引用本文： 唐英, 楊太珠, 朱琦, 羅紅. 胎兒頸項透明層增厚早期篩查先天性心臟病的價值. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(4): 373-376. doi: 10.7507/1672-2531.20150063 復制
先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是嚴重的出生缺陷之一。在活產新生兒中，其發病率為4‰～11‰，疾病負擔重，可導致近45%的嬰兒死亡。國內外數據表明，美國、歐洲及我國的出生缺陷排位第一均為CHD [1]。中孕期胎兒超聲心動圖檢查（echocardiography）是產前診斷CHD主要方法。隨著超聲技術的發展，國際產科超聲學會和英國胎兒醫學基金會把出生缺陷的早孕期超聲篩查時間界定在孕11周至14周，大量報道證實此階段超聲檢查可提前診斷某些胎兒結構異常 [2, 3]。隨后，有研究報道早孕期胎兒頸項透明層厚度（nuchal translucency，NT）增加與胎兒先天性心臟病相關，引起國內外研究者廣泛關注 [4]。有學者提出NT可作為胎兒CHD的早期篩查指標，但相關研究敏感度、特異度不一致 [5-8]。目前國內未見相關報道。本研究采用前瞻性診斷試驗設計，探討在中、低危妊娠孕婦中胎兒頸項透明層增厚篩查先天性心臟病的有效性，為產前咨詢和臨床治療提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
前瞻性納入2010年1月至2012年12月在四川大學華西第二醫院接受早孕期胎兒NT檢查的11+0～13+6孕周的孕婦為研究對象。排除：① 合并臟器嚴重疾病、有家族重大遺傳病史及無法完成隨訪的孕婦；② 染色體異常胎兒。研究遵循的程序符合研究機構人體試驗委員會所制定的倫理學標準，得到該委員會批準，并與之簽署知情同意書。
1.2 診斷標準
NT增厚定義為：測值大于2.5 mm（11+0～13+6周）或出現胎兒頸部水囊瘤。先天性心臟病定義為：胎兒心臟、大血管結構異常，導致圍生兒死亡或出生后需要手術治療，包括單腔心、較大的室間隔缺損、左心發育不良綜合征、主動脈狹窄、法洛四聯征、右室雙出口、大動脈轉位、永存動脈干、嚴重的瓣膜狹窄、三尖瓣下移畸形、右室發育不良等，不包括房間隔缺損、動脈導管未閉、小的室間隔缺損、輕度瓣膜狹窄等。
1.3 超聲檢查
采用Voluson 730及Sequoia 512彩色多普勒超聲診斷儀（GE公司及西門子公司生產）經腹掃查，探頭頻率為3.5～5.0 MHz。進行常規胎兒檢查（胎兒數量、胎兒頂臀長、胎盤、羊水等），核對孕周。按胎兒各器官系統掃查，描述、記錄相關情況。超聲檢查時，若第一位醫師發現胎兒NT增厚，則由第二位醫師再次檢查核實，同時建議孕婦行胎兒染色體檢查、胎兒超聲心動圖檢查。胎兒超聲心動圖檢查采用Vivid7彩色多普勒超聲診斷儀（GE公司生產），探頭頻率為2.5～3.5 MHz，掃查胎兒四腔心切面、左右流出道切面、三血管切面、上、下腔靜脈切面、主動脈弓切面和動脈導管弓切面。納入孕婦隨機接受孕中期胎兒系統超聲檢查。中孕期胎兒超聲心動圖檢查不作為常規產前篩查項目，但CHD高風險及自愿接受胎兒超聲心動圖檢查孕婦進行該項檢查。
1.4 其他檢查及隨訪
一旦發現胎兒NT增厚，則聯合母親血清學因素及母親高年齡等因素，建議孕婦行羊水或臍帶血胎兒染色體檢查，由產科、兒科及超聲科醫師組成研究小組進行隨訪，追蹤出生后新生兒查體或超聲心動圖及引產胎兒尸體檢查結果，采用電話交流、見面訪談及翻閱住院記錄的形式。
1.5 質量控制
由本院4位有經驗的醫師進行超聲檢查，并要求在30 min內完成。按照英國胎兒醫學基金會（Fetal Medicine Foundation，FMF）NT培訓認證體系操作測量胎兒NT值，測量3次取其最大值，并對操作醫師進行一致性檢驗。
1.6 統計分析
計算NT增高篩查胎兒CHD的敏感性，特異性、陽性似然比、陰性似然比及95%可信區間（CI）。應用SPSS軟件包及專業統計網站（http://ktclearinghouse.ca）進行統計分析。
2 結果
2.1 胎兒NT增厚及胎兒先天性心臟病情況
患者招募流程見圖 1。操作醫師間具有一致性（P＜0.01）。2 443例超聲檢測胎兒NT值的孕婦中位年齡為31歲（18～45歲），13.8%的孕婦年齡＞34歲，中位妊娠孕周為12周，胎兒頂臀長中位數57 mm（36～84 mm）。最終納入分析的2 125例胎兒中，產前超聲診斷CHD 11例（5.2‰），68例（3.2%）NT＞2.5 mm。11例CHD經產后超聲心動圖及尸檢證實，其中5例（45.5%）NT增厚，3例為胎兒頸部水囊瘤，2例NT厚度分別為5.7 mm、6.9 mm，1例于孕17周診斷為室間隔缺損，1例于孕22周診斷為法洛四聯征。6例NT正常胎兒于中孕期超聲心動圖檢查及產后體檢診斷為CHD，診斷孕周為23～28周。NT＞2.5 mm診斷CHD的敏感性為45.5%[95%CI（21.3，72.0）]，特異性為97.0%[95%CI（96.2，97.7）]，陽性似然比15.3[95%CI（7.64，30.5）]，陰性似然比0.56[95%CI（0.33，0.96）]。
圖1
患者招募流程圖
2.2 先天性心臟病胎兒妊娠結局
11例CHD胎兒類型和妊娠結局見表 1。11例CHD胎兒中3例活產（2例NT正常，1例NT增厚），6例終止妊娠（3例NT正常終止妊娠孕周在25周、26周、29周，3例NT增厚終止妊娠孕周在17周、22周、23周），再次檢查時2例宮內死亡（均為胎兒頸部水囊瘤和胎兒水腫）。3例活產兒終止妊娠時間為38±1.4孕周，新生兒平均出生體重為3 012±360 g，外觀正常，產后超聲心動圖證實3例CHD均為較大室間隔缺損。
表1
CHD胎兒NT檢測
3 討論
1992年，有報道早孕晚期所有胎兒均可通過超聲檢查發現位于頸部皮膚高回聲帶與深部軟組織高回聲帶之間的無回聲帶作為一種超聲征象，并提出使用NT這一名稱來描述 [9]。目前已有大量臨床研究證實NT增厚聯合其他指標可發現接近90%的21-三體綜合征胎兒 [10]。數年后，Berger提出CHD引起胎兒血液循環障礙，導致胎兒NT增加甚至全身水腫 [11]。更多研究進一步發現胎兒NT增厚與CHD關系密切 [11, 12]。
NT增厚檢測胎兒CHD敏感度迄今文獻報道不一。有較多學者認為，NT增厚可作為中-低危妊娠孕婦篩查胎兒CHD風險的指標。Hyett等 [8]報道29 154例中－低危妊娠孕婦中胎兒合并NT增厚篩查CHD敏感性達56%，與中孕期胎兒超聲心動圖結合能更有效發現胎兒CHD。Makrydimas等 [13]匯總8個大樣本量研究，納入58 492例孕婦，當胎兒NT＞95th時敏感度和特異度分別為37%和96.6%。2006年，4 181例荷蘭低危妊娠孕婦在阿姆斯特丹大學的研究中心接受檢查，診斷24例胎兒CHD（5.8/1 000），其中兩例胎兒NT增厚，NT厚度＞99th篩查胎兒CHD敏感度為15% [14]。本研究發現，孕早期胎兒NT≥ 2.5 mm篩查CHD敏感度、特異度分別為45.5%、97.0%，與Hyett等 [8]報道相似，可能與國家醫療狀況及觀察對象來源相關。本研究可較好代表我國西部三級產前診斷中心的醫療現狀，因胎兒異常病例較集中，轉診、會診病例數占觀察人群比例相對較高，胎兒NT增厚有較高檢出傾向。本研究納入對象年齡偏大（中位年齡31歲），觀察對象為中－低度CHD風險。不同研究 [11-15]使用不同的NT切割值，研究設計方案不同以及各研究中心定義產前診斷CHD類型不同，也是導致敏感度、特異度不一致的原因之一。
迄今為止，較多學者報道NT增厚篩查CHD的+LR穩定 [13]。本研究+LR=15.3[95%CI（7.64，30.5）]，與先前研究一致，表明NT增高與CHD密切相關，在染色體核型正常胎兒中NT增高發生CHD風險增加。有報道認為NT測值越大，CHD發現率越高，近70% NT＞8.5 mm的胎兒為CHD [13-15]。本研究68例NT增厚胎兒中7例NT＞8.5 mm，其中3例為CHD（43%），與先前報道有相同趨勢。有學者 [13-16]發現，NT增厚與CHD類型有關，常見類型有左心發育不良綜合征、嚴重的主動脈狹窄、大的室間隔缺損等。同時認為，NT增厚篩查CHD的敏感度隨CHD類型發生變化，其高閾值敏感度可達50%。本研究NT異常增厚的CHD為左心發育不良綜合征及心內膜墊缺損，但樣本量較小，尚無充分證據說明中國人群胎兒NT增厚程度與CHD發生率及類型之間的關系，尚待進一步研究。
Chasen等 [17]對近10萬孕婦的調查發現，絕大多數孕婦都希望在早孕期而非中孕期接受檢查，盡早診斷可盡早決策，顯著降低母親的危險性。Makrydimas等 [13]及其他研究 [18, 19]發現，診斷NT正常胎兒CHD平均妊娠周為22.1周，而診斷NT增厚胎兒CHD平均妊娠周為16.1周，NT篩查可較早發現可疑病例，盡早進行胎兒超聲心動圖檢查，盡早診斷CHD。本研究記錄了NT增厚診斷CHD最早孕周為17周，而NT正常診斷CHD最早孕周為23周，與國際婦產科超聲學會提議染色體正常NT增厚的胎兒可在18～20周進行胎兒心動圖檢查相吻合 [20]，認為NT增高有在較早孕周診斷CHD的趨勢，便于臨床決策。
本研究結果提示，胎兒NT增厚（＞2.5 mm）發生CHD風險增加，可作為染色體核型正常而NT增厚胎兒進行胎兒超聲心動圖檢查的指征。NT增厚可在較早孕周篩查CHD，盡早臨床決策。中國人群胎兒NT增厚程度與CHD發現率及類型的關系還需進一步開展大樣本的前瞻性研究證實。
先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是嚴重的出生缺陷之一。在活產新生兒中，其發病率為4‰～11‰，疾病負擔重，可導致近45%的嬰兒死亡。國內外數據表明，美國、歐洲及我國的出生缺陷排位第一均為CHD [1]。中孕期胎兒超聲心動圖檢查（echocardiography）是產前診斷CHD主要方法。隨著超聲技術的發展，國際產科超聲學會和英國胎兒醫學基金會把出生缺陷的早孕期超聲篩查時間界定在孕11周至14周，大量報道證實此階段超聲檢查可提前診斷某些胎兒結構異常 [2, 3]。隨后，有研究報道早孕期胎兒頸項透明層厚度（nuchal translucency，NT）增加與胎兒先天性心臟病相關，引起國內外研究者廣泛關注 [4]。有學者提出NT可作為胎兒CHD的早期篩查指標，但相關研究敏感度、特異度不一致 [5-8]。目前國內未見相關報道。本研究采用前瞻性診斷試驗設計，探討在中、低危妊娠孕婦中胎兒頸項透明層增厚篩查先天性心臟病的有效性，為產前咨詢和臨床治療提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
前瞻性納入2010年1月至2012年12月在四川大學華西第二醫院接受早孕期胎兒NT檢查的11+0～13+6孕周的孕婦為研究對象。排除：① 合并臟器嚴重疾病、有家族重大遺傳病史及無法完成隨訪的孕婦；② 染色體異常胎兒。研究遵循的程序符合研究機構人體試驗委員會所制定的倫理學標準，得到該委員會批準，并與之簽署知情同意書。
1.2 診斷標準
NT增厚定義為：測值大于2.5 mm（11+0～13+6周）或出現胎兒頸部水囊瘤。先天性心臟病定義為：胎兒心臟、大血管結構異常，導致圍生兒死亡或出生后需要手術治療，包括單腔心、較大的室間隔缺損、左心發育不良綜合征、主動脈狹窄、法洛四聯征、右室雙出口、大動脈轉位、永存動脈干、嚴重的瓣膜狹窄、三尖瓣下移畸形、右室發育不良等，不包括房間隔缺損、動脈導管未閉、小的室間隔缺損、輕度瓣膜狹窄等。
1.3 超聲檢查
采用Voluson 730及Sequoia 512彩色多普勒超聲診斷儀（GE公司及西門子公司生產）經腹掃查，探頭頻率為3.5～5.0 MHz。進行常規胎兒檢查（胎兒數量、胎兒頂臀長、胎盤、羊水等），核對孕周。按胎兒各器官系統掃查，描述、記錄相關情況。超聲檢查時，若第一位醫師發現胎兒NT增厚，則由第二位醫師再次檢查核實，同時建議孕婦行胎兒染色體檢查、胎兒超聲心動圖檢查。胎兒超聲心動圖檢查采用Vivid7彩色多普勒超聲診斷儀（GE公司生產），探頭頻率為2.5～3.5 MHz，掃查胎兒四腔心切面、左右流出道切面、三血管切面、上、下腔靜脈切面、主動脈弓切面和動脈導管弓切面。納入孕婦隨機接受孕中期胎兒系統超聲檢查。中孕期胎兒超聲心動圖檢查不作為常規產前篩查項目，但CHD高風險及自愿接受胎兒超聲心動圖檢查孕婦進行該項檢查。
1.4 其他檢查及隨訪
一旦發現胎兒NT增厚，則聯合母親血清學因素及母親高年齡等因素，建議孕婦行羊水或臍帶血胎兒染色體檢查，由產科、兒科及超聲科醫師組成研究小組進行隨訪，追蹤出生后新生兒查體或超聲心動圖及引產胎兒尸體檢查結果，采用電話交流、見面訪談及翻閱住院記錄的形式。
1.5 質量控制
由本院4位有經驗的醫師進行超聲檢查，并要求在30 min內完成。按照英國胎兒醫學基金會（Fetal Medicine Foundation，FMF）NT培訓認證體系操作測量胎兒NT值，測量3次取其最大值，并對操作醫師進行一致性檢驗。
1.6 統計分析
計算NT增高篩查胎兒CHD的敏感性，特異性、陽性似然比、陰性似然比及95%可信區間（CI）。應用SPSS軟件包及專業統計網站（http://ktclearinghouse.ca）進行統計分析。
2 結果
2.1 胎兒NT增厚及胎兒先天性心臟病情況
患者招募流程見圖 1。操作醫師間具有一致性（P＜0.01）。2 443例超聲檢測胎兒NT值的孕婦中位年齡為31歲（18～45歲），13.8%的孕婦年齡＞34歲，中位妊娠孕周為12周，胎兒頂臀長中位數57 mm（36～84 mm）。最終納入分析的2 125例胎兒中，產前超聲診斷CHD 11例（5.2‰），68例（3.2%）NT＞2.5 mm。11例CHD經產后超聲心動圖及尸檢證實，其中5例（45.5%）NT增厚，3例為胎兒頸部水囊瘤，2例NT厚度分別為5.7 mm、6.9 mm，1例于孕17周診斷為室間隔缺損，1例于孕22周診斷為法洛四聯征。6例NT正常胎兒于中孕期超聲心動圖檢查及產后體檢診斷為CHD，診斷孕周為23～28周。NT＞2.5 mm診斷CHD的敏感性為45.5%[95%CI（21.3，72.0）]，特異性為97.0%[95%CI（96.2，97.7）]，陽性似然比15.3[95%CI（7.64，30.5）]，陰性似然比0.56[95%CI（0.33，0.96）]。
圖1
患者招募流程圖
2.2 先天性心臟病胎兒妊娠結局
11例CHD胎兒類型和妊娠結局見表 1。11例CHD胎兒中3例活產（2例NT正常，1例NT增厚），6例終止妊娠（3例NT正常終止妊娠孕周在25周、26周、29周，3例NT增厚終止妊娠孕周在17周、22周、23周），再次檢查時2例宮內死亡（均為胎兒頸部水囊瘤和胎兒水腫）。3例活產兒終止妊娠時間為38±1.4孕周，新生兒平均出生體重為3 012±360 g，外觀正常，產后超聲心動圖證實3例CHD均為較大室間隔缺損。
表1
CHD胎兒NT檢測
3 討論
1992年，有報道早孕晚期所有胎兒均可通過超聲檢查發現位于頸部皮膚高回聲帶與深部軟組織高回聲帶之間的無回聲帶作為一種超聲征象，并提出使用NT這一名稱來描述 [9]。目前已有大量臨床研究證實NT增厚聯合其他指標可發現接近90%的21-三體綜合征胎兒 [10]。數年后，Berger提出CHD引起胎兒血液循環障礙，導致胎兒NT增加甚至全身水腫 [11]。更多研究進一步發現胎兒NT增厚與CHD關系密切 [11, 12]。
NT增厚檢測胎兒CHD敏感度迄今文獻報道不一。有較多學者認為，NT增厚可作為中-低危妊娠孕婦篩查胎兒CHD風險的指標。Hyett等 [8]報道29 154例中－低危妊娠孕婦中胎兒合并NT增厚篩查CHD敏感性達56%，與中孕期胎兒超聲心動圖結合能更有效發現胎兒CHD。Makrydimas等 [13]匯總8個大樣本量研究，納入58 492例孕婦，當胎兒NT＞95th時敏感度和特異度分別為37%和96.6%。2006年，4 181例荷蘭低危妊娠孕婦在阿姆斯特丹大學的研究中心接受檢查，診斷24例胎兒CHD（5.8/1 000），其中兩例胎兒NT增厚，NT厚度＞99th篩查胎兒CHD敏感度為15% [14]。本研究發現，孕早期胎兒NT≥ 2.5 mm篩查CHD敏感度、特異度分別為45.5%、97.0%，與Hyett等 [8]報道相似，可能與國家醫療狀況及觀察對象來源相關。本研究可較好代表我國西部三級產前診斷中心的醫療現狀，因胎兒異常病例較集中，轉診、會診病例數占觀察人群比例相對較高，胎兒NT增厚有較高檢出傾向。本研究納入對象年齡偏大（中位年齡31歲），觀察對象為中－低度CHD風險。不同研究 [11-15]使用不同的NT切割值，研究設計方案不同以及各研究中心定義產前診斷CHD類型不同，也是導致敏感度、特異度不一致的原因之一。
迄今為止，較多學者報道NT增厚篩查CHD的+LR穩定 [13]。本研究+LR=15.3[95%CI（7.64，30.5）]，與先前研究一致，表明NT增高與CHD密切相關，在染色體核型正常胎兒中NT增高發生CHD風險增加。有報道認為NT測值越大，CHD發現率越高，近70% NT＞8.5 mm的胎兒為CHD [13-15]。本研究68例NT增厚胎兒中7例NT＞8.5 mm，其中3例為CHD（43%），與先前報道有相同趨勢。有學者 [13-16]發現，NT增厚與CHD類型有關，常見類型有左心發育不良綜合征、嚴重的主動脈狹窄、大的室間隔缺損等。同時認為，NT增厚篩查CHD的敏感度隨CHD類型發生變化，其高閾值敏感度可達50%。本研究NT異常增厚的CHD為左心發育不良綜合征及心內膜墊缺損，但樣本量較小，尚無充分證據說明中國人群胎兒NT增厚程度與CHD發生率及類型之間的關系，尚待進一步研究。
Chasen等 [17]對近10萬孕婦的調查發現，絕大多數孕婦都希望在早孕期而非中孕期接受檢查，盡早診斷可盡早決策，顯著降低母親的危險性。Makrydimas等 [13]及其他研究 [18, 19]發現，診斷NT正常胎兒CHD平均妊娠周為22.1周，而診斷NT增厚胎兒CHD平均妊娠周為16.1周，NT篩查可較早發現可疑病例，盡早進行胎兒超聲心動圖檢查，盡早診斷CHD。本研究記錄了NT增厚診斷CHD最早孕周為17周，而NT正常診斷CHD最早孕周為23周，與國際婦產科超聲學會提議染色體正常NT增厚的胎兒可在18～20周進行胎兒心動圖檢查相吻合 [20]，認為NT增高有在較早孕周診斷CHD的趨勢，便于臨床決策。
本研究結果提示，胎兒NT增厚（＞2.5 mm）發生CHD風險增加，可作為染色體核型正常而NT增厚胎兒進行胎兒超聲心動圖檢查的指征。NT增厚可在較早孕周篩查CHD，盡早臨床決策。中國人群胎兒NT增厚程度與CHD發現率及類型的關系還需進一步開展大樣本的前瞻性研究證實。
