實效性研究的核心理念是“真實世界中的研究”，可視為循證醫學的延伸，目前已得到廣泛關注。實效性研究方法可采用系統評價/Meta分析、實效性隨機對照試驗、登記研究等多種試驗性和觀察性研究方法，數據庫是其重要研究平臺。實效性研究可行性好，可為真實世界決策提供有用證據，但混雜因素控制困難等是其局限性；其方法學尚不成熟，有待進一步探索。實效性研究已在神經疾病領域有所應用，國際上提出了一些優先研究領域。
引用本文： 王德任, 劉鳴. 實效性研究及在神經疾病領域應用動向. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(2): 244-244. doi: 10.7507/1672-2531.20150042 復制
近年來，隨機對照試驗（RCT）證據從最初的不受重視到如今的普遍應用和高度認可，體現了臨床研究方法學的不斷發展和完善的過程。已公認多個或大型多中心RCT結果可被視為A級證據 [1]。在神經病學領域，臨床研究方法學也取得了一些重大突破和進展，但目前有RCT證據支持的療法還不多，且指南中只有少數建議是基于RCT證據提出的 [2]。以急性腦卒中領域干預措施研究現狀為例，到目前為止世界公認并推薦有A級證據的干預措施僅有4種：卒中單元、腦梗死3小時和4.5小時內rtPA靜脈溶栓、阿司匹林、惡性大腦中動脈梗死外科減壓術 [1]。這些少數研究成果的獲得經歷了漫長的時間，耗費了極大的人力物力財力。而其他絕大多數藥物基礎研究結果很好，臨床轉化卻令人堪憂。如何在真實世界開展高質量臨床研究，以為臨床實踐提供更多證據，近年來受到美國政府和眾多研究者的高度關注，實效性研究的理念隨之被提出，但其概念至今尚不統一，本文對相關進展綜述如下。
1 實效性研究的概念
實效性研究的概念目前尚不統一，“實效性研究”是一種中文表達，尚無準確對應的英文定義，其核心理念是“真實世界中的研究”（相對于理想狀態），即強調在實際臨床條件下，在不增加受試因素外其他干預措施因素的條件下，觀察和分析醫療措施的臨床實際效果。實效性研究相關術語包括：比較效果研究（comparative effectiveness research，CER）、貫徹執行研究（implementation research）、實效性試驗（pragmatic trial）、結局研究（outcome research）等。實效性研究尚無特定的研究方法，有待在方法學方面繼續探索和深入。目前其采用的方法包括了臨床研究設計的各種類型，包括系統評價/Meta分析、RCT、觀察性研究（如隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究、登記研究等）等。其中，登記研究在當前臨床實踐中最易開展，運用最為普遍和廣泛。
2 實效性研究的興起與認可
實效性研究由來已久，發源于臨床研究的開始，但一直處于非主流狀態而未得到廣泛認可。1986年美國衛生保健研究與質量管理局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）發起結局研究（outcome research）項目；2003年美國醫療保險現代法（Medicare Modernization Act，MMA）授權AHRQ研究醫學治療措施的實效性（effectiveness）及其他與政府衛生保健項目相關的問題，這引發了研究者目前對政府資助比較效果研究（CER）的關注和興趣 [3]。2009年，美國政府啟動經濟復蘇和再投資法案（American Recovery and Reinvestment Act，ARRA），并斥資專款11億美元推動比較效果研究（CER）的發展以促進醫療改革，希望使有證據的診療方法盡快廣泛用于臨床實踐以改善患者結局，大范圍提高人民的健康水平 [4]。ARRA通過數月后，美國醫學研究院（Institute of Medicine，IOM）為配合CER的發展，通過民意調研提出了CER的100個優先研究領域 [5]。目前實效性研究已自上而下受到高度重視，但實效性研究系統的理論和規范方法尚待繼續探索。
實效性研究的萌芽早于循證醫學，隨后因循證醫學的倡導和普及實效性研究長期未受重視。循證醫學對證據進行分級，在早期階段更多強調嚴格設計的RCT [6]；其20多年（1992年起）來的經驗提示，經典嚴格的RCT證據固然可靠，但太理想化在真實世界開展的可行性有限而數量太少，故證據的多元性日益引起關注 [2]。而實效性研究恰好體現了研究證據的現實性和多元性，可在循證醫學理念框架下對證據進行豐富和完善，故實效性研究可視為循證醫學的延伸，是循證醫學發展的新階段。
3 實效性研究的類型與特點
CER側重于直接比較多種被證實有效的干預措施在不同日常臨床實踐環境中哪種更好（注重effectiveness），而目前開展RCT多是將所研究的干預措施與安慰劑對照，觀察其對符合既定標準患者的療效（注重efficacy） [3]。故CER致力于在當前RCT證據基礎上幫助衛生決策者和臨床醫生明確哪種干預措施更好 [7]。
神經病學領域一個經典的CER是1985年發表的抗癲癇藥實效性研究 [8]。該研究是10個中心、4種抗癲癇藥物療效比較的隨機雙盲試驗，共納入622例成人患者，隨機分為4組：卡馬西平組、苯巴比妥組、苯妥英組、撲癇酮組，以評價4種抗癲癇藥對部分繼發全面強直陣攣發作成人患者的療效和毒性；研究發現這些藥物在癲癇控制方面的療效相當，但苯巴比妥和撲癇酮的耐受性更差。這一發現改變了臨床實踐，苯巴比妥和撲癇酮隨后成為部分性癲癇發作患者起始單藥治療的二線用藥 [7]。
貫徹執行研究側重于研究如何推動已被證明有效的療法正確地運用到更多不同患病群體或更多不同臨床環境下，希望通過其研究過程和結果推動有效干預措施的廣泛使用、減少不同人群實踐差異從而達到改善整體患病人群健康結局的目的 [7]。如目前很多觀察腦卒中二級預防藥物使用率及依從性的研究、分析腦梗死患者溶栓現狀及影響溶栓使用因素的研究，屬于典型的貫徹執行研究。
實效性試驗（pragmatic trial）與經典RCT（即解釋性試驗explanatory trial）相比更加側重研究在真實臨床環境下哪種干預措施效果更好或安全性更佳，即實際療效（effectiveness），其試驗條件不需嚴格控制，更加接近真實臨床實踐環境，患者入組標準更加寬泛，可以比較不同干預措施的效果，除所研究的干預措施外其他常規護理可根據患者和醫生意愿靈活選擇，雖可能難以確證某一干預措施對特定疾病的因果關系，但可回答所研究干預措施在實際臨床環境下是否可以獲益，外推性通常也較好 [9]。而經典RCT，即解釋性試驗（explanatory trial）則側重于在標準環境下研究干預措施是否真實有效（efficacy），其試驗條件往往需要嚴格控制，嚴格選擇符合特定條件的患者作為研究對象，所研究干預措施通常需要與安慰劑對照，試驗組和對照組的其他常規護理需保持一致不能自由選擇，可以確證干預措施對疾病的因果關系，但其外推性往往較差 [10]。
結局研究（outcome research）側重于強調臨床研究選擇結局指標時應考慮現實醫療環境下患者的體驗、意愿和價值觀 [11]。臨床試驗評價干預措施有效性時往往選擇易于評價的客觀結局指標如病死率、復發率等和替代中間指標如實驗室結果、影像學結果等，而較少采用主觀性評價指標如患者滿意度、患者自覺病情緩解程度、患者自覺功能恢復程度、患者健康相關生存質量等。結局研究倡導以真實醫療環境下患者自身的真實體驗為中心，建議臨床研究評價干預措施療效和臨床實踐選擇干預措施時應該將患者的體驗、意愿和價值觀包含在內 [12]。
4 實效性研究的研究方法
目前已有的臨床研究方法均可用于實效性研究，包括系統評價/Meta分析、試驗性研究、觀察性研究等。
4.1 系統評價/Meta分析
系統評價/Meta分析是實效性研究的一種常用方法，可針對某一臨床具體問題，系統全面地收集全世界所有發表或未發表的臨床研究結果，嚴格評價符合納入標準的研究質量，進行定性評價或定量合成，得出關于這一臨床問題綜合可靠的結論 [13]。系統評價/Meta分析是確定某一臨床重要問題當前研究現狀的最好方法，也是對臨床實踐提出推薦意見時必須和可靠的方法 [14, 15]。其研究質量受原始研究質量的影響，但原始研究質量不高不等于系統評價/Meta分析質量不高；系統評價/Meta分析質量主要依賴于系統評價研究者的設計與實施質量。
各種實效性研究方法（包括實效性RCT、比較效果研究、結局研究、登記研究等多種試驗性和觀察性研究方法）得出的結果都可做系統評價。例如，實效性研究可以采用系統評價/Meta分析方法進行關于某一疾病多個不同干預措施療效和安全性的研究，以得出對這一疾病哪種干預措施療效最好或副作用最少的確切結論，指導臨床實踐中具體干預措施的選擇。此外，采用系統評價/Meta分析方法進行實效性研究可發現基礎研究臨床轉化的差距和問題，指南推薦療法臨床運用現狀和存在問題及影響因素等問題。
4.2 實效性試驗
實效性研究采用RCT進行研究時即為前述實效性試驗（pragmatic trial），是經典RCT更實用的類型，其與經典RCT的區別見前述。實效性試驗可以將研究對象隨機地分配到不同組別，以避免選擇性偏倚；不同組別患者經過相同治療時間后前瞻性采用統一標準盲法觀察結局，避免測量性偏倚等 [14, 15]；故實效性試驗相較于其他實效性研究方法可將各種偏倚降到最低限度，是目前證據質量最高的實效性研究方法 [7]。
關于某一疾病可能有不同干預措施可供臨床醫生選擇，但這些方法孰優孰劣、哪種更好往往不清楚，需要開展實效性RCT來證實。例如，對癥狀性頸動脈狹窄患者，頸動脈內膜切除術和頸動脈支架植入術都是可供選擇的治療方式，但哪種效果更好、安全性更高等問題尚不清楚，需證據來支持臨床決策。基于此，Brott等 [16]開展了關于這方面的實效性RCT；該研究將癥狀性或無癥狀性頸動脈狹窄患者隨機分配至頸動脈內膜切除術組和頸動脈支架植入術組，盲法評價圍手術期腦卒中、心肌梗死或任意原因導致的死亡和隨機后4年內同側腦卒中發生情況，結果發現兩種治療措施在主要療效指標方面沒有統計差異，但在圍手術期頸動脈支架植入術腦卒中發生風險更高而頸動脈內膜切除術心肌梗死發生風險更高。該研究提示兩種方式均可作為該類患者的治療選擇，選擇哪種方式主要取決于當地哪種治療方式開展的更加成熟。
4.3 觀察性研究
RCT證據質量高，但因其耗時、耗力、耗財等原因，對絕大多數醫院和臨床研究者往往不可行。這種情況下，可開展研究者所處醫療環境當前能夠實施的最好研究，故觀察性研究不失為一種可行的實效性研究方法 [14, 15]。實效性研究可采用的觀察性研究設計類型包括隊列研究（cohort study）、病例-對照研究（case-control study）、登記研究（registry study）等。美國AHRQ于2013年制定了觀察性實效研究指南以指導觀察性實效研究實施，提高其研究質量和促進其廣泛開展 [17]。其中，疾病登記數據庫是觀察性實效性研究的重要平臺，簡便可行，包括前瞻性疾病登記數據庫或基于電子病例或各種數據庫的回顧性研究，特別是大樣本數據收集和分析，可分亞組進行效果和安全性比較 [7]。觀察性研究的主要局限是難以避免一些關鍵性混雜因素；例如，一些回顧性研究常常不能獲得發病時病情嚴重程度的數據，會導致在數據分析時無法校正發病時病情的嚴重程度，這很有可能使研究結果產生明顯偏倚。但是，嚴格設計的前瞻性標準化疾病登記數據庫可以將這一局限降到最低，可以部分解決這一問題 [18]，美國AHRQ也于2007年出版了《Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide》一書，幫助研究者提高登記研究設計、執行、數據分析、研究質量控制等的能力，規范登記研究方法，促進登記研究質量，并于2010年進行了再版更新 [19]，國內學者也將該書譯成中文以方便國內使用 [20]。
在神經病學領域，國際上通過多中心或單中心登記醫院病例研究腦卒中的自然史及臨床特點已有30多年歷史，目前仍是實效性研究的熱點和潮流。通過這些卒中登記系統研究了卒中患者的臨床特點，獲得了大量有價值的資料。其中有影響的卒中數據庫有以OCSP為代表的基于社區病例的研究和以瑞士洛桑卒中數據庫為代表的基于醫院病例的研究 [21, 22]。在國內，四川大學華西醫院自2002年建立前瞻性連續性成都卒中登記數據庫，已連續登記10多年并長期隨防 [23]。多篇基于此卒中登記庫的臨床病例研究論文已在國際國內核心期刊發表 [24-26]。目前基于數十萬病例的大數據與個體化醫學的研究正在開展。
5 神經病學領域實效性研究的動向和實例
目前神經病學領域開展的實效性研究實際不少，但嚴格設計與實施的大規模研究尚不多；同時，實效性研究往往需要多學科協作，尤其需要在神經病學研究者的主導下進行多學科交叉合作，掌握實效性研究的專業技術人員還相當缺乏，需要進行相應培訓。為促進實效性研究的開展，2009年美國NINDS舉辦了實效性研究在神經疾病中應用的培訓班；同年，美國IOM通過民意調研提出了實效性研究的100個優先研究領域，其中14個與神經疾病相關 [5]。這14個神經疾病優先研究領域包括下腰痛，癡呆、阿爾茲海默病和其他癡呆，自閉癥，焦慮和抑郁，頸椎間盤突出和頸痛，創傷后應激障礙，急性和非腫瘤性慢性疼痛，脊髓型頸椎病，影像模式的神經適應癥，多發性硬化，腦癱，頸椎間盤突出，慢性頻發偏頭痛，難治性癲癇。神經科常見病如腦血管病和癲癇并未包括在內，但可包含在更為寬泛的優先研究領域下，如提高治療依從性研究領域，慢病遠程監測管理技術與常規技術比較研究領域，醫保覆蓋范圍決策研究領域，不同醫療費用補償政策研究領域等。
頸動脈血管再通術式的選擇是當前腦血管病領域迫切需要解決的疑難問題，也是當前研究的熱點。Robert等 [27]利用美國國家住院患者出院登記數據庫開展了關于這方面的實效研究。Robert等認為雖然當前已有很多關于頸動脈血管成形和支架術（endovascular carotid angioplasty and stenting，CAS）與頸動脈內膜切除術（surgical carotid endarterectomy，CEA）安全性和臨床耐久性的RCT，但受限于樣本量較小、手術醫生經驗不同等因素各研究報道圍手術期安全性差異較大。已有研究不能反映兩種術式真實世界的療效，故其開展了該項研究以評估CAS和CEA在真實臨床實踐條件下的實際療效。該研究回顧性收集2006至2011年在美國國家住院患者出院登記數據庫中的CAS和CEA患者，并使用33個臨床變量根據1∶1傾向性評分匹配患者到CAS組和CEA組，最終納入24 004無癥狀性手術患者（CAS和CEA組各12 002例）和3 506例癥狀性手術患者（CAS和CEA組各1 753例）；研究發現，CAS組主要復合終點事件（包括圍手術期和術后病死率、腦卒中和急性心肌梗死）發生率不論在無癥狀性手術組[OR=1.40，95%CI（1.19，1.65），P＜0.000 1]還是在癥狀性手術組[OR=2.31，95%CI（1.78，3.00），P＜0.000 1]均明顯高于CEA組，且年齡（P=0.28）和性別（P=0.35）不影響這一結果。通過該研究發現在實際臨床條件下，與CEA術相比，CAS術圍手術期病死率、腦卒中率更高。該研究結果對頸動脈血管再通術的臨床決策意義重大，極有可能影響今后的臨床實踐。
非創傷性腦出血后腦室內溶栓治療是當前神經病學領域焦點問題之一。非創傷性腦出血往往合并腦室出血，根據傳統經驗一般給予腦室鉆孔引流術，然而近期動物研究和RCT顯示腦室內溶栓可降低腦積水發生率和病死率。盡管腦室內溶栓尚未被美國FDA批準，美國臨床實踐中已將腦室內溶栓用于腦室內出血相關腦積水患者。基于此，Moradiya等 [28]通過美國衛生保健花費和使用項目收集的國家住院患者數據對這一問題進行了實效性研究。該研究收集了2002年到2011年共十年美國國家范圍內住院的需行腦室鉆孔引流的非創傷性腦出血患者數據，最終共納入34 044例患者進行分析，其中1 133例（3.3%）接受了腦室內溶栓治療；研究發現，腦室內溶栓組患者住院病死率明顯更低（32.4% vs. 41.6%，P=0.001），認為腦室內溶栓對需行腦室鉆孔引流的非創傷性腦出血患者可降低住院病死率而未明顯增加其他住院并發癥。
6 總結
反映真實世界效果的實效性研究是循證醫學的延伸，目前已得到廣泛關注。實效性研究方法包括系統評價/Meta分析、實效性RCT、登記研究等多種試驗性和觀察性研究方法，數據庫是其重要研究平臺。實效性研究可行性好，可為真實世界決策提供有用證據，但混雜因素控制困難等是其局限性；其方法學尚不成熟，有待進一步探索。當前應支持研究方法多元化，不同層面實效性研究有不同作用（國際、國家與局部都可開展），但RCT仍是最可靠的證據，傳統經典RCT研究不能因此被忽略。我國神經疾病領域已有一些前期工作，但人員及技術培訓仍十分需要。
近年來，隨機對照試驗（RCT）證據從最初的不受重視到如今的普遍應用和高度認可，體現了臨床研究方法學的不斷發展和完善的過程。已公認多個或大型多中心RCT結果可被視為A級證據 [1]。在神經病學領域，臨床研究方法學也取得了一些重大突破和進展，但目前有RCT證據支持的療法還不多，且指南中只有少數建議是基于RCT證據提出的 [2]。以急性腦卒中領域干預措施研究現狀為例，到目前為止世界公認并推薦有A級證據的干預措施僅有4種：卒中單元、腦梗死3小時和4.5小時內rtPA靜脈溶栓、阿司匹林、惡性大腦中動脈梗死外科減壓術 [1]。這些少數研究成果的獲得經歷了漫長的時間，耗費了極大的人力物力財力。而其他絕大多數藥物基礎研究結果很好，臨床轉化卻令人堪憂。如何在真實世界開展高質量臨床研究，以為臨床實踐提供更多證據，近年來受到美國政府和眾多研究者的高度關注，實效性研究的理念隨之被提出，但其概念至今尚不統一，本文對相關進展綜述如下。
1 實效性研究的概念
實效性研究的概念目前尚不統一，“實效性研究”是一種中文表達，尚無準確對應的英文定義，其核心理念是“真實世界中的研究”（相對于理想狀態），即強調在實際臨床條件下，在不增加受試因素外其他干預措施因素的條件下，觀察和分析醫療措施的臨床實際效果。實效性研究相關術語包括：比較效果研究（comparative effectiveness research，CER）、貫徹執行研究（implementation research）、實效性試驗（pragmatic trial）、結局研究（outcome research）等。實效性研究尚無特定的研究方法，有待在方法學方面繼續探索和深入。目前其采用的方法包括了臨床研究設計的各種類型，包括系統評價/Meta分析、RCT、觀察性研究（如隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究、登記研究等）等。其中，登記研究在當前臨床實踐中最易開展，運用最為普遍和廣泛。
2 實效性研究的興起與認可
實效性研究由來已久，發源于臨床研究的開始，但一直處于非主流狀態而未得到廣泛認可。1986年美國衛生保健研究與質量管理局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）發起結局研究（outcome research）項目；2003年美國醫療保險現代法（Medicare Modernization Act，MMA）授權AHRQ研究醫學治療措施的實效性（effectiveness）及其他與政府衛生保健項目相關的問題，這引發了研究者目前對政府資助比較效果研究（CER）的關注和興趣 [3]。2009年，美國政府啟動經濟復蘇和再投資法案（American Recovery and Reinvestment Act，ARRA），并斥資專款11億美元推動比較效果研究（CER）的發展以促進醫療改革，希望使有證據的診療方法盡快廣泛用于臨床實踐以改善患者結局，大范圍提高人民的健康水平 [4]。ARRA通過數月后，美國醫學研究院（Institute of Medicine，IOM）為配合CER的發展，通過民意調研提出了CER的100個優先研究領域 [5]。目前實效性研究已自上而下受到高度重視，但實效性研究系統的理論和規范方法尚待繼續探索。
實效性研究的萌芽早于循證醫學，隨后因循證醫學的倡導和普及實效性研究長期未受重視。循證醫學對證據進行分級，在早期階段更多強調嚴格設計的RCT [6]；其20多年（1992年起）來的經驗提示，經典嚴格的RCT證據固然可靠，但太理想化在真實世界開展的可行性有限而數量太少，故證據的多元性日益引起關注 [2]。而實效性研究恰好體現了研究證據的現實性和多元性，可在循證醫學理念框架下對證據進行豐富和完善，故實效性研究可視為循證醫學的延伸，是循證醫學發展的新階段。
3 實效性研究的類型與特點
CER側重于直接比較多種被證實有效的干預措施在不同日常臨床實踐環境中哪種更好（注重effectiveness），而目前開展RCT多是將所研究的干預措施與安慰劑對照，觀察其對符合既定標準患者的療效（注重efficacy） [3]。故CER致力于在當前RCT證據基礎上幫助衛生決策者和臨床醫生明確哪種干預措施更好 [7]。
神經病學領域一個經典的CER是1985年發表的抗癲癇藥實效性研究 [8]。該研究是10個中心、4種抗癲癇藥物療效比較的隨機雙盲試驗，共納入622例成人患者，隨機分為4組：卡馬西平組、苯巴比妥組、苯妥英組、撲癇酮組，以評價4種抗癲癇藥對部分繼發全面強直陣攣發作成人患者的療效和毒性；研究發現這些藥物在癲癇控制方面的療效相當，但苯巴比妥和撲癇酮的耐受性更差。這一發現改變了臨床實踐，苯巴比妥和撲癇酮隨后成為部分性癲癇發作患者起始單藥治療的二線用藥 [7]。
貫徹執行研究側重于研究如何推動已被證明有效的療法正確地運用到更多不同患病群體或更多不同臨床環境下，希望通過其研究過程和結果推動有效干預措施的廣泛使用、減少不同人群實踐差異從而達到改善整體患病人群健康結局的目的 [7]。如目前很多觀察腦卒中二級預防藥物使用率及依從性的研究、分析腦梗死患者溶栓現狀及影響溶栓使用因素的研究，屬于典型的貫徹執行研究。
實效性試驗（pragmatic trial）與經典RCT（即解釋性試驗explanatory trial）相比更加側重研究在真實臨床環境下哪種干預措施效果更好或安全性更佳，即實際療效（effectiveness），其試驗條件不需嚴格控制，更加接近真實臨床實踐環境，患者入組標準更加寬泛，可以比較不同干預措施的效果，除所研究的干預措施外其他常規護理可根據患者和醫生意愿靈活選擇，雖可能難以確證某一干預措施對特定疾病的因果關系，但可回答所研究干預措施在實際臨床環境下是否可以獲益，外推性通常也較好 [9]。而經典RCT，即解釋性試驗（explanatory trial）則側重于在標準環境下研究干預措施是否真實有效（efficacy），其試驗條件往往需要嚴格控制，嚴格選擇符合特定條件的患者作為研究對象，所研究干預措施通常需要與安慰劑對照，試驗組和對照組的其他常規護理需保持一致不能自由選擇，可以確證干預措施對疾病的因果關系，但其外推性往往較差 [10]。
結局研究（outcome research）側重于強調臨床研究選擇結局指標時應考慮現實醫療環境下患者的體驗、意愿和價值觀 [11]。臨床試驗評價干預措施有效性時往往選擇易于評價的客觀結局指標如病死率、復發率等和替代中間指標如實驗室結果、影像學結果等，而較少采用主觀性評價指標如患者滿意度、患者自覺病情緩解程度、患者自覺功能恢復程度、患者健康相關生存質量等。結局研究倡導以真實醫療環境下患者自身的真實體驗為中心，建議臨床研究評價干預措施療效和臨床實踐選擇干預措施時應該將患者的體驗、意愿和價值觀包含在內 [12]。
4 實效性研究的研究方法
目前已有的臨床研究方法均可用于實效性研究，包括系統評價/Meta分析、試驗性研究、觀察性研究等。
4.1 系統評價/Meta分析
系統評價/Meta分析是實效性研究的一種常用方法，可針對某一臨床具體問題，系統全面地收集全世界所有發表或未發表的臨床研究結果，嚴格評價符合納入標準的研究質量，進行定性評價或定量合成，得出關于這一臨床問題綜合可靠的結論 [13]。系統評價/Meta分析是確定某一臨床重要問題當前研究現狀的最好方法，也是對臨床實踐提出推薦意見時必須和可靠的方法 [14, 15]。其研究質量受原始研究質量的影響，但原始研究質量不高不等于系統評價/Meta分析質量不高；系統評價/Meta分析質量主要依賴于系統評價研究者的設計與實施質量。
各種實效性研究方法（包括實效性RCT、比較效果研究、結局研究、登記研究等多種試驗性和觀察性研究方法）得出的結果都可做系統評價。例如，實效性研究可以采用系統評價/Meta分析方法進行關于某一疾病多個不同干預措施療效和安全性的研究，以得出對這一疾病哪種干預措施療效最好或副作用最少的確切結論，指導臨床實踐中具體干預措施的選擇。此外，采用系統評價/Meta分析方法進行實效性研究可發現基礎研究臨床轉化的差距和問題，指南推薦療法臨床運用現狀和存在問題及影響因素等問題。
4.2 實效性試驗
實效性研究采用RCT進行研究時即為前述實效性試驗（pragmatic trial），是經典RCT更實用的類型，其與經典RCT的區別見前述。實效性試驗可以將研究對象隨機地分配到不同組別，以避免選擇性偏倚；不同組別患者經過相同治療時間后前瞻性采用統一標準盲法觀察結局，避免測量性偏倚等 [14, 15]；故實效性試驗相較于其他實效性研究方法可將各種偏倚降到最低限度，是目前證據質量最高的實效性研究方法 [7]。
關于某一疾病可能有不同干預措施可供臨床醫生選擇，但這些方法孰優孰劣、哪種更好往往不清楚，需要開展實效性RCT來證實。例如，對癥狀性頸動脈狹窄患者，頸動脈內膜切除術和頸動脈支架植入術都是可供選擇的治療方式，但哪種效果更好、安全性更高等問題尚不清楚，需證據來支持臨床決策。基于此，Brott等 [16]開展了關于這方面的實效性RCT；該研究將癥狀性或無癥狀性頸動脈狹窄患者隨機分配至頸動脈內膜切除術組和頸動脈支架植入術組，盲法評價圍手術期腦卒中、心肌梗死或任意原因導致的死亡和隨機后4年內同側腦卒中發生情況，結果發現兩種治療措施在主要療效指標方面沒有統計差異，但在圍手術期頸動脈支架植入術腦卒中發生風險更高而頸動脈內膜切除術心肌梗死發生風險更高。該研究提示兩種方式均可作為該類患者的治療選擇，選擇哪種方式主要取決于當地哪種治療方式開展的更加成熟。
4.3 觀察性研究
RCT證據質量高，但因其耗時、耗力、耗財等原因，對絕大多數醫院和臨床研究者往往不可行。這種情況下，可開展研究者所處醫療環境當前能夠實施的最好研究，故觀察性研究不失為一種可行的實效性研究方法 [14, 15]。實效性研究可采用的觀察性研究設計類型包括隊列研究（cohort study）、病例-對照研究（case-control study）、登記研究（registry study）等。美國AHRQ于2013年制定了觀察性實效研究指南以指導觀察性實效研究實施，提高其研究質量和促進其廣泛開展 [17]。其中，疾病登記數據庫是觀察性實效性研究的重要平臺，簡便可行，包括前瞻性疾病登記數據庫或基于電子病例或各種數據庫的回顧性研究，特別是大樣本數據收集和分析，可分亞組進行效果和安全性比較 [7]。觀察性研究的主要局限是難以避免一些關鍵性混雜因素；例如，一些回顧性研究常常不能獲得發病時病情嚴重程度的數據，會導致在數據分析時無法校正發病時病情的嚴重程度，這很有可能使研究結果產生明顯偏倚。但是，嚴格設計的前瞻性標準化疾病登記數據庫可以將這一局限降到最低，可以部分解決這一問題 [18]，美國AHRQ也于2007年出版了《Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide》一書，幫助研究者提高登記研究設計、執行、數據分析、研究質量控制等的能力，規范登記研究方法，促進登記研究質量，并于2010年進行了再版更新 [19]，國內學者也將該書譯成中文以方便國內使用 [20]。
在神經病學領域，國際上通過多中心或單中心登記醫院病例研究腦卒中的自然史及臨床特點已有30多年歷史，目前仍是實效性研究的熱點和潮流。通過這些卒中登記系統研究了卒中患者的臨床特點，獲得了大量有價值的資料。其中有影響的卒中數據庫有以OCSP為代表的基于社區病例的研究和以瑞士洛桑卒中數據庫為代表的基于醫院病例的研究 [21, 22]。在國內，四川大學華西醫院自2002年建立前瞻性連續性成都卒中登記數據庫，已連續登記10多年并長期隨防 [23]。多篇基于此卒中登記庫的臨床病例研究論文已在國際國內核心期刊發表 [24-26]。目前基于數十萬病例的大數據與個體化醫學的研究正在開展。
5 神經病學領域實效性研究的動向和實例
目前神經病學領域開展的實效性研究實際不少，但嚴格設計與實施的大規模研究尚不多；同時，實效性研究往往需要多學科協作，尤其需要在神經病學研究者的主導下進行多學科交叉合作，掌握實效性研究的專業技術人員還相當缺乏，需要進行相應培訓。為促進實效性研究的開展，2009年美國NINDS舉辦了實效性研究在神經疾病中應用的培訓班；同年，美國IOM通過民意調研提出了實效性研究的100個優先研究領域，其中14個與神經疾病相關 [5]。這14個神經疾病優先研究領域包括下腰痛，癡呆、阿爾茲海默病和其他癡呆，自閉癥，焦慮和抑郁，頸椎間盤突出和頸痛，創傷后應激障礙，急性和非腫瘤性慢性疼痛，脊髓型頸椎病，影像模式的神經適應癥，多發性硬化，腦癱，頸椎間盤突出，慢性頻發偏頭痛，難治性癲癇。神經科常見病如腦血管病和癲癇并未包括在內，但可包含在更為寬泛的優先研究領域下，如提高治療依從性研究領域，慢病遠程監測管理技術與常規技術比較研究領域，醫保覆蓋范圍決策研究領域，不同醫療費用補償政策研究領域等。
頸動脈血管再通術式的選擇是當前腦血管病領域迫切需要解決的疑難問題，也是當前研究的熱點。Robert等 [27]利用美國國家住院患者出院登記數據庫開展了關于這方面的實效研究。Robert等認為雖然當前已有很多關于頸動脈血管成形和支架術（endovascular carotid angioplasty and stenting，CAS）與頸動脈內膜切除術（surgical carotid endarterectomy，CEA）安全性和臨床耐久性的RCT，但受限于樣本量較小、手術醫生經驗不同等因素各研究報道圍手術期安全性差異較大。已有研究不能反映兩種術式真實世界的療效，故其開展了該項研究以評估CAS和CEA在真實臨床實踐條件下的實際療效。該研究回顧性收集2006至2011年在美國國家住院患者出院登記數據庫中的CAS和CEA患者，并使用33個臨床變量根據1∶1傾向性評分匹配患者到CAS組和CEA組，最終納入24 004無癥狀性手術患者（CAS和CEA組各12 002例）和3 506例癥狀性手術患者（CAS和CEA組各1 753例）；研究發現，CAS組主要復合終點事件（包括圍手術期和術后病死率、腦卒中和急性心肌梗死）發生率不論在無癥狀性手術組[OR=1.40，95%CI（1.19，1.65），P＜0.000 1]還是在癥狀性手術組[OR=2.31，95%CI（1.78，3.00），P＜0.000 1]均明顯高于CEA組，且年齡（P=0.28）和性別（P=0.35）不影響這一結果。通過該研究發現在實際臨床條件下，與CEA術相比，CAS術圍手術期病死率、腦卒中率更高。該研究結果對頸動脈血管再通術的臨床決策意義重大，極有可能影響今后的臨床實踐。
非創傷性腦出血后腦室內溶栓治療是當前神經病學領域焦點問題之一。非創傷性腦出血往往合并腦室出血，根據傳統經驗一般給予腦室鉆孔引流術，然而近期動物研究和RCT顯示腦室內溶栓可降低腦積水發生率和病死率。盡管腦室內溶栓尚未被美國FDA批準，美國臨床實踐中已將腦室內溶栓用于腦室內出血相關腦積水患者。基于此，Moradiya等 [28]通過美國衛生保健花費和使用項目收集的國家住院患者數據對這一問題進行了實效性研究。該研究收集了2002年到2011年共十年美國國家范圍內住院的需行腦室鉆孔引流的非創傷性腦出血患者數據，最終共納入34 044例患者進行分析，其中1 133例（3.3%）接受了腦室內溶栓治療；研究發現，腦室內溶栓組患者住院病死率明顯更低（32.4% vs. 41.6%，P=0.001），認為腦室內溶栓對需行腦室鉆孔引流的非創傷性腦出血患者可降低住院病死率而未明顯增加其他住院并發癥。
6 總結
反映真實世界效果的實效性研究是循證醫學的延伸，目前已得到廣泛關注。實效性研究方法包括系統評價/Meta分析、實效性RCT、登記研究等多種試驗性和觀察性研究方法，數據庫是其重要研究平臺。實效性研究可行性好，可為真實世界決策提供有用證據，但混雜因素控制困難等是其局限性；其方法學尚不成熟，有待進一步探索。當前應支持研究方法多元化，不同層面實效性研究有不同作用（國際、國家與局部都可開展），但RCT仍是最可靠的證據，傳統經典RCT研究不能因此被忽略。我國神經疾病領域已有一些前期工作，但人員及技術培訓仍十分需要。