ITC（Indirect Treatment Comparison）軟件及Stata軟件indirect程序是研發并專用于間接比較的軟件與程序，均具有使用界面友好、簡潔、支持菜單操作的特點。ITC軟件需要先行使用其他軟件計算出直接比較的效應量及可信區間，而Stata-indirect程序可以在Stata內部完成直接比較的結果計算，亦可執行命令操作，從而簡化了間接比較復雜的流程。僅能執行“單路徑”數據傳遞合并是兩者均存在的不足。從結果來看，兩者的結果相似度很高。
引用本文： 李勝, 張超, 原瑞霞, 徐暢, 曾憲濤. 間接比較軟件簡介. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(3): 362-366. doi: 10.7507/1672-2531.20150061 復制
臨床醫學學科的快速發展對醫療資源的需求日益凸顯，對最佳證據的需求就是其中較為嚴峻的問題之一。囿于有限的醫療資源，當直接比較（direct comparison；head to head comparison）缺乏或直接比較的證據質量差的窘境頻頻出現時，方法學家提出了間接比較（indirect comparison）以試圖解決這一難題 [1-6]。但目前間接比較的方法學普及率的仍較低，主要原因在于要求使用者的相關方法學積累較深且封裝的軟件極少 [7, 8]。因此，如何將方法學采用軟件快速而簡潔的呈現一直備受關注，亦是推廣應用的關鍵。
當前主要針對間接比較研發的軟件與程序有ITC（Indirect Treatment Comparison）軟件 [7-9]及Stata軟件的indirect程序。本文以ITC軟件的示例數據（表 1）為實例來作相關演示，并比較兩者的結果。
表1
ITC軟件提供的模擬數據
1 軟件與程序簡介
ITC軟件是在加拿大藥品和衛生技術署（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）的技術與資金支持下由George Wells等研發的專用于間接比較的菜單式操作軟件，于2009年3月發布。ITC軟件操作極為簡捷且可自由設定相應合并權重，可從官方網址http://www.cadth.ca/en/resources/about-this-guide/download-software自行下載。因ITC軟件基于Win XP系統研發，因此在Win 7或更高版本系統上操作時，需要下載安裝Msvbvm50.exe兼容程序，下載地址為http://support.microsoft.com/kb/180071/EN-US/。
Stata軟件具有最具親和力的窗口接口，操作者可以使用操作菜單或直接使用編程代碼完成數據運算，因此，基于Stata軟件研發的indirect程序同樣支持菜單式和命令式操作。Stata-indirect程序2014年由Branko Miladinovic等研究者開發，僅針對于間接比較。該程序需在Stata軟件中使用“net from http://www.stata-journal.com/software/sj14-1”執行安裝，特定編號為“st0325”，目前仍為初始版。
2 功能與操作簡介
雖然兩者數據錄入與運算均較為簡潔方便，但兩者均是基于最終直接比較合并后結果數據來執行間接比較運算的，因此操作還需自行給出相應的直接合并后的結果方可進行數據錄入與運算。相對而言，Stata-indirect程序可以基于Stata軟件 [3, 4, 7]自身攜帶的命令來輔助完成直接合并。
2.1 ITC軟件實現間接比較
ITC軟件下載完成即可使用，無需安裝。該軟件開始的操作界面主要分為5大功能區（圖 1），即效應量選擇區、干預措施數、干預措施間比較結果、結果區以及輔助功能區。
圖1
ITC軟件功能分布圖
本例中，選擇RR為效應量，3種干預措施依次為Alendronate、Etidronate和Placebo（具體數據見表 1），以Placebo作為公共橋梁，將相應的合并結果依次輸入（圖 1）。在此需要注意比較間的方向性，如需更改方向可勾選其后“Reverse”框予以實現；該軟件也提供合并權重的設定功能，即單擊“Reverse”框后面的三角按鈕即可彈出相應的權重設定框。本例使用與其對應的藥物例數來自行設定合并權重（圖 2和圖 3）。
圖2
Alendronate vs. Placebo權重設置
表2
Stata-indirect程序數據錄入格式
如圖 2和圖 3所示，兩組藥物間的比較數量可以使用相對應按鈕鍵進行調整，合并方法可以自行擇選，本例采取固定模型進行合并。在填完數據后，單擊“Close”按鈕即可保存。隨后就可以執行圖 1中“Calculate”按鈕即可完成運算結果；圖 1中結果區（4區）即可顯示合并后結果。功能輔助區（5區）4個按鈕功能依次為“清除”、“保存”、“打開”及“退出”，保存的格式為“.txt”，為下次方便使用“Open”功能。
圖3
Etidronate vs. Placebo權重設置
2.2 Stata-indirect程序實現間接比較
Stata-indirect程序是基于Stata程序語言研發的，故可以較好借用Stata軟件內部程序運算結果來彌補自身程序的缺陷。為了更好地展示從原始數據到結果的生成一體化，在此過程中還需要用到Stata軟件metan程序 [3, 4, 7]來完成直接比較結果的合并。
首先將數據整理成表 2所示的格式。在完成數據錄入后，使用metan程序來生成中間變量，也可使用菜單或命令執行，具體命令如下：
metan a b c d,label(namevar=study) random rr log
此處選擇使用隨機模型，取RR作為效應量來合成中間變量。
接著即可執行indirect程序，同樣可以執行菜單或命令操作。菜單操作可以借鑒《系統評價/Meta分析理論與實踐》一書 [3]的Stata章節中的方法來加掛；也可執行“db indirect”命令調用菜單。
調用的菜單如圖 4所示，操作界面主要分為5大區域：依次為數據格式（A區）、數據標簽（B區）、干預比較標化（C區）、合并模型（D區）及效應量標簽（E區）。其中對于數據格式進入需要一一對應，干預措施的比較設定需準確標注；效應量的選取已在上一步metan程序中完成，本處只是添加標簽而已，無實質性設定。值得注意的是，indirect程序合并的內在效應量只局限于OR、RR及HR，因此在上一步的metan程序合并中需要注意。
圖4
indirect程序操作界面
本例數據設定格式圖 4所示，設定完成后，單擊“OK”按鈕即可顯示結果（框1）；此外還可執行下述命令完成運算：
indirect _ES _LCI _UCI study order ,random eff(RR) trta(t1) trtb(t2)
框 1 indirect程序間接比較結果
Meta-Analysis: comparing treatments Alendronate and Placebo Exponential Statistic RR = .84 Log statistic ln(RR) = -.174 and standard error = .061(var = .004) ----------------------------------------- Meta-Analysis: comparing treatments Etidronate and Placebo Exponential Statistic RR= .962 Log statistic ln(RR) = -.039 and standard error = .187 (var = .035) ----------------------------------------- ----------------------------------------- Indirect comparison: Alendronate vs Etidronate Exponential Statistic RR =.874 with CI [.594,1.285] Log statistic ln(RR) = -.135 and standard error = .197 (var = .039) Confidence Interval: [-.521,.251] Heterogeneity statistic ChiSquared: =.469,p-value: = .493
3 結語
ITC軟件與indirect程序使用界面均較為友好與簡潔，均支持菜單操作，且結果相似度高[ITC：RR=0.798，95%CI（0.545，1.168）；Stata-indirect：RR=0.874，95%CI（0.594，1.285）]。對于ITC軟件，其數據錄入需要借助于外界軟件進行轉換與合成方能進行，主要包括兩點：① 若各干預措施分別為單項研究，則按照公式或使用軟件計算效應量及可信區間，可用軟件包括RevMan、R、Stata，以及SAS等 [3, 4, 7, 9-13]；② 若各干預措施包含多項研究，則先使用RevMan等軟件計算出直接比較的Meta分析結果，然后將效應量與可信區間輸入。由此可見，間接比較可以是Meta分析，也可以不是Meta分析。再者，ITC軟件一次最多可錄入10項研究。比較方便的是ITC軟件一旦數據錄入完成后操作極為簡潔且可以自行設置權重，同時擁有多種效應量可供擇選（圖 1）。
相比而言，Stata軟件indirect程序無疑具有更強功能，可以借助Stata軟件的其他程序 [3, 4]來完成前期數據合并，同時提供了命令式操作，極大地滿足了各類使用者。然而其在效應量選取上較ITC軟件少，若操作者對該程序與方法學的掌握不夠，可能使前后結果的銜接存在一定差錯。此外，indirect程序也可執行命令操作，簡化了間接比較復雜的流程。
整體上看，兩者極大地簡化了數據內在運算復雜性，減輕了操作者對軟件的更多依賴。然而，兩者均存在明顯缺陷，即均只能執行“單路徑”數據傳遞合并，這也是目前制約該兩款軟件/程序發展因素之一。再者，ITC為免費軟件，而Stata為收費軟件，后者限制了使用人群的寬度。期待未來可以有更多更優質的方法學融入其中，以為操作者提供更佳制作工具，為臨床決策制作間接比較證據。
臨床醫學學科的快速發展對醫療資源的需求日益凸顯，對最佳證據的需求就是其中較為嚴峻的問題之一。囿于有限的醫療資源，當直接比較（direct comparison；head to head comparison）缺乏或直接比較的證據質量差的窘境頻頻出現時，方法學家提出了間接比較（indirect comparison）以試圖解決這一難題 [1-6]。但目前間接比較的方法學普及率的仍較低，主要原因在于要求使用者的相關方法學積累較深且封裝的軟件極少 [7, 8]。因此，如何將方法學采用軟件快速而簡潔的呈現一直備受關注，亦是推廣應用的關鍵。
當前主要針對間接比較研發的軟件與程序有ITC（Indirect Treatment Comparison）軟件 [7-9]及Stata軟件的indirect程序。本文以ITC軟件的示例數據（表 1）為實例來作相關演示，并比較兩者的結果。
表1
ITC軟件提供的模擬數據
1 軟件與程序簡介
ITC軟件是在加拿大藥品和衛生技術署（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）的技術與資金支持下由George Wells等研發的專用于間接比較的菜單式操作軟件，于2009年3月發布。ITC軟件操作極為簡捷且可自由設定相應合并權重，可從官方網址http://www.cadth.ca/en/resources/about-this-guide/download-software自行下載。因ITC軟件基于Win XP系統研發，因此在Win 7或更高版本系統上操作時，需要下載安裝Msvbvm50.exe兼容程序，下載地址為http://support.microsoft.com/kb/180071/EN-US/。
Stata軟件具有最具親和力的窗口接口，操作者可以使用操作菜單或直接使用編程代碼完成數據運算，因此，基于Stata軟件研發的indirect程序同樣支持菜單式和命令式操作。Stata-indirect程序2014年由Branko Miladinovic等研究者開發，僅針對于間接比較。該程序需在Stata軟件中使用“net from http://www.stata-journal.com/software/sj14-1”執行安裝，特定編號為“st0325”，目前仍為初始版。
2 功能與操作簡介
雖然兩者數據錄入與運算均較為簡潔方便，但兩者均是基于最終直接比較合并后結果數據來執行間接比較運算的，因此操作還需自行給出相應的直接合并后的結果方可進行數據錄入與運算。相對而言，Stata-indirect程序可以基于Stata軟件 [3, 4, 7]自身攜帶的命令來輔助完成直接合并。
2.1 ITC軟件實現間接比較
ITC軟件下載完成即可使用，無需安裝。該軟件開始的操作界面主要分為5大功能區（圖 1），即效應量選擇區、干預措施數、干預措施間比較結果、結果區以及輔助功能區。
圖1
ITC軟件功能分布圖
本例中，選擇RR為效應量，3種干預措施依次為Alendronate、Etidronate和Placebo（具體數據見表 1），以Placebo作為公共橋梁，將相應的合并結果依次輸入（圖 1）。在此需要注意比較間的方向性，如需更改方向可勾選其后“Reverse”框予以實現；該軟件也提供合并權重的設定功能，即單擊“Reverse”框后面的三角按鈕即可彈出相應的權重設定框。本例使用與其對應的藥物例數來自行設定合并權重（圖 2和圖 3）。
圖2
Alendronate vs. Placebo權重設置
表2
Stata-indirect程序數據錄入格式
如圖 2和圖 3所示，兩組藥物間的比較數量可以使用相對應按鈕鍵進行調整，合并方法可以自行擇選，本例采取固定模型進行合并。在填完數據后，單擊“Close”按鈕即可保存。隨后就可以執行圖 1中“Calculate”按鈕即可完成運算結果；圖 1中結果區（4區）即可顯示合并后結果。功能輔助區（5區）4個按鈕功能依次為“清除”、“保存”、“打開”及“退出”，保存的格式為“.txt”，為下次方便使用“Open”功能。
圖3
Etidronate vs. Placebo權重設置
2.2 Stata-indirect程序實現間接比較
Stata-indirect程序是基于Stata程序語言研發的，故可以較好借用Stata軟件內部程序運算結果來彌補自身程序的缺陷。為了更好地展示從原始數據到結果的生成一體化，在此過程中還需要用到Stata軟件metan程序 [3, 4, 7]來完成直接比較結果的合并。
首先將數據整理成表 2所示的格式。在完成數據錄入后，使用metan程序來生成中間變量，也可使用菜單或命令執行，具體命令如下：
metan a b c d,label(namevar=study) random rr log
此處選擇使用隨機模型，取RR作為效應量來合成中間變量。
接著即可執行indirect程序，同樣可以執行菜單或命令操作。菜單操作可以借鑒《系統評價/Meta分析理論與實踐》一書 [3]的Stata章節中的方法來加掛；也可執行“db indirect”命令調用菜單。
調用的菜單如圖 4所示，操作界面主要分為5大區域：依次為數據格式（A區）、數據標簽（B區）、干預比較標化（C區）、合并模型（D區）及效應量標簽（E區）。其中對于數據格式進入需要一一對應，干預措施的比較設定需準確標注；效應量的選取已在上一步metan程序中完成，本處只是添加標簽而已，無實質性設定。值得注意的是，indirect程序合并的內在效應量只局限于OR、RR及HR，因此在上一步的metan程序合并中需要注意。
圖4
indirect程序操作界面
本例數據設定格式圖 4所示，設定完成后，單擊“OK”按鈕即可顯示結果（框1）；此外還可執行下述命令完成運算：
indirect _ES _LCI _UCI study order ,random eff(RR) trta(t1) trtb(t2)
框 1 indirect程序間接比較結果
Meta-Analysis: comparing treatments Alendronate and Placebo Exponential Statistic RR = .84 Log statistic ln(RR) = -.174 and standard error = .061(var = .004) ----------------------------------------- Meta-Analysis: comparing treatments Etidronate and Placebo Exponential Statistic RR= .962 Log statistic ln(RR) = -.039 and standard error = .187 (var = .035) ----------------------------------------- ----------------------------------------- Indirect comparison: Alendronate vs Etidronate Exponential Statistic RR =.874 with CI [.594,1.285] Log statistic ln(RR) = -.135 and standard error = .197 (var = .039) Confidence Interval: [-.521,.251] Heterogeneity statistic ChiSquared: =.469,p-value: = .493
3 結語
ITC軟件與indirect程序使用界面均較為友好與簡潔，均支持菜單操作，且結果相似度高[ITC：RR=0.798，95%CI（0.545，1.168）；Stata-indirect：RR=0.874，95%CI（0.594，1.285）]。對于ITC軟件，其數據錄入需要借助于外界軟件進行轉換與合成方能進行，主要包括兩點：① 若各干預措施分別為單項研究，則按照公式或使用軟件計算效應量及可信區間，可用軟件包括RevMan、R、Stata，以及SAS等 [3, 4, 7, 9-13]；② 若各干預措施包含多項研究，則先使用RevMan等軟件計算出直接比較的Meta分析結果，然后將效應量與可信區間輸入。由此可見，間接比較可以是Meta分析，也可以不是Meta分析。再者，ITC軟件一次最多可錄入10項研究。比較方便的是ITC軟件一旦數據錄入完成后操作極為簡潔且可以自行設置權重，同時擁有多種效應量可供擇選（圖 1）。
相比而言，Stata軟件indirect程序無疑具有更強功能，可以借助Stata軟件的其他程序 [3, 4]來完成前期數據合并，同時提供了命令式操作，極大地滿足了各類使用者。然而其在效應量選取上較ITC軟件少，若操作者對該程序與方法學的掌握不夠，可能使前后結果的銜接存在一定差錯。此外，indirect程序也可執行命令操作，簡化了間接比較復雜的流程。
整體上看，兩者極大地簡化了數據內在運算復雜性，減輕了操作者對軟件的更多依賴。然而，兩者均存在明顯缺陷，即均只能執行“單路徑”數據傳遞合并，這也是目前制約該兩款軟件/程序發展因素之一。再者，ITC為免費軟件，而Stata為收費軟件，后者限制了使用人群的寬度。期待未來可以有更多更優質的方法學融入其中，以為操作者提供更佳制作工具，為臨床決策制作間接比較證據。
