并對研究進行了解釋，但與納入RCT的情況相似，多未報告不良反應，均未分析局限性，報告質量有待提高。
3.5 本研究的局限性
① 檢出的相關中醫藥研究均為中文，均源自中國大陸地區，具有明顯的地域偏倚。② 目前病例系列研究的評價體系尚不完善，沒有非常明確、公認的病例系列的評價標準 [12]。故本研究采用STROBE聲明第四版 [13]來評價其報告質量，其中有些條目并不十分適用于病例系列研究。③ 部分檢出文獻中有關信息不明確時，筆者未能聯系到研究者進行求證。
綜上所述，逍遙散治療 CFS的研究的報告質量較差，研究存在不同程度的方法學問題，建議今后在設計和報告隨機對照試驗和病例系列研究時分別參考CONSORT聲明和STROBE聲明，以提高研究質量，增強逍遙散對 CFS的療效證據力，推進中藥的現代化和國際化。此外，病例系列研究在我國中醫藥研究中數量龐大，是國內大量臨床工作者實踐經驗的結晶，但目前其評價體系尚不完善 [12]，為了更大化地挖掘出其科研價值，我們迫切需要一個比STROBE聲明更符合國內的中醫藥病例系列研究現狀的規范化操作評價體系。
